Ciambra Obalová informace

PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU



1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

CIAMBRA 100 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička s práškem obsahuje pemetrexedum 100 mg dihemihydricum
Po rekonstituci
Pomocná látka se známým účinkem
Jedna injekční lahvička obsahuje přibližně 11 mg sodíku.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok.

Bílý až téměř bílý lyofilizovaný prášek.
pH rekonstituovaného roztoku je v rozmezí 6,6 a 7,8.
Osmolalita rekonstituovaného roztoku je 230-270 mosmol/kg.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Maligní mezoteliom pleury
Přípravek CIAMBRA je v kombinaci s cisplatinou indikován k léčbě pacientů bez předchozí
chemoterapie s neresekovatelným maligním mezoteliomem pleury.

Nemalobuněčný karcinom plic
Přípravek CIAMBRA je v kombinaci s cisplatinou indikován v první linii k léčbě pacientů s lokálně
pokročilým nebo metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic jiného histologického typu, než
predominantně z dlaždicových buněk
Přípravek CIAMBRA je indikován jako monoterapie k udržovací léčbě lokálně pokročilého nebo
metastazujícího nemalobuněčného karcinomu plic jiného histologického typu, než predominantně
z dlaždicových buněk u pacientů, u kterých po chemoterapii založené na platině nedošlo k bezprostřední
progresi onemocnění
Přípravek CIAMBRA je indikován ve druhé linii jako monoterapie k léčbě pacientů s lokálně
pokročilým nebo metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic jiného histologického typu, než
predominantně z dlaždicových buněk
4.2 Dávkování a způsob podání

CIAMBRA se smí podávat pouze pod dohledem lékaře s kvalifikací pro používání protinádorové
chemoterapie.

Dávkování


Přípravek CIAMBRA v kombinaci s cisplatinou
Doporučená dávka přípravku CIAMBRA je 500 mg/m2 plochy povrchu těla podávaná jako intravenózní infuze po dobu 10 minut první den každého 21denního cyklu. Doporučená
dávka cisplatiny je 75 mg/m2 BSA, podaná infuzí během dvou hodin, přibližně 30 minut po ukončení
infuze pemetrexedu v první den každého 21dennního cyklu. Pacienti musejí dostávat přiměřenou
antiemetickou terapii a hydrataci před a/nebo po podání cisplatiny pro cisplatinu, kde jsou uvedena specifická doporučení k dávkování
Přípravek CIAMBRA v monoterapii
U pacientů léčených kvůli nemalobuněčnému karcinomu plic po předcházející chemoterapii je
doporučená dávka přípravku CIAMBRA 500 mg/m2 BSA podávaná jako intravenózní infuze po dobu
10 minut první den každého 21denního cyklu.

Režim premedikace
Ke snížení výskytu a závažnosti kožních reakcí se podá kortikosteroid den před podáním pemetrexedu,
v den jeho podání a den po jeho podání. Kortikosteroid má být ekvivalentní 4 mg dexamethasonu
podávanému perorálně dvakrát denně
Ke snížení toxicity musí pacienti léčení pemetrexedem dostávat rovněž vitaminovou suplementaci bod 4.4listové nejméně pět dávek kyseliny listové a její podávání musí pokračovat v průběhu celé léčby a po dobu dní po poslední dávce pemetrexedu. Pacienti musejí rovněž dostat intramuskulární injekci vitaminu Binjekce vitaminu B12 se mohou podávat ve stejný den jako pemetrexed.

Monitorování
Pacienti používající pemetrexed musejí mít před každou dávkou monitorovaný celý krevní obraz, včetně
diferenciálu a počtu trombocytů. Před každým podáním chemoterapie musí být provedeno biochemické
vyšetření krve za účelem vyhodnocení funkce ledvin a jater. Před zahájením každého cyklu
chemoterapie je nutné, aby pacienti měli následující výsledky vyšetření: absolutní počet neutrofilů
Clearance kreatininu musí být ≥ 45 ml/min.
Celkový bilirubin musí být ≤ 1,5násobek horní hranice normálních hodnot. Alkalická fosfatáza aspartátaminotransferáza 3násobek horní hranice normálních hodnot. V případě postižení jater tumorem jsou akceptovatelné
hodnoty ALP, AST a ALT ≤ 5násobek horní hranice normálních hodnot.

Úprava dávek
Úprava dávky při zahájení následného cyklu se provede na základě krevního obrazu v době nejhlubšího
poklesu nebo na základě maximální nehematologické toxicity zjištěné v předchozím cyklu terapie.
Léčbu lze odložit, aby byl dostatek času k úpravě. Po úpravě se pacienti léčí podle pokynů uvedených
v tabulkách 1, 2 a 3, které se použijí v případě podávání přípravku CIAMBRA v monoterapii nebo
v kombinaci s cisplatinou.












Tabulka 1 – Úprava dávek přípravku CIAMBRA cisplatiny – hematologické toxicity
ANC v době nejhlubšího poklesupočet trombocytů v době nejhlubšího poklesu ≥
50 000 /mm75 % předchozí dávky 䌀Počet trombocytův době nejhlubšího poklesu
75 % předchozí dávky 䌀Počet trombocytůohledu na ANC v době nejhlubšího poklesu
50 % předchozí dávky 䌀krvácení ≥ 2. stupně podle CTC.

Pokud u pacientů dojde k rozvoji nehematologické toxicity ≥ 3. stupně musí se přípravek CIAMBRA vysadit až do úpravy na hodnoty nižší nebo stejné, jako byly hodnoty
před léčbou. Léčba se zahájí podle pokynů uvedených v tabulce 2.

Tabulka 2 – Úprava dávek přípravku CIAMBRA cisplatiny – nehematologické toxicity a, b
Dávka přípravku
CIAMBRA
Dávka cisplatiny
Jakákoli toxicita stupně 3 nebo 75 % předchozí dávky䨀stupeň䴀neurotoxicity

V případě neurotoxicity je doporučená úprava dávky pro přípravek CIAMBRA a cisplatinu uvedena
v tabulce 3. Pokud se vyskytnou projevy neurotoxicity stupně 3 nebo 4, pacienti musí léčbu přerušit.

Tabulka 3 – Úpravy dávek přípravku CIAMBRA cisplatiny – neurotoxicita 
Stupeň toxicity podle
CTCa
Dávka přípravku
CIAMBRA Dávka cisplatiny – 1 100 % předchozí dávky 100 % předchozí dávky
100 % předchozí dávky 50 % předchozí dávky
a Obecná kritéria běžné toxicity podle National Cancer Institute
Léčba přípravkem CIAMBRA musí být přerušena, pokud se u pacienta vyskytnou jakékoli projevy
hematologické nebo nehematologické toxicity stupně 3 nebo 4 po 2 sníženích dávky nebo ihned, pokud
se vyskytnou projevy neurotoxicity stupně 3 nebo 4.




Zvláštní populace

Starší pacienti
V klinických studiích nebyly žádné známky, že by pacienti ve věku 65 let nebo starší měli zvýšené
riziko nežádoucích účinků v porovnání s pacienty do 65 let. Není nutné žádné snížení dávky kromě
případů, kdy je toto snížení nezbytné pro všechny pacienty.

Pediatrická populace
Použití přípravku CIAMBRA u maligního mezoteliomu pleury a nemalobuněčného karcinomu plic není
u pediatrické populace relevantní.

Pacienti s poruchou funkce ledvin filtrace měřená metodou clearance Tc99m-DPTA v séruPemetrexed se primárně vylučuje v nezměněné formě ledvinami. V klinických studiích nebyla u
pacientů s clearance kreatininu ≥ 45 ml/min zapotřebí žádná úprava dávky, kromě úprav
doporučovaných pro všechny pacienty. Údaje o použití pemetrexedu u pacientů s clearance kreatininu
pod 45 ml/min jsou nedostatečné, proto se u těchto pacientů používání pemetrexedu nedoporučuje bod 4.4
Pacienti s poruchou funkce jater
Nebyl zjištěn žádný vztah mezi AST farmakokinetikou pemetrexedu. Nicméně, pacienti s poruchou funkce jater a bilirubinem >1,5krát
vyšším, než je horní hranice normální hodnoty a/nebo aminotransferázami >3,0krát vyššími, než je horní
hranice normálních hodnot normálních hodnot
Způsob podání
Přípravek CIAMBRA je určen pro intravenózní podání. CIAMBRA má být podávána intravenózní
infuzí po dobu 10 minut první den každého 21denního cyklu.

Opatření, která jsou nutná před zacházením s léčivým přípravkem CIAMBRA nebo před jeho podáním,
naleznete v bodě 6.6.

Pokyny pro rekonstituci a naředění přípravku CIAMBRA před jeho podáním naleznete v bodě 6.6.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Kojení
Současné podání vakcíny proti žluté zimnici
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pemetrexed může potlačit funkci kostní dřeně, která se manifestuje jako neutropenie, trombocytopenie
a anémie velikost použité dávky. Pacienti musí být během léčby sledováni z hlediska myelosuprese a pemetrexed
se nesmí podat do doby, než se ANC vrátí na hodnoty ≥ 1 500 buněk/mm3 a počet trombocytů se vrátí
na hodnoty ≥ 100 000 buněk/mm3. Úprava dávek v následujících cyklech je dána hodnotami absolutního
počtu neutrofilů v době nejhlubšího poklesu, počtem trombocytů a maximální nehematologickou
toxicitou pozorovanou v předchozím cyklu
Pokud byla před léčbou podávána kyselina listová a vitamin B12, byla hlášena menší toxicita a snížení
hematologické a nehematologické toxicity stupně 3 nebo 4, jako je neutropenie, febrilní neutropenie a
infekce s neutropenií stupně 3 nebo 4. Proto musejí být všichni pacienti léčení pemetrexedem poučeni,

aby užívali kyselinu listovou a vitamin B12 jako profylaktické opatření ke snížení toxicity související
s léčbou
U pacientů, kteří nedostávali před léčbou kortikosteroid, byly popsány kožní reakce. Podávání
dexamethasonu závažnost kožních reakcí
Nebyl studován dostatečný počet pacientů s clearance kreatininu pod 45 ml/min. Proto se nedoporučuje
používání pemetrexedu u pacientů s clearance kreatininu < 45 ml/min
Pacienti s lehkou až středně těžkou renální insuficiencí měli vyvarovat užívání nesteroidních protizánětlivých léků acetylsalicylová podání pemetrexedu U pacientů s lehkou až středně těžkou renální insuficiencí, u kterých je terapie pemetrexedem vhodná,
má být přerušeno užívání NSA s dlouhým eliminačním poločasem nejméně 5 dnů před podáním
pemetrexedu, v den jeho podání a nejméně dva dny po podání pemetrexedu
V souvislosti s podáváním pemetrexedu samotného nebo v kombinaci s jinými chemoterapeutiky byly
hlášeny závažné renální příhody, včetně akutního selhání ledvin. U mnoha pacientů, u kterých
k renálním příhodám došlo, existovaly rizikové faktory pro rozvoj těchto příhod, včetně dehydratace,
preexistující hypertenze nebo diabetu. Po uvedení přípravku na trh byly při podávání pemetrexedu
samostatně nebo společně s jinými chemoterapeutickými přípravky hlášeny také nefrogenní diabetes
insipidus a renální tubulární nekróza. Většina těchto příhod odezněla po vysazení pemetrexedu. Pacienty
je třeba pravidelně kontrolovat s ohledem na možnou akutní tubulární nekrózu, pokles renálních funkcí
a známky a příznaky nefrogenního diabetu insipidu
Efekt tekutiny ve třetím prostoru, jako je pleurální výpotek nebo ascites, na pemetrexed není zcela
stanoven. Klinická studie fáze 2 s pemetrexedem u 31 pacientů se solidním tumorem a se stabilním
výpotkem ve třetím prostoru neprokázala žádný rozdíl v plazmatických koncentracích normalizovaných
podle dávky a v clearance pemetrexedu oproti pacientům bez přítomnosti tekutiny ve třetím prostoru.
Proto je vhodné před začátkem léčby pemetrexedem zvážit drenáž tekutiny z třetího prostoru, ale nemusí
to být nutné.

V důsledku gastrointestinální toxicity pemetrexedu podávaného v kombinaci s cisplatinou byly popsány
případy vážné dehydratace. Proto mají pacienti dostávat přiměřenou antiemetickou terapii a
odpovídající hydrataci před podáním a případně i po podání medikace.

V průběhu klinických studií s pemetrexedem byly méně často hlášeny závažné kardiovaskulární
příhody, zahrnující infarkt myokardu a cerebrovaskulární příhody, obvykle, když byl pemetrexed
podáván v kombinaci s dalšími cytostatiky. Většina pacientů, u kterých byly tyto příhody pozorovány,
měla preexistující kardiovaskulární rizikové faktory
Pokles imunity je častým jevem u pacientů s onkologickým onemocněním. Proto se nedoporučuje
současné podávání živých oslabených vakcín
Pemetrexed může mít geneticky škodlivé účinky. Pohlavně zralým mužům se doporučuje, aby během
léčby a až 3 měsíce po jejím ukončení nepočali dítě. Doporučuje se používání antikoncepčních metod
nebo abstinence. Vzhledem k možnosti, že by pemetrexed způsobil ireverzibilní neplodnost, se mužům
doporučuje, aby před zahájením léčby vyhledali konzultaci o možnosti uchování spermatu.

Ženy ve fertilním věku musejí během léčby pemetrexedem a 6 měsíců po jejím ukončení používat
účinnou antikoncepční metodu
U pacientů léčených ozařováním před léčbou, v průběhu nebo následně po léčbě pemetrexedem byly
hlášeny případy postradiační pneumonitidy. Těmto pacientům má být věnována zvýšená pozornost a
opatrnost je také zapotřebí při použití dalších radiosenzibilizujících látek.


Byly hlášeny případy kožní reakce v místě předchozího ozařování ozařovaných před delší dobou - před týdny až roky.

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Pemetrexed se vylučuje hlavně ledvinami v nezměněné formě, a to tubulární sekrecí a v menším rozsahu
glomerulární filtrací. Souběžné podávání nefrotoxických léků diuretika, sloučeniny platiny, cyklosporinkombinace se musí používat s opatrností. Pokud je to nutné, má být pečlivě monitorována clearance
kreatininu.

Souběžné podávání látek, které se rovněž vylučují tubulární sekrecí vést k opožděné clearance pemetrexedu. Při kombinaci těchto přípravků s pemetrexedem je zapotřebí
zvýšené opatrnosti. Pokud je to nutné, má být pečlivě monitorována clearance kreatininu.

U pacientů s normální renální funkcí eliminaci pemetrexedu a tím zvýšit výskyt nežádoucích účinků. Proto je zapotřebí při současném
podávání vyšších dávek NSA nebo kyseliny acetylsalicylové společně s pemetrexedem u pacientů
s normální renální funkcí
Pacienti s lehkou až středně těžkou renální insuficiencí vyvarovat současného používání pemetrexedu s NSA kyseliny acetylsalicylové 2 dny před podáním pemetrexedu, v den jeho podání a 2 dny po podání
pemetrexedu
Jelikož nejsou k dispozici údaje o potenciální interakci mezi pemetrexedem a NSA s delším poločasem,
jako je piroxikam a rofekoxib, je potřebné jejich podávání pacientům s lehkou až středně těžkou renální
insuficiencí přerušit nejméně 5 dní před podáním pemetrexedu, v den jeho podání a nejméně 2 dny po
podání pemetrexedu důkladně monitorováni z hlediska toxicity, zejména myelosuprese a gastrointestinální toxicity.

Pemetrexed prochází omezeným jaterním metabolismem. Výsledky studií in vitro s lidskými jaterními
mikrozomy ukázaly, že nelze předpovědět, zda pemetrexed způsobí klinicky významnou inhibici
metabolické clearance léků metabolizovaných CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 a CYP1A2.

Interakce běžné u všech cytotoxických látek
Vzhledem ke zvýšenému riziku trombózy u pacientů s maligním onemocněním je časté používání
antikoagulační léčby. Vysoká intraindividuální variabilita koagulačního stavu při těchto chorobách a
možnost interakce mezi perorálními antikoagulancii a protinádorovou chemoterapií vyžaduje zvýšenou
frekvenci monitorování International Normalised Ratio perorálními antikoagulancii.
Kontraindikované současné používání: vakcína proti žluté zimnici: riziko fatálního generalizovaného
vakcinačního onemocnění Nedoporučené současné používání: živé oslabené vakcíny používání kontraindikovánozvýšeno u osob s již existujícím poklesem imunity způsobeným základním onemocněním. Kde je to
možné, použijte inaktivované vakcíny
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku/Antikoncepce u mužů a u žen

Pemetrexed může mít geneticky škodlivé účinky. Ženy ve fertilním věku musí v průběhu léčby
pemetrexedem a 6 měsíců po jejím ukončení používat účinnou antikoncepci.
Pohlavně zralým mužům se doporučuje používání účinných antikoncepčních metod a nedoporučuje se,
aby během léčby a až 3 měsíce po jejím ukončení počali dítě.

Těhotenství
Neexistují údaje o použití pemetrexedu u těhotných žen, avšak je podezření, že pemetrexed tak jako
ostatní antimetabolity způsobuje vážné vrozené vady, pokud je podáván v těhotenství. Studie na
zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu pokud to není jednoznačně nezbytné a po pečlivém zvážení potřeby léčby u matky a rizika pro plod bod 4.4
Kojení
Není známo, zda se pemetrexed vylučuje do lidského mateřského mléka a nežádoucí účinky u kojeného
dítěte nelze vyloučit. Při léčbě pemetrexedem musí být kojení přerušeno
Fertilita
Vzhledem k možnosti způsobit léčbou pemetrexedem ireverzibilní neplodnost se mužům doporučuje,
aby před zahájením léčby vyhledali konzultaci o možnosti uchování spermatu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Pemetrexed může mít malý vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Po podání přípravku pemetrexed
se může objevit únava
4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky v souvislosti s pemetrexedem používaným ať už
v monoterapii nebo v kombinaci jsou útlum kostní dřeně, manifestující se jako anémie, neutropenie,
leukopenie, trombocytopenie a gastrointestinální toxicita, manifestující se jako anorexie, nauzea,
zvracení, průjem, zácpa, faryngitida, mukozitida a stomatitida. Další nežádoucí účinky zahrnují renální
toxicitu, zvýšení hladin aminotransferáz, alopecii, únavu, dehydrataci, vyrážku, infekci/sepsi a
neuropatii. Mezi vzácné nežádoucí účinky patří Stevensův-Johnsonův syndrom a toxická epidermální
nekrolýza.

Seznam nežádoucích účinků v tabulce

V tabulce 4 je uveden seznam nežádoucích účinků bez ohledu na možnou souvislost s pemetrexedem
podávaným buď jako monoterapie nebo v kombinaci s cisplatinou, z pivotních registračních studií

Nežádoucí účinky uvedeny v systému tříd orgánových systémů podle databáze MedDRA. Frekvence
nežádoucích účinků je definována následovně:

Velmi časté <1/1000

Tabulka 4. Frekvence nežádoucích účinků všech stupňů bez ohledu na možnou souvislost
z pivotních registračních studií: JMEI versus GEMZAR a cisplatina, JMCH PARAMOUNT péče

Třídy
orgánových
systémů

Velmi časté 
 
Časté Méně časté Vzácné Velmi
vzácné
Není
známo
Infekce a
infestace
Infekcea
Faryngitida

Sepseb Dermohypo-
dermitida

Poruchy krve
a
lymfatického
systému
Neutropenie
Leukopenie
Snížený
hemoglobin

Febrilní
neutropenie
Snížený počet
trombocytů
Pancytopenie Autoimu-
nní
hemolytic-
ká anémie

Poruchy
imunitního
systému 
瑩výživy 
systému
Porucha chuti
Periferní
motorická
neuropatie
Periferní
senzorická
neuropatie
Závrať

Cerebrovasku-
lární příhoda
Ischemická
cévní mozková
příhoda
Intrakraniální
krvácení

Poruchy oka Konjunktivitida
Suché oko
Zvýšené slzení
Suchá
keratokonjun-
tivitida
Edém očního
víčka
Onemocnění
povrchu oka

6UGHþQt
poruchy
Srdeční selhání 
Onemocnění
koronárních cév
Supraventriku-
lární arytmie

Cévní poruchyRespirační,
桲畤灮䜀慳满Nauzea
Dyspepsie
Zácpa
Bolest břicha


Rektální
krvácení
Gastrointestinál-
ní krvácení


Intestinální
perforace
Ezofagitida
Kolitida e
Poruchy jater
a žlučových
cest
Zvýšená
alaninamino-
transferáza
Zvýšená
aspartátamino-
transferáza
Hepatitida
Poruchy kůže
a podkožní
tkáně
Vyrážka 
Kožní
exfoliace
Hyperpigmenta-
ce
Pruritus
Erythema
multiforme
Alopecie
Kopřivka

Erytém 
 
䨀syndromb
Toxická
epidermální
nekrolýzab
Pemfigoid
Bulózní
dermatitida
Získaná
bulózní
epidermolýza
Erytematózní
edémf
Pseudocelu-
litida
Dermatitida
Ekzém
Prurigo

Poruchy
ledvin a
močových
cest
Snížená
捬敡sérový
kreatinine
Renální selhání
Snížená
glomerulární
filtrace
Nefrogenní
diabetes
insipidus
Renální
tubulární
nekróza
Celkové
reakce v místě
aplikace
Únava

Pyrexie
Bolest
Edém
Bolest na hrudi
Zánět sliznice 
Vyšetření条Poranění,
灲潣歯刀pneumonitida
Radiační
c někdy vedoucí k nekróze končetin
d s respirační insuficiencí
e pozorováno pouze v kombinaci s cisplatinou
f převážně dolních končetin






Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v dodatku V.

4.9 Předávkování

K popsaným symptomům předávkování patří neutropenie, anémie, trombocytopenie, mukozitida,
senzorická polyneuropatie a vyrážka. K předpokládaným komplikacím předávkování patří útlum kostní
dřeně, který se manifestuje neutropenií, trombocytopenií a anemií. Kromě toho lze pozorovat infekce
s horečkou nebo bez ní, průjem a/nebo mukozitidu. V případě podezření na předávkování musí být u
pacientů sledován krevní obraz a pacienti mají dostávat podle potřeby podpůrnou léčbu. V léčbě
předávkování pemetrexedem se má zvážit podávání kalcium-folinátu nebo kyseliny folinové.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, analoga kyseliny listové, ATC kód: L01BA
CIAMBRA několika klíčových metabolických procesů závislých na kyselině listové, které jsou nezbytné pro
replikaci buněk.

Studie in vitro prokázaly, že pemetrexed se chová jako „multi-targeted“ antifolikum tím, že inhibuje
thymidylátsyntázu de novo. Pemetrexed je transportován do buněk redukovaným nosičem folátu a membránovým
folátovým vazebným proteinovým transportním systémem. Jakmile je pemetrexed v buňce, přeměňuje
se rychle a efektivně na polyglutamátové formy pomocí enzymu folylpolyglutamátsyntetáza.
Polyglutamátové formy se zadržují v buňkách a jsou ještě silnějšími inhibitory TS a GARFT.
Polyglutamace je proces závislý na čase a koncentraci, ke kterému dochází v nádorových buňkách a v
menší míře i v normálních tkáních. Polyglutamátové metabolity mají zvýšený intracelulární poločas,
což vede k protrahovanému účinku léčivé látky v maligních buňkách.

Klinická účinnost
Mezoteliom
Studie EMPHACIS byla multicentrická, randomizovaná, jednoduše zaslepená studie fáze 3 s
pemetrexedem a cisplatinou oproti cisplatině u pacientů s maligním mezoteliomem pleury, kteří dosud
nepodstoupili chemoterapii. V této studii bylo prokázáno, že pacienti léčení pemetrexedem a cisplatinou
měli klinicky významnou výhodu mediánu přežití, trvající 2,8 měsíce v porovnání s pacienty léčenými
cisplatinou v monoterapii.

Během studie byla k léčbě zavedena dlouhodobá suplementace nízkými dávkami kyseliny listové a
vitaminu B12 s cílem snížit toxicitu. Primární analýza této studie byla provedena na populaci všech
pacientů randomizovaně přidělených do léčebné skupiny, kteří dostávali lék Byla provedena analýza podskupin u pacientů, kteří dostávali suplementaci kyselinou listovou a
vitaminem B12 v průběhu celé léčebné kúry hodnoceným lékem analýz účinnosti jsou shrnuty v tabulce níže:

Účinnost pemetrexedu v kombinaci s cisplatinou oproti cisplatině u pacientů s maligním
mezoteliomem pleury

Randomizovaní a léčení
pacienti
Plně suplementovaní
pacienti
Parametr účinnosti pemetrexed /
cisplatina
cisplatina 
 
pemetrexed / 
cisplatina
cisplatina 
 
Medián celkového přežití 12,9,13,10,Log Rank hodnota p* 0,0䴀⠀měsíce5, 
3, 
6, 
3, 
䰀䌀䤩 
4,2,4,2,Log Rank hodnota p* 0,0　㄀Poměr celkové odpovědi** 
41,316,745,㔀19,㘀Fisherova přesná hodnota p** hodnota p se týká srovnání mezi rameny.
** V rameni pemetrexed/cisplatina, randomizovaní a léčení pacienti

Statisticky významné zlepšení klinicky významných symptomů maligním mezoteliomu pleury v rameni s pemetrexedem/cisplatinou léčbou pouze cisplatinou rovněž pozorovány statisticky významné rozdíly v plicních funkčních testech. Oddělení mezi léčebnými
rameny bylo dosaženo zlepšením plicní funkce v rameni pemetrexed/cisplatina a zhoršením plicní
funkce v čase u kontrolního ramene.

Existují omezené údaje u pacientů s maligním mezoteliomem pleury léčených pemetrexedem v
monoterapii. Pemetrexed v dávce 500 mg/m2 byl studován jako lék podávaný v monoterapii u pacientů s maligním mezoteliomem pleury dosud neléčených chemoterapií. Celkový výskyt odpovědi
na léčbu byl 14,1 % pacientů.

NSCLC, léčba v druhé linii:
V multicentrické, randomizované, otevřené studii fáze 3 s pemetrexedem proti docetaxelu u pacientů s
lokálně pokročilým nebo metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic po předchozí chemoterapii
byl prokázán medián doby přežití 8,3 měsíce u pacientů léčených pemetrexedem léčit chemoterapie nezahrnovala pemetrexed. Výsledky analýzy vlivu histologie NSCLC na léčebné
ovlivnění celkového přežití svědčí ve prospěch pemetrexedu oproti docetaxelu u pacientů s NSCLC
jiného histologického typu než predominantně z dlaždicových buněk upravený HR = 0,78; 95% CI = 0,61-1,00, p = 0,047s histologickou strukturou z dlaždicových buněk 95% CI = 1,08-2,26, p = 0,018důležité rozdíly v bezpečnostním profilu pemetrexedu.

Omezené klinické údaje z jiného randomizovaného, kontrolovaného klinického hodnocení fáze naznačují, že údaje o účinnosti pemetrexedu podobné pro skupinu pacientů s předchozí léčbou docetaxelem docetaxelem
Účinnost pemetrexedu oproti docetaxelu u NSCLC – ITT populace
pemetrexed docetaxel 

Doba přežití  Medián  95% CI pro medián
 HR
 95% CI pro HR
 8,3 7,9
0,99
0,Doba přežití bez progrese †䵥搀 †††††††Doba do selhání léčby †䵥搀 HR 2,3 2,0,84 Odpověď  Výskyt odpovědi  Stabilní onemocnění 9,1 45,8,8 46,Zkratky: CI = interval spolehlivosti; HR = poměr rizik; ITT = záměr léčit; n = celková velikost
populace

NSCLC, léčba v první linii:
Multicentrická, randomizovaná, otevřená studie fáze 3 s pemetrexedem a cisplatinou oproti gemcitabinu
s cisplatinou u pacientů bez předchozí chemoterapie s lokálně pokročilým nebo metastazujícím IIIb nebo IVdosáhl primárního cílového parametru a prokázal podobný klinický účinek jako gemcitabin v kombinaci
s cisplatinou Všichni pacienti účastnící se této studie měli ECOG výkonnostní stav 0 nebo 1.
Primární analýza účinnosti byla založena na ITT populaci. Analýzy citlivosti pro hlavní cílové
parametry studie byly také vyhodnoceny u populace pacientů splňujících vstupní kritéria protokolu
ITT a podporující noninferioritu kombinace AC oproti GC.
Doba přežití bez progrese medián PFS byl 4,8 měsíců pro pemetrexed v kombinaci s cisplatinou oproti 5,1 měsíců pro gemcitabin
v kombinaci s cisplatinou odpovědi byla 30,6% Analýza vlivu histologického původu NSCLC na celkovou dobu přežití prokázala klinicky významné
rozdíly mezi jednotlivými histologickými typy, viz níže uvedená tabulka.


Účinnost kombinace pemetrexed + cisplatina oproti kombinaci gemcitabin + cisplatina v první
linii nemalobuněčného karcinomu plic – ITT populace a histologické podskupiny


ITT populace a
histologické
podskupiny
Medián celkové doby přežití v měsících
Adjustova
ný poměr
rizik
Superiorita
hodnota p
pemetrexed + cisplatina
gemcitabincisplatina
ITT populace
10,n=862n=8630,0,2㔀⠀12,0,Velkobuněčný 
⠀10,0,0Jiný
8,n=106 9,n=146 1,0,Dlaždicobuněčný
9,n=244 10,n=229 1,0,Zkratky: CI = interval spolehlivosti; ITT = záměr léčit; n = celková velikost souboru
a Statisticky významné pro noninferioritu, s celkovým intervalem spolehlivosti pro HR dostatečně pod
hranicí noninferiority1,17645

Kaplan-Meierova křivka celkové doby přežití podle histologického typu





V histologických podskupinách nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly v bezpečnostním
profilu pemetrexedu v kombinaci s cisplatinou.
U pacientů léčených pemetrexedem v kombinaci s cisplatinou byl zapotřebí menší počet transfuzí železo
NSCLC, udržovací léčba:
JMEN
Multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, studie fáze 3 kontrolovaná placebem srovnávala účinnost a bezpečnost udržovací léčby pemetrexedem spolu s nejlepší možnou podpůrnou
léčbou s lokálně pokročilým k progresi po 4 cyklech terapie první linie dvojokmbinací obsahující cisplatinu nebo karboplatinu
v kombinaci s gemcitabinem, paklitaxelem nebo docetaxelem. Kombinovaná léčba obsahující v první
linii v dvojkombinaci pemetrexed nebyla zahrnuta. Všichni pacienti účastnící se této studie měli ECOG
výkonnostní stav 0 nebo 1. Udržovací léčba byla pacientům podávána do doby progrese nemoci.
Účinnost a bezpečnost byly měřeny od doby randomizace po dokončení Střední hodnota počtu cyklů podaných pacientům byla 5 cyklů udržovací léčby pemetrexedem a 3,cyklů podávání placeba. Celkem 213 pacientů
Studie dosáhla primárního cílového parametru a prokázala statisticky významné zlepšení PFS ve
skupině s pemetrexedem oproti skupině placeba Survival Time 61 2 18 24 Survival Probability
0.0.0.0.0.0.0.0.0.0.1.AC
GC
Adenocarcinoma
Survival Time 612 18 24 Survival Probability
0.0.0.0.0.0.0.0.0.0.1.AC
GC
Large Cell Carcinoma
Pravd
ěpodo bnost p
řež
ití
Pravd
ěpodo bnost p
řež
ití
Doba přežití AdenokarcinomVelkobuněčnýkar cinom
A+CA+C
G+CG+C
Survival Time 61 2 18 24 Survival Probability
0.0.0.0.0.0.0.0.0.0.1.AC
GC
Adenocarcinoma
Survival Time 612 18 24 Survival Probability
0.0.0.0.0.0.0.0.0.0.1.AC
GC
Large Cell Carcinoma
Pravd
ěpodo bnost p
řež
ití
Pravd
ěpodo bnost p
řež
ití
Doba přežití AdenokarcinomVelkobuněčnýkar cinom
A+CA+C
G+CG+C

pacientských skenů potvrdilo závěry hodnocení PFS ze strany zkoušejících. Střední hodnota celkové
doby přežití
V souladu s dalšími studiemi pemetrexedu byl ve studii JMEN pozorován rozdíl v účinnosti s ohledem
na histologii NSCLC. U pacientů s NSCLC jiného histologického typu než predominantně
z dlaždicových buněk histologického typu než predominantně z dlaždicových buněk pemetrexedu a 10,3 měsíců ve skupině placeba Střední doba OS včetně indukční fáze byla u pacientů s NSCLC jiného histologického typu než
predominantně z dlaždicových buněk 18,6 měsíců pro pemetrexed a 13,6 měsíců ve skupině placeba

U pacientů s karcinomem histologického typu z dlaždicových buněk nenaznačují výsledky PFS a OS
výhodu léčby pemetrexedem oproti placebu.

V histologických podskupinách nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly v bezpečnostním
profilu pemetrexedu.

JMEN: Kaplan-Meierova křivka doby přežití bez progrese pacientů s NSCLC jiného histologického typu než predominantně z dlaždicových buněk
užívajících pemetrexed nebo placebo



Doba přežití bez progrese Celková doba přežití
















PARAMOUNT
Multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná klinická studie fáze BSC nebo metastazujícím z dlaždicových buněk, u kterých nedošlo k progresi onemocnění po 4 cyklech léčby první linie
kombinací pemetrexedu s cisplatinou. Z celkového počtu 939 pacientů léčených indukcí pemetrexedem
s cisplatinou bylo 539 pacientů randomizováno na udržovací léčbu pemetrexedem nebo placebem.
Z randomizovaných pacientů mělo 44,9 % úplnou/částečnou odpověď a u 51,9 % došlo ke stabilizaci
onemocnění po indukci pemetrexedem s cisplatinou. Pacienti, kteří byli randomizováni k udržovací
léčbě, museli mít výkonnostní stav ECOG 0 nebo 1. Medián doby od začátku indukční léčby
pemetrexedem s cisplatinou do začátku udržovací léčby byl 2,96 měsíce jak v rameni s pemetrexedem,
tak v rameni s placebem. Randomizovaní pacienti dostávali udržovací léčbu do progrese onemocnění.




PFS Time 0.0.0.0.0.0.0.0.0.0.1.Pemetrexed
Placebo
Survival Time 0.0.0.0.0.0.0.0.0.0.1.0Pemetrexed
Placebo
Doba přežití Doba přežití bez progrese Pravděpodobnost přežití bez progrese

Pravděpodobnost
přežití



Účinnost a bezpečnost byly měřeny od doby randomizace po ukončení Střední hodnota počtu cyklů podaných pacientům byla 4 cykly léčby pemetrexedem a 4 cykly placeba.
Celkem dokončilo ≥ 6 cyklů udržovací léčby pemetrexedem 169 pacientů nejméně 10 cyklů pemetrexedu celkem.

Studie splnila svůj primární cílový parametr a ukázala statisticky významné zlepšení PFS v rameni
s pemetrexedem ve srovnání s placebovým ramenem 3,9 měsíců a 2,6 měsíce v tomto pořadíNezávislé posouzení vyšetření pacientů potvrdilo nálezy z hodnocení PFS zkoušejícími. Pro
randomizované pacienty byl, měřeno od zahájení první linie indukční léčby pemetrexedem s cisplatinou,
medián PFS stanovený zkoušejícím 6,9 měsícův rameni s pemetrexedem a 5,6 měsíce v rameni
s placebem
Po indukci pemetrexedem s cisplatinou z hlediska celkového přežití 0,64–0,96, p = 0,0195pemetrexedem 28,7 % pacientů naživu nebo byl kontakt s nimi ztracen oproti 21,7 % pacientů v rameni
s placebem. Relativní léčebný účinek pemetrexedu byl napříč podskupinami odpovědi na indukci, ECOG PS, kuřáckého statusu, pohlaví, histologie a věkupodobný tomu, který byl pozorován v neupravených analýzách OS a PFS. Jedno a 2letá četnost přežití
pacientů s pemetrexedem byla 58 %, resp. 32 % ve srovnání s 45 %, resp. 21 % u pacientů s placebem.
Od začátku indukční léčby pemetrexedem s cisplatinou v první linii byl medián OS pacientů 16,9 měsíce
u ramene s pemetrexedem a 14,0 měsíců u ramene s placebem
PARAMOUNT: Kaplan-Meierova křivka přežití bez progrese pacientů s NSCLC jiného histologického typu než predominantně z dlaždicových buněk
pokračujících v udržovací léčbě pemetrexedem nebo placebem

Doba přežití bez progrese

3 6 912 15 18 21 24 27 30 33 0.0.0.0.0.0.0.0.0.0.1.Pemetrexed
Placebo
OS Time OS Probability



Bezpečnostní profily udržovací léčby pemetrexedem z těchto dvou klinických studií JMEN a
PARAMOUNT byly podobné.

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s referenčním léčivým přípravkem obsahujícím pemetrexedem u všech podskupin pediatrické populace
ve schválených indikacích
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
PFS Time 3 6 912 Survival Probability
0.0.0.0.0.0.0.0.0.0.1.Pemetrexed
Placebo _ _ _
PFS Probability
Doba přežití Pravděpodobnost přežití
 

Pra
vděpodobnost přežití bez progrese



Farmakokinetické vlastnosti pemetrexedu po jeho podání v monoterapii byly hodnoceny u 426 pacientů
s různými maligními solidními tumory, kterým byl lék podáván v dávkách od 0,2 do 838 mg/m2 infuzí
po dobu 10 minut. Distribuční objem pemetrexedu v ustáleném stavu činil 9 l/m2. Studie in vitro ukazují,
že pemetrexed se přibližně z 81 % váže na plazmatické proteiny. Různý stupeň poruchy funkce ledvin
nevede k významnému ovlivnění této vazby. Pemetrexed podstupuje v omezené míře metabolismus v
játrech. Pemetrexed se primárně vylučuje močí, přičemž 70–90 % podané dávky se odstraní močí v
nezměněné formě během prvních 24 hodin po jeho podání. Studie in vitro naznačují, že pemetrexed je
aktivně vylučován pomocí OAT3 pemetrexedu je 91,8 ml/min a eliminační poločas z plazmy je 3,5 hodin u pacientů s normální funkcí
ledvin Variabilita clearance mezi pacienty je střední, a to 19,3 %. Celková systémová expozice pemetrexedu
pemetrexedu je stejná i při více léčebných cyklech.

Farmakokinetické vlastnosti pemetrexedu nejsou ovlivněny souběžně podanou cisplatinou.
Suplementace kyselinou listovou perorálně a vitaminem B12 intramuskulárně neovlivňuje
farmakokinetiku pemetrexedu.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Podání pemetrexedu březím myším vedlo ke snížení viability plodů, ke snížení hmotnosti plodů, neúplné
osifikaci některých kosterních struktur a rozštěpu patra.

Podání pemetrexedu samcům myší vedlo k reprodukční toxicitě charakterizované snížením fertility a
testikulární atrofií. V devítiměsíční studii provedené na bíglech s použitím intravenózní bolusové
injekce byl pozorován nález na varlatech pemetrexed může poškodit mužskou fertilitu. Fertilita žen nebyla studována.
Pemetrexed nebyl mutagenní in vitro ani u testu chromozomální aberace na buňkách ovarií čínských
křečků ani v Amesově testu. V mikronukleárním testu in vivo u myši bylo prokázáno, že pemetrexed je
klastogenní.

Studie hodnotící kancerogenní potenciál pemetrexedu nebyly provedeny.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Mannitol Kyselina chlorovodíková Hydroxid sodný
6.2 Inkompatibility

Pemetrexed je fyzikálně inkompatibilní s roztoky k naředění obsahující kalcium, jako je laktátový
Ringerův roztok a Ringerův roztok. Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky
s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

6.3 Doba použitelnosti

Neotevřená lahvička
roky

Rekonstituované a infuzní roztoky
Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím infuzního roztoku pemetrexedu byla prokázána
na dobu 24 hodin při teplotě 2–8 °C nebo 15–25 °C. Rekonstituovaný roztok má být použit okamžitě

k přípravě infuzního roztoku. Z mikrobiologického hlediska má být infuzní roztok použit okamžitě.
Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v
zodpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při teplotě 2–8 °C nebo 25 °C.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci/naředění jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Prášek v injekční lahvičce ze skla třídy I s chlorobutylovou pryžovou zátkou s hliníkovým uzávěrem a
odtrhovacím víčkem, injekční lahvička je zatavena v plastové folii. Jedna 10ml lahvička obsahuje mg pemetrexedu Balení po 1 lahvičce.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

1. Při rekonstituci a dalším ředění pemetrexedu k podání intravenózní infuze používejte aseptickou
techniku.

2. Vypočtěte dávku a potřebný počet injekčních lahviček přípravku CIAMBRA. Injekční lahvička
obsahuje větší množství pemetrexedu zajišťující podání dané dávky k usnadnění přenosu
označeného množství.

3. Rekonstituujte obsah 100mg injekční lahvičky se 4,2 ml injekčního roztoku chloridu sodného o
koncentraci 9 mg/ml pemetrexedu. Pohybujte jemným krouživým pohybem každou injekční lahvičkou, dokud se
prášek zcela nerozpustí. Výsledný roztok je čirý a jeho barva kolísá od bezbarvé po žlutou nebo
žlutozelenou, aniž by byla narušena jeho kvalita. pH rekonstituovaného roztoku se pohybuje mezi
6,6 a 7,8. Je nutné další ředění.

4. Náležitý objem rekonstituovaného roztoku pemetrexedu se dále musí naředit na 100 ml injekčním
roztokem chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml intravenózní infuzí trvající 10 minut.

5. Infuzní roztoky pemetrexedu připravené podle výše uvedeného návodu jsou kompatibilní s
polyvinylchloridovými a polyolefinovými infuzními sety a infuzními vaky.

6. Léčivé přípravky pro parenterální použití se musí před podáním vizuálně zkontrolovat, zda
neobsahují pevné částice a zda nedošlo ke změně barvy. Jestliže zpozorujete pevné částice nebo
změnu barvy, přípravek nepodávejte.

7. Roztok pemetrexedu je určen pouze na jednorázové použití. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek
nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Bezpečnostní opatření při přípravě a podání
Tak jako i u jiných potenciálně toxických protinádorových látek je nutné udržovat pozornost při
zacházení s infuzním roztokem pemetrexedu a při jeho přípravě. Doporučuje se používat ochranné
rukavice. Pokud dojde ke kontaktu roztoku pemetrexedu s kůží, umyjte ihned a důkladně kůži mýdlem
a vodou. Pokud dojde ke kontaktu roztoku pemetrexedu se sliznicemi, opláchněte je důkladně vodou.
Pemetrexed není zpuchýřující látka. V případě podání mimo žílu neexistuje specifické antidotum. Bylo
popsáno několik případů podání pemetrexedu mimo žílu, které hodnotící lékař nepovažoval za závažné.
Únik pemetrexedu mimo žílu se léčí podle místních standardních postupů jako u jiných látek
nepůsobících vznik puchýřů.



7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Menarini International Operations Luxembourg S.A.
1, Avenue de la Gare
L-1611, Luxembourg
Lucembursko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/15/

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 2. prosince Datum posledního prodloužení registrace: 23. července
10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.




1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

CIAMBRA 500 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička s práškem obsahuje pemetrexedum 500 mg dihemihydricum
Po rekonstituci
Pomocná látka se známým účinkem
Jedna injekční lahvička obsahuje přibližně 54 mg sodíku.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok.

Bílý až téměř bílý lyofilizovaný prášek.
pH rekonstituovaného roztoku je v rozmezí 6,6 a 7,8.
Osmolalita rekonstituovaného roztoku je 230-270 mosmol/kg.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Maligní mezoteliom pleury
Přípravek CIAMBRA je v kombinaci s cisplatinou indikován k léčbě pacientů bez předchozí
chemoterapie s neresekovatelným maligním mezoteliomem pleury.

Nemalobuněčný karcinom plic
Přípravek CIAMBRA je v kombinaci s cisplatinou indikován v první linii k léčbě pacientů s lokálně
pokročilým nebo metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic jiného histologického typu, než
predominantně z dlaždicových buněk
Přípravek CIAMBRA je indikován jako monoterapie k udržovací léčbě lokálně pokročilého nebo
metastazujícího nemalobuněčného karcinomu plic jiného histologického typu, než predominantně
z dlaždicových buněk u pacientů, u kterých po chemoterapii založené na platině nedošlo k bezprostřední
progresi onemocnění
Přípravek CIAMBRA je indikován ve druhé linii jako monoterapie k léčbě pacientů s lokálně
pokročilým nebo metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic jiného histologického typu, než
predominantně z dlaždicových buněk
4.2 Dávkování a způsob podání

CIAMBRA se smí podávat pouze pod dohledem lékaře s kvalifikací pro používání protinádorové
chemoterapie.

Dávkování


Přípravek CIAMBRA v kombinaci s cisplatinou
Doporučená dávka přípravku CIAMBRA je 500 mg/m2 plochy povrchu těla podávaná jako intravenózní infuze po dobu 10 minut první den každého 21denního cyklu. Doporučená
dávka cisplatiny je 75 mg/m2 BSA, podaná infuzí během dvou hodin, přibližně 30 minut po ukončení
infuze pemetrexedu v první den každého 21dennního cyklu. Pacienti musejí dostávat přiměřenou
antiemetickou terapii a hydrataci před a/nebo po podání cisplatiny pro cisplatinu, kde jsou uvedena specifická doporučení k dávkování
Přípravek CIAMBRA v monoterapii
U pacientů léčených kvůli nemalobuněčnému karcinomu plic po předcházející chemoterapii je
doporučená dávka přípravku CIAMBRA 500 mg/m2 BSA podávaná jako intravenózní infuze po dobu
10 minut první den každého 21denního cyklu.

Režim premedikace
Ke snížení výskytu a závažnosti kožních reakcí se podá kortikosteroid den před podáním pemetrexedu,
v den jeho podání a den po jehopodání. Kortikosteroid má být ekvivalentní 4 mg dexamethasonu
podávanému perorálně dvakrát denně
Ke snížení toxicity musí pacienti léčení pemetrexedem dostávat rovněž vitaminovou suplementaci bod 4.4listové nejméně pět dávek kyseliny listové a její podávání musí pokračovat v průběhu celé léčby a po dobu dní po poslední dávce pemetrexedu. Pacienti musejí rovněž dostat intramuskulární injekci vitaminu Binjekce vitaminu B12 se mohou podávat ve stejný den jako pemetrexed.

Monitorování
Pacienti používající pemetrexed musejí mít před každou dávkou monitorovaný celý krevní obraz, včetně
diferenciálu a počtu trombocytů. Před každým podáním chemoterapie musí být provedeno biochemické
vyšetření krve za účelem vyhodnocení funkce ledvin a jater. Před zahájením každého cyklu
chemoterapie je nutné, aby pacienti měli následující výsledky vyšetření: absolutní počet neutrofilů
Clearance kreatininu musí být ≥ 45 ml/min.
Celkový bilirubin musí být ≤ 1,5násobek horní hranice normálních hodnot. Alkalická fosfatáza aspartátaminotransferáza 3násobek horní hranice normálních hodnot. V případě postižení jater tumorem jsou akceptovatelné
hodnoty ALP, AST a ALT ≤ 5násobek horní hranice normálních hodnot.

Úprava dávek
Úprava dávky při zahájení následného cyklu se provede na základě krevního obrazu v době nejhlubšího
poklesu nebo na základě maximální nehematologické toxicity zjištěné v předchozím cyklu terapie.
Léčbu lze odložit, aby byl dostatek času k úpravě. Po úpravě se pacienti léčí podle pokynů uvedených
v tabulkách 1, 2 a 3, které se použijí v případě podávání přípravku CIAMBRA v monoterapiinebo
v kombinaci s cisplatinou.












Tabulka. 1 –Úprava dávek přípravku CIAMBRA cisplatiny – hematologické toxicity
ANC v době nejhlubšího poklesupočet trombocytů v době nejhlubšího poklesu ≥
50 000 /mm75 % předchozí dávky 䌀Počet trombocytův době nejhlubšího poklesu
75 % předchozí dávky 䌀Počet trombocytůohledu na ANC v době nejhlubšího poklesu
50 % předchozí dávky 䌀krvácení ≥ 2. stupně podle CTC

Pokud u pacientů dojde k rozvoji nehematologické toxicity ≥ 3. stupně musí se přípravek CIAMBRA vysadit až do úpravy na hodnoty nižší nebo stejné, jako byly hodnoty
před léčbou. Léčba se zahájí podle pokynů uvedených v tabulce. 2.

Tabulka. 2 – Úprava dávek přípravku CIAMBRA cisplatiny – nehematologické toxicity a, b
Dávka přípravku
CIAMBRA
Dávka cisplatiny
Jakákoli toxicita stupně 3 nebo 75 % předchozí dávky䨀stupeň䴀neurotoxicity

V případě neurotoxicity je doporučená úprava dávky pro přípravek CIAMBRA a cisplatinu uvedena
v tab. 3. Pokud se vyskytnou projevy neurotoxicity stupně 3 nebo 4, pacienti musí léčbu přerušit.

Tabulka. 3 – Úpravy dávek přípravku CIAMBRA cisplatiny – neurotoxicita 
Stupeň toxicity podle
CTCa
Dávka přípravku
CIAMBRA Dávka cisplatiny – 1 100 % předchozí dávky 100 % předchozí dávky
100 % předchozí dávky 50 % předchozí dávky
a Obecná kritéria běžné toxicity podle National Cancer Institute
Léčba přípravkem CIAMBRA musí být přerušena, pokud se u pacienta vyskytnou jakékoli projevy
hematologické nebo nehematologické toxicity stupně 3 nebo 4 po 2 sníženích dávky nebo ihned, pokud
se vyskytnou projevy neurotoxicity stupně 3 nebo 4.

Zvláštní populace

Starší pacienti

V klinických studiích nebyly žádné známky, že by pacienti ve věku 65 let nebo starší měli zvýšené
riziko nežádoucích účinků v porovnání s pacienty do 65 let. Není nutné žádné snížení dávky kromě
případů, kdy je toto snížení nezbytné pro všechny pacienty.

Pediatrická populace
Použití přípravku CIAMBRA u maligního mezoteliomu pleury a nemalobuněčného karcinomu plic
není u pediatrické populace relevantní.

Pacienti s poruchou funkce ledvin glomerulární filtrace měřená metodou clearance Tc99m-DPTA v séruPemetrexed se primárně vylučuje v nezměněné formě ledvinami. V klinických studiích nebyla u
pacientů s clearance kreatininu ≥ 45 ml/min zapotřebí žádná úprava dávky, kromě úprav
doporučovaných pro všechny pacienty. Údaje o použití pemetrexedu u pacientů s clearancí kreatininu
pod 45 ml/min jsou nedostatečné, proto se u těchto pacientů používání pemetrexedu nedoporučuje bod 4.4
Pacienti s poruchou funkce jater
Nebyl zjištěn žádný vztah mezi AST farmakokinetikou pemetrexedu. Nicméně, pacienti s poruchou funkce jater a bilirubinem >1,5krát
vyšším, než je horní hranice normální hodnoty a/nebo aminotransferázami >3,0krát vyššími, než je horní
hranice normálních hodnot normálních hodnot
Způsob podání

Přípravek CIAMBRA je určen pro intravenózní podání. CIAMBRA má být podávána intravenózní
infuzí po dobu 10 minut první den každého 21denního cyklu.

Opatření, která jsou nutná před zacházením s léčivým přípravkem CIAMBRA nebo před jeho podáním
naleznete v bodě 6.6.

Pokyny pro rekonstituci a naředění přípravku CIAMBRA před jeho podáním naleznete v bodě 6.6.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoliv pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Kojení
Současné podání vakcíny proti žluté zimnici
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pemetrexed může potlačit funkci kostní dřeně, která se manifestuje jako neutropenie, trombocytopenie
a anémie velikost použité dávky. Pacienti musí být během léčby sledováni z hlediska myelosuprese a pemetrexed
se nesmí podat do doby, než se ANC vrátí na hodnoty ≥ 1 500 buněk/mm3 a počet trombocytů se vrátí
na hodnoty ≥ 100 000 buněk/mm3. Úprava dávek v následujících cyklech je dána hodnotou absolutního
počtu neutrofilů v době nejhlubšího poklesu, počtem trombocytů a maximální nehematologickou
toxicitou pozorovanou v předchozím cyklu
Pokud byla před léčbou podávána kyselina listová a vitamin B12, byla hlášena menší toxicita a snížení
hematologické a nehematologické toxicity stupně 3 nebo 4, jako je neutropenie, febrilní neutropenie a
infekce s neutropenií stupně 3 nebo 4. Proto musejí být všichni pacienti léčení pemetrexedem poučeni,
aby užívali kyselinu listovou a vitamin B12 jako profylaktické opatření ke snížení toxicity související
s léčbou

U pacientů, kteří nedostávali před léčbou kortikosteroid, byly popsány kožní reakce. Podávání
dexamethasonu závažnost kožních reakcí
Nebyl studován dostatečný počet pacientů s clearance kreatininu pod 45 ml/min. Proto se nedoporučuje
používání pemetrexedu u pacientů s clearance kreatininu <45 ml/min
Pacienti s lehkou až středně těžkou renální insuficiencí měli vyvarovat užívání nesteroidních protizánětlivých léků acetylsalicylová podání pemetrexedu U pacientů s lehkou až středně těžkou renální insuficiencí, u kterých je terapie pemetrexedem vhodná,
má být přerušeno užívání NSA s dlouhým eliminačním poločasem nejméně 5 dnů před podáním
pemetrexedu, v den jeho podání a nejméně dva dny po podání pemetrexedu
V souvislosti s podáváním pemetrexedu samotného nebo v kombinaci s jinými chemterapeutiky byly
hlášeny závažné renální příhody, včetně akutního selhání ledvin. U mnoha pacientů, u kterých
k renálním příhodám došlo, existovaly rizikové faktory pro rozvoj těchto příhod, včetně dehydratace,
preexistujícíhypertenze nebo diabetu. Po uvedení přípravku na trh byly při podávání pemetrexedu
samostatně nebo společně s jinými chemoterapeutickými přípravky hlášeny také nefrogenní diabetes
insipidus a renální tubulární nekróza. Většina těchto příhod odezněla po vysazení pemetrexedu. Pacienty
je třeba pravidelně kontrolovat s ohledem na možnou akutní tubulární nekrózu, pokles renálních funkcí
a známky a příznaky nefrogenního diabetu insipidu
Efekt tekutiny ve třetím prostoru, jako je pleurální výpotek nebo ascites, na pemetrexed není zcela
stanoven. Klinická studie fáze 2 s pemetrexedem u 31 pacientů se solidním tumorem a se stabilním
výpotkem ve třetím prostoru neprokázala žádný rozdíl v plazmatických koncentracích normalizovaných
podle dávky a v clearance pemetrexedu oproti pacientům bez přítomnosti tekutiny ve třetím prostoru.
Proto je vhodné před začátkem léčby pemetrexedem zvážit drenáž tekutiny z třetího prostoru, ale
nemusí to být nutné.

V důsledku gastrointestinální toxicity pemetrexedu podávaného v kombinaci s cisplatinou byly popsány
případy vážné dehydratace. Proto mají pacienti dostávat přiměřenou antiemetickou terapii a
odpovídající hydrataci před podáním a případně i po podání medikace.

V průběhu klinických studií s pemetrexedem byly méně často hlášeny závažné kardiovaskulární
příhody, zahrnující infarkt myokardu a cerebrovaskulární příhody, obvykle, když byl pemetrexed
podáván v kombinaci s dalšími cytostatiky. Většina pacientů, u kterých byly tyto příhody pozorovány,
měla preexistující kardiovaskulární rizikové faktory
Pokles imunity je častým jevem u pacientů s onkologickým onemocněním. Proto se nedoporučuje
současné podávání živých oslabených vakcín
Pemetrexed může mít geneticky škodlivé účinky. Pohlavně zralým mužům se doporučuje, aby během
léčby a až 3 měsíce po jejím ukončení nepočali dítě. Doporučuje se používání antikoncepčních metod
nebo abstinence. Vzhledem k možnosti, že by pemetrexed způsobil ireverzibilní neplodnost, se mužům
doporučuje, aby před zahájením léčby vyhledali konzultaci o možnosti na uchování spermatu.

Ženy ve fertilním věku musejí během léčby pemetrexedem a 6 měsíců po jejím ukončení používat
účinnou antikoncepční metodu
U pacientů léčených ozařováním před léčbou, v průběhu nebo následně po léčbě pemetrexedem byly
hlášeny případy postradiační pneumonitidy. Těmto pacientům má být věnována zvýšená pozornost a
opatrnost je také zapotřebí při použití dalších radiosenzibilizujících látek.

Byly hlášeny případy kožní reakce v místě předchozího ozařování ozařovaných před delší dobou - před týdny až roky.


Tento léčivý přípravek obsahuje 54 mg sodíku v jedné injekční lahvičce, což odpovídá 2,7 %
doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g
sodíku.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Pemetrexed se vylučuje hlavně ledvinami v nezměněné formě, a to tubulární sekrecí a v menším rozsahu
glomerulární filtrací. Souběžné podávání nefrotoxických léků diuretika, sloučeniny platiny, cyklosporinkombinace se musí používat s opatrností. Pokud je to nutné, má být pečlivě monitorována clearance
kreatininu.

Souběžné podávání látek, které se rovněž vylučují tubulární sekrecí vést k opožděné clearance pemetrexedu. Při kombinaci těchto přípravků s pemetrexedem je zapotřebí
zvýšené opatrnosti. Pokud je to nutné, má být pečlivě monitorována clearance kreatininu.

U pacientů s normální renální funkcí eliminaci pemetrexedu a tím zvýšit výskyt nežádoucích účinků. Proto je zapotřebí při současném
podávání vyšších dávek NSA nebo kyseliny acetylsalicylové společně s pemetrexedem u pacientů
s normální renální funkcí
Pacienti s lehkou až středně těžkou renální insuficiencí vyvarovat současného používání pemetrexedu s NSA kyseliny acetylsalicylové 2 dny před podáním pemetrexedu, v den jeho podání a 2 dny po podání
pemetrexedu
Jelikož nejsou k dispozici údaje o potenciální interakci mezi pemetrexedem a NSA s delším poločasem,
jako je piroxikam a rofekoxib, je potřebné jejich podávání pacientům s lehkou až středně těžkou renální
insuficiencí přerušit nejméně 5 dní před podáním pemetrexedu, v den jeho podání a nejméně 2 dny po
podání pemetrexedu důkladně monitorováni z hlediska toxicity, zejména myelosuprese a gastrointestinální toxicity.

Pemetrexed prochází omezeným jaterním metabolismem. Výsledky studií in vitro s lidskými jaterními
mikrozomy ukázaly, že nelze předpovědět, zda pemetrexed způsobí klinicky významnou inhibici
metabolické clearance léků metabolizovaných CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 a CYP1A2.

Interakce běžné u všech cytotoxických látek:
Vzhledem ke zvýšenému riziku trombózy u pacientů s maligním onemocněním je časté používání
antikoagulační léčby. Vysoká intraindividuální variabilita koagulačního stavu při těchto chorobách a
možnost interakce mezi perorálními antikoagulancii a protinádorovou chemoterapií vyžaduje zvýšenou
frekvenci monitorování International Normalised Ratio perorálními antikoagulancii.
Kontraindikované současné používání: vakcína proti žluté zimnici: riziko fatálního generalizovaného
vakcinačního onemocnění Nedoporučené současné používání: živé oslabené vakcíny používání kontraindikovánozvýšeno u osob s již existujícím poklesem imunity způsobeným základním onemocněním. Kde je to
možné, použijte inaktivované vakcíny
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku/Antikoncepce u mužů a žen
Pemetrexed může mít geneticky škodlivé účinky. Ženy ve fertilním věku musí v průběhu léčby
pemetrexedem a 6 měsíců po jejím ukončení používat účinnou antikoncepci.

Pohlavně zralým mužům se doporučuje používání účinných antikoncepčních metod a nedoporučuje se,
aby během léčby a až 3 měsíce po jejím ukončení počali dítě.

Těhotenství
Neexistují údaje o použití pemetrexedu u těhotných žen, avšak je podezření, že pemetrexed tak jako
ostatní antimetabolity způsobuje vážné vrozené vady, pokud je podáván v těhotenství. Studie na
zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu pokud to není jednoznačně nezbytné a po pečlivém zvážení potřeby léčby u matky a rizika pro plod bod 4.4
Kojení
Není známo, zda se pemetrexed vylučuje do lidského mateřského mléka a nežádoucí účinky u kojeného
dítěte nelze vyloučit. Při léčbě pemetrexedem musí být kojení přerušeno
Fertilita
Vzhledem k možnosti způsobit léčbou pemetrexedem ireverzibilní nepodnost, se mužům doporučuje,
aby před zahájením léčby vyhledali konzultaci o možnosti uchování spermatu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Pemetrexed může mít malý vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Po podání přípravku pemetrexed
se může objevit únava
4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky v souvislosti s pemetrexedem používaným, ať už
v monoterapii nebo v kombinaci jsou útlum kostní dřeně, manifestující se jako anémie, neutropenie,
leukopenie, trombocytopenie a gastrointestinální toxicita, manifestující se jako anorexie, nauzea,
zvracení, průjem, zácpa, faryngitida, mukozitida a stomatitida. Další nežádoucí účinky zahrnují renální
toxicitu, zvýšení hladin aminotransferáz, alopecii, únavu, dehydrataci, vyrážku, infekci/sepsi a
neuropatii. Mezi vzácné nežádoucí účinky patří Stevens-Johnsonův syndrom a toxická epidermální
nekrolýza.

Seznam nežádoucích účinkův tabulce
V tabulce 4 je uveden seznam nežádoucích účinků bez ohledu na možnou souvislost s pemetrexedem
podávaným buď jako monoterapie nebo v kombinaci s cisplatinou, z pivotních registračních studií

Nežádoucí účinky uvedeny v systému tříd orgánových systémů podle databáze MedDRA. Frekvence
nežádoucích účinků je definována následovně:

Velmi časté <1/1000

Tabulka 4. Frekvence nežádoucích účinků všech stupňů bez ohledu na možnou souvislost
z pivotních registračních studií: JMEI versus GEMZAR a cisplatina, JMCH PARAMOUNT péče
Třídy
orgánových
systémů
Velmi časté 
 
Časté Méně časté Vzácné Velmi
vzácné
Není
známo


Infekce a
infestace
Infekcea
Faryngitida

Sepseb Dermohypo-
dermitida

Poruchy krve
a
lymfatického
systému
Neutropenie
Leukopenie
Snížený
hemoglobin

Febrilní
neutropenie
Snížený počet
trombocytů
Pancytopenie Autoimu-
nní
hemolytic-
ká anémie

Poruchy
imunitního
systému 
výživy 
systému
Porucha chuti
Periferní
motorická
neuropatie
Periferní
senzorická
neuropatie
Závrať

Cerebrovasku-
lární příhoda
Ischemická
cévní mozková
příhoda
Intrakraniální
krvácení

Poruchy oka Konjunktivitida
Suché oko
Zvýšené slzení
Suchá
keratokonjun-
tivitida
Edém očního
víčka
Onemocnění
povrchu oka

6UGHþQt
poruchy
Srdeční selhání 
Onemocnění
koronárních cév
Supraventriku-
lární arytmie

Cévní poruchyRespirační,
桲畤灮䜀慳满Průjem
Nauzea

Dyspepsie
Zácpa
Bolest břicha


Rektální
krvácení
Gastrointestinál-
ní krvácení
Intestinální
perforace
Ezofagitida
Kolitida e


Poruchy jater
a žlučových
cest
Zvýšená
alaninamino-
transferáza
Zvýšená
aspartátamino-
transferáza
Hepatitida
Poruchy kůže
a podkožní
tkáně
Vyrážka 
Kožní
exfoliace
Hyperpigmenta-
ce
Pruritus
Erythema
multiforme
Alopecie
Kopřivka

Erytém 
 
䨀syndromb
Toxická
epidermální
nekrolýzab
Pemfigoid
Bulózní
dermatitida
Získaná
bulózní
epidermolýza
Erytematózní
edémf
Pseudocelu-
litida
Dermatitida
Ekzém
Prurigo

Poruchy
ledvin a
močových
cest
Snížená
捬敡خيsérový
kreatinine
Renální selhání
Snížená
glomerulární
filtrace
Nefrogenní
diabetes
insipidus
Renální
tubulární
nekróza
Celkové
reakce v místě
aplikace
Únava

Pyrexie
Bolest
Edém
Bolest na hrudi
Zánět sliznice 
Vyšetření条Poranění,
灲潣歯刀pneumonitida
Radiační
c někdy vedoucí k nekróze končetin
d s respirační insuficiencí
e pozorováno pouze v kombinaci s cisplatinou
f převážně dolních končetin



Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,

aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v dodatku V.

4.9 Předávkování

K popsaným symptomům předávkování patří neutropenie, anémie, trombocytopenie, mukozitida,
senzorická polyneuropatie a vyrážka. K předpokládaným komplikacím předávkování patří útlum kostní
dřeně, který se manifestuje neutropenií, trombocytopenií a anemií. Kromě toho lze pozorovat infekce
s horečkou nebo bez ní, průjem a/nebo mukozitidu. V případě podezření na předávkování musí být u
pacientů sledován krevní obraz a pacienti mají dostávat podle potřeby podpůrnou léčbu. V léčbě
předávkování pemetrexedem se má zvážit podávání kalcium-folinátu nebo kyseliny folinové.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, analoga kyseliny listové, ATC kód: L01BA
CIAMBRA několika klíčových metabolických procesů závislých na kyselině listové, které jsou nezbytné pro
replikaci buněk.

Studie in vitro prokázaly, že pemetrexed se chová jako „multi-targeted“ antifolikum tím, že inhibuje
thymidylátsyntázu de novo. Pemetrexed je transportován do buněk redukovaným nosičem folátu a membránovým
folátovým vazebným proteinovým transportním systémem. Jakmile je pemetrexed v buňce, přeměňuje
se rychle a efektivně na polyglutamátové formy pomocí enzymu folylpolyglutamátsyntetáza.
Polyglutamátové formy se zadržují v buňkách a jsou ještě silnějšími inhibitory TS a GARFT.
Polyglutamace je proces závislý na čase a koncentraci, ke kterému dochází v nádorových buňkách a v
menší míře i v normálních tkáních. Polyglutamátové metabolity mají zvýšený intracelulární poločas,
což vede k protrahovanému účinku léčivé látky v maligních buňkách.

Klinická účinnost
Mezoteliom
Studie EMPHACIS byla multicentrická, randomizovaná, jednoduše zaslepená studie fáze 3 s
pemetrexedem a cisplatinou oproti cisplatině u pacientů s maligním mezoteliomem pleury, kteří dosud
nepodstoupili chemoterapii. V této studii bylo prokázáno, že pacienti léčení pemetrexedem a cisplatinou
měli klinicky významnou výhodu mediánu přežití, trvající 2,8 měsíce v porovnání s pacienty léčenými
cisplatinou v monoterapii.

Během studie byla k léčbě zavedena dlouhodobá suplementace nízkými dávkami kyseliny listové a
vitaminu B12 s cílem snížit toxicitu. Primární analýza této studie byla provedena na populaci všech
pacientů randomizovaně přidělených do léčebné skupiny, kteří dostávali lék Byla provedena analýza podskupin u pacientů, kteří dostávali suplementaci kyselinou listovou a
vitaminem B12 v průběhu celé léčebné kúry hodnoceným lékem analýz účinnosti jsou shrnuty v tabulce níže:

Účinnost pemetrexedu v kombinaci s cisplatinou oproti cisplatině u pacientů s maligním
mezoteliomem pleury
Randomizovaní a léčení
pacienti
Plně suplementovaní
pacienti
Parametr účinnosti pemetrexed /
cisplatina
cisplatina 
 
pemetrexed / 
cisplatina
cisplatina 
 

Medián celkového přežití 12,9,13,10,Log Rank hodnota p* 0,0䴀⠀měsíce5, 
3, 
6, 
3, 
䰀潧⁒䌀䤩 
4,2,4,2,Log Rank hodnota p* 0,0　㄀Poměr celkové odpovědi** 
41,316,745,㔀19,㘀Fisherova přesná hodnota p** hodnota p se týká srovnání mezi rameny.
** V rameni pemetrexed/cisplatina, randomizovaní a léčení pacienti

Statisticky významné zlepšení klinicky významných symptomů maligním mezoteliomu pleury v rameni s pemetrexedem/cisplatinou léčbou pouze cisplatinou rovněž pozorovány statisticky významné rozdíly v plicních funkčních testech. Oddělení mezi léčebnými
rameny bylo dosaženo zlepšením plicní funkce v rameni pemetrexed/cisplatina a zhoršením plicní
funkce v čase u kontrolního ramene.

Existují omezené údaje u pacientů s maligním mezoteliomem pleury, léčených pemetrexedem v
monoterapii. Pemetrexed v dávce 500 mg/m2 byl studován jako lék podávaný v monoterapii u pacientů s maligním mezoteliomem pleury dosud neléčených chemoterapií. Celkový výskyt odpovědi
na léčbu bylo14,1 % pacientů.

NSCLC, léčba v druhé linii:
V multicentrické, randomizované, otevřené studii fáze 3 s pemetrexedem proti docetaxelu u pacientů s
lokálně pokročilým nebo metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic po předchozí chemoterapii
byl prokázán medián doby přežití 8,3 měsíce u pacientů léčených pemetrexedem léčit chemoterapie nezahrnovala pemetrexed. Výsledky analýzy vlivu histologie NSCLC na léčebné
ovlivnění celkového přežití svědčí ve prospěch pemetrexedu oproti docetaxelu u pacientů s NSCLC
jiného histologického typu než predominantně z dlaždicových buněk upravený HR = 0,78; 95% CI = 0,61-1,00, p = 0,047s histologickou strukturou z dlaždicových buněk 95% CI = 1,08-2,26, p = 0,018důležité rozdíly v bezpečnostním profilu pemetrexedu.

Omezené klinické údaje z jiného randomizovaného, kontrolovaného klinického hodnocení fáze naznačují, že údaje o účinnosti pemetrexedu podobné pro skupinu pacientů s předchozí léčbou docetaxelem docetaxelem
Účinnost pemetrexedu oproti docetaxelu u NSCLC - ITT populace
pemetrexed docetaxel 
Doba přežití  Medián  95% CI pro medián
 HR
 95% CI pro HR
 8,3 7,9
0,99
0,
Doba přežití bez progrese Medián
 Doba do selhání léčby †䵥搀 2,3 2,0,84 Odpověď  Výskyt odpovědi  9,1 45,8,8 46,Zkratky: CI = interval spolehlivosti; HR = poměr rizik; ITT = záměr léčit; n = celková velikost
populace

NSCLC, léčba v první linii:
Multicentrická, randomizovaná, otevřená studie fáze 3 s pemetrexedem a cisplatinou oproti gemcitabinu
s cisplatinou u pacientů bez předchozí chemoterapie s lokálně pokročilým nebo metastazujícím
862v kombinaci s cisplatinou 0,84–1,05 Primární analýza účinnosti byla založena na ITT populaci. Analýzy citlivosti pro hlavní cíle studie byly
také vyhodnoceny u populace pacientů splňujících vstupní kritéria protokolu Výsledky analýz účinnosti u populace PQ jsou v souladu s analýzami populace ITT a podporující
noninferioritu kombinace AC oproti GC.
Doba přežití bez progrese medián PFS byl 4,8 měsíců pro pemetrexed v kombinaci s cisplatinou oproti 5,1 měsíců pro gemcitabin
v kombinaci s cisplatinou odpovědi byla 30,6% Analýza vlivu histologického původu NSCLC na celkovou dobu přežití prokázala klinicky významné
rozdíly mezi jednotlivými histologickými typy, viz níže uvedená tabulka.

Účinnost kombinacepemetrexed + cisplatina oproti kombinaci gemcitabin + cisplatina v první
linii nemalobuněčného karcinomu plic – ITT populace a histologické podskupiny


ITT populace a
histologické
podskupiny
Medián celkové doby přežití v měsících  
Adjustova
ný poměr
rizik
Superiorita
hodnota p
pemetrexed + cisplatina
gemcitabincisplatina
ITT populace
10,n=862n=8630,
0,2㔀⠀12,0,Velkobuněčný 
⠀10,0,0⠀8,0,58㘀 
Dlaždicobuněčný 
⠀9,0,0㔀　 
Zkratky: CI = interval spolehlivosti; ITT = záměr léčit; n = celková velikost souboru
a Statisticky významné pro noninferioritu, s celkovým intervalem spolehlivosti pro HR dostatečně pod
hranicí noninferiority 1,17645

Kaplan-Meierova křivka celkové doby přežití podle histologického typu




V histologickýchpodskupinách nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly v bezpečnostním
profilu pemetrexedu v kombinaci s cisplatinou.
U pacientů léčených pemetrexedem v kombinaci s cisplatinou byl zapotřebí menší počet transfuzí železo
NSCLC, udržovací léčba:
JMEN
Multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, studie fáze 3 kontrolovaná placebem srovnávala účinnost a bezpečnost udržovací léčby pemetrexedem spolu s nejlepší možnou podpůrnou
léčbou s lokálně pokročilým k progresi po 4 cyklech terapie první linie dvojokmbinací obsahující cisplatinu nebo karboplatinu
v kombinaci s gemcitabinem, paklitaxelem nebo docetaxelem. Kombinovaná léčba obsahující v první
linii v dvojkombinaci pemetrexed nebyla zahrnuta. Všichni pacienti účastnící se této studie měli ECOG
výkonnostní stav 0 nebo 1. Udržovací léčba byla pacientům podávána do doby progrese nemoci.
Účinnost a bezpečnost byly měřeny od doby randomizace po dokončení Střední hodnota počtu cyklů podaných pacientům byla 5 cyklů udržovací léčby pemetrexedem a 3,cyklů podávání placeba. Celkem 213 pacientů
Studie dosáhla primárního cílového parametru a prokázala statisticky významné zlepšení PFS ve
skupině s pemetrexedem oproti skupině placeba pacientských skenů potvrdilo závěry hodnocení PFS ze strany zkoušejících. Střední hodnota celkové
doby přežití
V souladu s dalšími studiemi pemetrexedu byl ve studii JMEN pozorován rozdíl v účinnosti s ohledem
na histologii NSCLC. U pacientů s NSCLC jiného histologického typu než predominantně
z dlaždicových buněk histologického typu než predominantně z dlaždicových buněk pemetrexedu a 10,3 měsíců ve skupině placeba Střední doba OS včetně indukční fáze byla u pacientů s NSCLC jiného histologického typu než
Survival Time 612 18 24 Survival Probability
0.0.0.0.0.0.0.0.0.0.1.AC
GC
Adenocarcinoma
Survival Time 612 18 24 Survival Probability
0.0.0.0.0.0.0.0.0.0.1.AC
GC
Large Cell Carcinoma
Pravd
ěpodo bnost p
řež
ití
Pravd
ěpodo bnost p
řež
ití
Doba přežití AdenokarcinomVelkobuněčnýkar cinom
A+CA+C
G+CG+C
Survival Time 612 18 24 Survival Probability
0.0.0.0.0.0.0.0.0.0.1.AC
GC
Adenocarcinoma
Survival Time 612 18 24 Survival Probability
0.0.0.0.0.0.0.0.0.0.1.AC
GC
Large Cell Carcinoma
Pravd
ěpodo bnost p
řež
ití
Pravd
ěpodo bnost p
řež
ití
Doba přežití AdenokarcinomVelkobuněčnýkar cinom
A+CA+C
G+CG+C

predominantně z dlaždicových buněk 18,6 měsíců pro pemetrexed a 13,6 měsíců ve skupiněplaceba poměr rizika = 0,71, 95% CI = 0,56–0,88, p = 0,002
U pacientů s karcinomem histologického typu z dlaždicových buněk nenaznačují výsledky PFS a OS
výhodu léčby pemetrexedem oproti placebu.

V histologických podskupinách nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly v bezpečnostním
profilu pemetrexedu.

JMEN: Kaplan-Meierova křivka doby přežití bez progrese pacientů s NSCLC jiného histologického typu než predominantně z dlaždicových buněk
užívajících pemetrexed nebo placebo

Doba přežití bez progrese Celková doba přežití
















PARAMOUNT
Multicentická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná klinická studie fáze BSC nebo metastazujícím z dlaždicových buněk, u kterých nedošlo k progresi onemocnění po 4 cyklech léčby první linie
kombinací pemetrexedu s cisplatinou. Zcelkového počtu 939 pacientů léčených indukcí pemetrexedem
s cisplatinou bylo 539 pacientů randomizováno na udržovací léčbu pemetrexedem nebo placebem.
Z randomizovaných pacientů mělo 44,9% úplnou/částečnou odpověď a u 51,9 % došlo ke stabilizaci
onemocnění po indukci pemetrexedem s cisplatinou. Pacienti, kteří byli randomizováni k udržovací
léčbě, museli mít výkonnostní stav ECOG 0 nebo 1. Medián doby od začátku indukční léčby
pemetrexedem s cisplatinou do začátku udržovací léčby byl 2,96 měsíce jak v rameni s pemetrexedem,
tak v rameni s placebem. Randomizovaní pacienti dostávali udržovací léčbu do progrese onemocnění.
Účinnost a bezpečnost byly měřeny od doby randomizace po ukončení Střední hodnota počtu cyklů podaných pacientům byla 4 cykly léčby pemetrexedem a 4 cykly placeba.
Celkem dokončilo ≥ 6 cyklů udržovací léčby pemetrexedem 169 pacientů nejméně 10 cyklů pemetrexedu celkem.

Studie splnila svůj primární cílový parametr a ukázala statisticky významné zlepšení PFS v rameni
s pemetrexedem ve srovnání s placebovým ramenem 3,9 měsíců a 2,6 měsíce v tomto pořadíNezávislé posouzení vyšetření pacientů potvrdilo nálezy z hodnocení PFS zkoušejícími. Pro
randomizované pacienty byl, měřeno od zahájení první linie indukční léčby pemetrexedem s cisplatinou,
medián PFS stanovený zkoušejícím 6,9 měsícův rameni s pemetrexedem a 5,6 měsíce v rameni
s placebem
PFS Time 0.0.0.0.0.0.0.0.0.0.1.Pemetrexed
Placebo
Survival Time 0.0.0.0.0.0.0.0.0.0.1.0Pemetrexed
Placebo
Doba přežití
Doba přežití bez progrese
Pravděpodobnost přežití
 



Pravděpodobnost přežití bez progrese


Po indukci pemetrexedem s cisplatinou z hlediska celkového přežití 0,64–0,96, p = 0,0195pemetrexedem 28,7 % pacientů naživu nebo byl kontakt s nimi ztracen oproti 21,7 % pacientů v rameni
s placebem. Relativní léčebný účinek pemetrexedu byl napříč podskupinami odpovědi na indukci, ECOG PS, kuřáckého statusu, pohlaví, histologie a věkupodobný tomu, který byl pozorován v neupravených analýzách OS a PFS. Jedno a 2letá četnost přežití
pacientů s pemetrexedem byla 58%, resp. 32%, ve srovnání s 45%, resp. 21% u pacientů s placebem.
Od začátku indukční léčby pemetrexedem s cisplatinou v první linii byl medián OS pacientů 16,9 měsíce
u ramene s pemetrexedem a 14,0 měsíců u ramene s placebem
PARAMOUNT: Kaplan-Meierova křivka přežití bez progrese pacientů s NSCLC jiného histologického typu než predominantně z dlaždicových buněk
pokračujících v udržovací léčbě pemetrexedem nebo placebem

Doba přežití bez progrese
3 6 912 15 18 21 24 27 30 33 0.0.0.0.0.0.0.0.0.0.1.Pemetrexed
Placebo
OS Time OS Probability




Bezpečnostní profily udržovací léčby pemetrexedem z těchto dvou klinických studií JMEN a
PARAMOUNT byly podobné.

Evropská agenturapro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s
referenčním léčivým přípravkem obsahujícím pemetrexedem u všech podskupin pediatrické populace
ve schválených indikacích
5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické vlastnosti pemetrexedu po jeho podání v monoterapii byly hodnoceny u 426 pacientů
s různými maligními solidními tumory, kterým byl lék podáván v dávkách od 0,2 do 838 mg/m2 infuzí
po dobu 10 minut. Distribuční objem pemetrexedu v ustáleném stavu činil 9 l/m2. Studie in vitro ukazují,
že pemetrexed se přibližně z 81 % váže na plazmatické proteiny. Různý stupeň poruchy funkce ledvin
nevede k významnému ovlivnění této vazby. Pemetrexed podstupuje v omezené míře metabolismus v
játrech. Pemetrexed se primárně vylučuje močí, přičemž 70–90 % podané dávky se odstraní močí v
nezměněné formě během prvních 24 hodin po jeho podání. Studie in vitro naznačují, že pemetrexed je
aktivně vylučován pomocí OAT3 pemetrexedu je 91,8 ml/min a eliminační poločas plazmy je 3,5 hodin u pacientů s normální funkcí
ledvin PFS Time 3 6 912 Survival Probability
0.0.0.0.0.0.0.0.0.0.1.Pemetrexed
Placebo _ _ _
PFS Probability
Doba přežití bez progrese Pravděpodobnost přežití



Pra
vděpodobnost přežití bez progrese


Variabilita clearance mezi pacienty je střední, a to 19,3 %. Celková systémová expozice pemetrexedu
pemetrexedu je stejná i při více léčebných cyklech.

Farmakokinetické vlastnosti pemetrexedu nejsou ovlivněny souběžně podanou cisplatinou.
Suplementace kyselinou listovou perorálně a vitaminem B12 intramuskulárně neovlivňuje
farmakokinetiku pemetrexedu.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Podání pemetrexedu březím myším vedlo ke snížení viability plodů, ke snížení hmotnosti plodů, neúplné
osifikaci některých kosterních struktur a rozštěpu patra.

Podání pemetrexedu samcům myší vedlo k reprodukční toxicitě charakterizované snížením fertility a
testikulární atrofií. V devítiměsíční studii provedené na bíglech s použitím intravenózní bolusové
injekce byl pozorován nález na varlatech pemetrexed může poškodit mužskou fertilitu. Fertilita žen nebyla studována.
Pemetrexed nebyl mutagenní in vitro ani u testu chromozomální aberace na buňkách ovarií čínských
křečků ani v Amesově testu. V mikronukleárním testu in vivo u myši bylo prokázáno, že pemetrexed je
klastogenní.

Studie hodnotící kancerogenní potenciál pemetrexedu nebyly provedeny.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Mannitol Kyselina chlorovodíková Hydroxid sodný
6.2 Inkompatibility

Pemetrexed je fyzikálně inkompatibilní s roztoky k naředění obsahující kalcium, jako je laktátový
Ringerův roztok a Ringerův roztok. Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky
s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

6.3 Doba použitelnosti

Neotevřená lahvička
roky

Rekonstituované a infuzní roztoky:
Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím infuzního roztoku pemetrexedu byla prokázána
na dobu 24 hodin při teplotě 2–8 °C nebo 15–25 °C. Rekonstituovaný roztok má být použit okamžitě
k přípravě infuzního roztoku. Z mikrobiologického hlediska má být infuzní roztok použit okamžitě.
Není-li použit okamžitě, pak doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v
zodpovědnosti uživatele anormálně by doba neměla být delší než 24 hodin při teplotě 2–8 °C nebo 25 °C.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci/naředění jsou uvedeny v bodě 6.3.


6.5 Druh obalu a obsah balení

Prášek v injekční lahvičce ze skla třídy I s chlorobutylovou pryžovou zátkou s hliníkovým závěrem a
odtrhovacím víčkem, injekční lahvička je zatavena v plastové folii. Jedna 50ml lahvička obsahuje mg pemetrexedu Balení po 1 lahvičce.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

1. Při rekonstituci a dalším ředění pemetrexedu k podání intravenózní infuze používejte aseptickou
techniku.

2. Vypočtěte dávku a potřebný počet injekčních lahviček přípravku CIAMBRA. Injekční lahvička
obsahuje větší množství pemetrexedu zajišťující podání dané dávky k usnadnění přenosu
označeného množství.

3. Rekonstituujte obsah 500mg injekční lahvičky s 20 ml injekčního roztoku chloridu sodného o
koncentraci 9 mg/ml 25 mg/ml pemetrexedu. Pohybujte jemným krouživým pohybem každou injekční lahvičkou,
dokud se prášek zcela nerozpustí. Výsledný roztok je čirý a jeho barva kolísá od bezbarvé po
žlutou nebo žlutozelenou, aniž by byla narušena jeho kvalita. pH rekonstituovaného roztoku se
pohybuje mezi 6,6 a 7,8. Je nutné další ředění.

4. Náležitý objem rekonstituovaného roztoku pemetrexedu se dále musí naředit na 100 ml injekčním
roztokem chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml intravenózní infuzí trvající 10 minut.

5. Infuzní roztoky pemetrexedu připravené podle výše uvedeného návodu jsou kompatibilní s
polyvinylchloridovými a polyolefinovými infuzními sety a infuzními vaky.

6. Léčivé přípravky pro parenterální použití se musí před podáním vizuálně zkontrolovat, zda
neobsahují pevné částice a zda nedošlo ke změně barvy. Jestliže zpozorujete pevné částice nebo
změnu barvy, přípravek nepodávejte.

7. Roztok pemetrexedu je určen pouze na jednorázové použití. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek
nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Bezpečnostní opatření při přípravě a podání
Tak jako i u jiných potenciálně toxických protinádorových látek je nutné udržovat pozornost při
zacházení s infuzním roztokem pemetrexedu a při jeho přípravě. Doporučuje se používat ochranné
rukavice. Pokud dojde ke kontaktu roztoku pemetrexedu s kůží, umyjte ihned a důkladně kůži mýdlem
a vodou. Pokud dojde ke kontaktu roztoku pemetrexedu se sliznicemi, opláchněte je důkladně vodou.
Pemetrexed není zpuchýřující látka. V případě podání mimo žílu neexistuje specifické antidotum. Bylo
popsáno několik případů podání pemetrexedu mimo žílu, které hodnotící lékař nepovažoval za závažné.
Únik pemetrexedu mimo žílu se léčípodle místních standardních postupů jako u jiných látek
nezpůsobujících vznik puchýřů.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Menarini International Operations Luxembourg S.A.
1, Avenue de la Gare
L-1611, Luxembourg
Lucembursko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA


EU/1/15/

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 2. prosince Datum posledního prodloužení registrace: 23. července

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

































































PŘÍLOHA II

A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU





A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží

Oncotec Pharma Produktion GmbH
Am Pharmapark
06861 Dessau-Rosslau
Německo

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením přípravku, bod 4.2

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE


• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti
Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu
referenčních dat Unie jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.


D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU


• Plán řízení rizik
Držitel rozhodnutí o registraci farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve
veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které
mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení
význačného milníku








































PŘÍLOHA III

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE
























A. OZNAČENÍ NA OBALU


ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

VNĚJŠÍ OBAL


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

CIAMBRA 100 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok
pemetrexedum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY / LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna lahvička obsahuje pemetrexedum 100 mg
Po rekonstituci obsahuje jedna injekční lahvička pemetrexedum 25 mg/ml.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Pomocné látky: Mannitol uvedené v příbalové informaci

4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok.
injekční lahvička


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Intravenózní podání po rekonstituci a naředění. Pouze pro jednorázové podání.

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

Cytotoxické


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ



10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Menarini International Operations Luxembourg S.A.
1, Avenue de la Gare
L-1611 Lucembursko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

EU/1/15/

13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

CIAMBRA 100 mg

17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN


MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU

ŠTÍTEK INJEKČNÍ LAHVIČKY


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

CIAMBRA 100 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok
pemetrexedum
Intravenózní podání po rekonstituci a naředění


2. ZPŮSOB PODÁNÍ


3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET DÁVEK

100 mg


6. JINÉ



ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

VNĚJŠÍ OBAL


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

CIAMBRA 500 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok
pemetrexedum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY / LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna lahvička obsahuje pemetrexedum 500 mg
Po rekonstituci obsahuje jedna injekční lahvička pemetrexedum 25 mg/ml.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Pomocné látky: Mannitol uvedené v příbalové informaci

4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok.
injekční lahvička


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Intravenózní podání po rekonstituci a zředění. Pouze pro jednorázové podání.

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

Cytotoxické


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ



10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Menarini International Operations Luxembourg S.A.
1, Avenue de la Gare
L-1611 Lucembursko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

EU/1/15/

13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

CIAMBRA 500 mg

17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN



ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU
ŠTÍTEK INJEKČNÍ LAHVIČKY


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

CIAMBRA 500 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok
pemetrexedum
Intravenózní podání po rekonstituci a naředění


2. ZPŮSOB PODÁNÍ


3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET DÁVEK

500 mg


6. JINÉ
















































B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: Informace pro uživatele

CIAMBRA 100 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok
CIAMBRA 500 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok
pemetrexedum


Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete dostávat tento přípravek,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
- Pokud se u Vás vyskytne kterýkoliv z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo
lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v
této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je přípravek CIAMBRA a k čemu se používá?
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek CIAMBRA používat
3. Jak se přípravek CIAMBRA používá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek CIAMBRA uchovávat
6. Obsah balení a další informace


1. Co je přípravek CIAMBRA a k čemu se používá

CIAMBRA je léčivý přípravek používaný k léčbě zhoubných nádorů.

Přípravek CIAMBRA se podává pacientům bez předchozí chemoterapie v kombinaci s dalším
protinádorovým lékem cisplatinou k léčbě maligního mezoteliomu pleury, což je forma nádoru
postihující pleuru
Přípravek CIAMBRA se v kombinaci s cisplatinou podává také jako počáteční léčba u pacientů
s pokročilým stadiem rakoviny plic.

Přípravek CIAMBRA Vám může být předepsán i pokud máte rakovinu plic v pokročilém stadiu a pokud
Vaše onemocnění příznivě reagovalo na léčbu nebo zůstalo po počáteční chemoterapii převážně
nezměněno.

Přípravek CIAMBRA je rovněž určený k léčbě pacientů s pokročilými stadii rakoviny plic, u kterých
došlo k dalšímu rozvoji onemocnění poté, co byla použita jiná úvodní chemoterapie.


2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek CIAMBRA používat

Nepoužívejte přípravek CIAMBRA :

- jestliže jste alergickýCIAMBRA - pokud kojíte, musíte během léčby přípravkem CIAMBRA přestat kojit.
- pokud jste nedávno byl
Upozornění a opatření

Před použitím přípravku CIAMBRA se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem.

Pokud máte nebo jste měllékárníkovi, protože by nemuselo být vhodné, abyste dostával
Před každou infuzí Vám bude odebrána krev k vyšetření, zda máte v pořádku funkci ledvin a jater ke
kontrole, zda máte dostatečný počet krvinek, abyste mohlmůže rozhodnout změnit dávku nebo odložit léčbu v závislosti na Vašem celkovém zdravotním stavu a
v případě, že máte příliš nízký počet krvinek. Pokud dostáváte také cisplatinu, lékař se přesvědčí, že jste
dostatečně hydratován
Oznamte svému lékaři, pokud jste podstoupildojít k časné nebo opožděné reakci na ozařování při používání přípravku CIAMBRA.

Oznamte svému lékaři, jestliže jste bylpřípravku CIAMBRA dojít k nežádoucím účinkům.

Oznamte svému lékaři, že máte nebo jste měl
Pokud u Vás došlo k nahromadění tekutiny okolo plic, může se lékař rozhodnout před podáním
přípravku CIAMBRA tuto tekutinu odstranit.

Děti a dospívající

CIAMBRA se nemá podávat dětem a dospívajícím, protože u těchto skupin nebyly provedeny žádné
studie.

Další léčivé přípravky a přípravek CIAMBRA

Oznamte svému lékaři, pokud užíváte nějaké léky proti bolesti nebo zánětu nesteroidní protizánětlivé léky data infuze přípravku CIAMBRA a/nebo stavu funkce ledvin Vám lékař doporučí, které léky smíte
užívat a kdy je smíte užívat. Pokud si nejste jistýz Vašich léků není NSA.

Informujte svého lékaře nebo nemocničního lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo které jste
v nedávné době užíval
Těhotenství

Pokud jste těhotná, domníváte se, že můžete být těhotná nebo plánujete otěhotnět, oznamte to svému
lékaři. Přípravku CIAMBRA je třeba se v těhotenství vyvarovat. Lékař s Vámi probere možná rizika
používání přípravku CIAMBRA během těhotenství. Během léčby přípravkem CIAMBRA a po dobu měsíců po poslední dávce musejí ženy používat účinnou antikoncepci.

Kojení

Pokud kojíte, oznamte to svému lékaři.
Během léčby přípravkem CIAMBRA se musí kojení přerušit.

Plodnost

Muži nemají počít dítě během léčby a po dobu 3 měsíců po skončení léčby přípravkem CIAMBRA a
z těchto důvodů mají během léčby přípravkem CIAMBRA a po dobu 3 měsíců po jejím skončení
používat účinnou antikoncepci. Pokud během léčby tímto přípravkem nebo během 3 měsíců po ukončení
této léčby chcete počít dítě, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem. CIAMBRA může ovlivnit
Vaši schopnost mít děti. Před zahájením léčby si promluvte se svým lékařem ohledně možnosti uchování
spermatu.


Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Přípravek CIAMBRA může vyvolat únavu. Při řízení dopravních prostředků a obsluze strojů buďte
opatrný
CIAMBRA obsahuje sodík

CIAMBRA 100 mg obsahuje méně než 1 mmol znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.
CIAMBRA 500 mg obsahuje 54 mg sodíku To odpovídá 2,7 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou pro dospělého.


3. Jak se přípravek CIAMBRA používá

Dávka přípravku CIAMBRA je 500 mg na jeden čtvereční metr plochy povrchu těla. Tato plocha se
vypočítá z Vaší výšky a tělesné hmotnosti. Lékař poté z tohoto údaje vypočte potřebnou dávku. Tato
dávka může být upravena, případně léčba může být oddálena v závislosti na počtu Vašich krvinek a
Vašem celkovém zdravotním stavu. Než Vám bude přípravek podán, nemocniční lékárník, zdravotní
sestra nebo lékař smíchá prášek z přípravku CIAMBRA s injekčním roztokem chloridu sodného o
koncentraci 0,9 mg/ml
Přípravek CIAMBRA dostanete vždy v infuzi do žíly. Tato infuze bude trvat přibližně 10 minut.

Pokud dostanete přípravek CIAMBRA v kombinaci s cisplatinou:
Lékař nebo nemocniční lékárník vypočítá potřebnou dávku na základě Vaší výšky a tělesné hmotnosti.
Cisplatina se podává rovněž do žíly a podává se přibližně 30 minut po ukončení infuze přípravku
CIAMBRA. Infuze cisplatiny bude trvat přibližně 2 hodiny.

Infuze budete obvykle dostávat jednou za 3 týdny.

Další léky:
Kortikosteroidy: Lékař Vám předepíše tablety se steroidem dvakrát denněnásledující den po jeho podání. Tento lék budete dostávat ke snížení frekvence a závažnosti kožních
reakcí, které lze předpokládat během protinádorové léčby.

Doplňování léčby o vitaminy: během léčby přípravkem CIAMBRA Vám lékař předepíše užívat kyselinu
listovou musíte užívat perorálně si musíte vzít nejméně 5 dávek kyseliny listové. Po poslední dávce přípravku CIAMBRA musíte
pokračovat 21 dní v užívání kyseliny listové. Dostanete rovněž injekci vitaminu B12 a to v týdnu před podáním přípravku CIAMBRA a dále přibližně každých 9 týdnů toxických účinků protinádorové léčby.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se používání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo
lékárníka.


4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout
u každého.


Jestliže zaznamenáte jakýkoliv z níže uvedených nežádoucích účinků, musíte ihned kontaktovat svého
lékaře:
 Horečka nebo infekce: pokud máte teplotu 38 °C nebo vyšší, pocení nebo jiné známky infekce
průběh a může vést k úmrtí.
 Pokud začnete pociťovat bolest na hrudi nebo máte rychlý srdeční tep.
 Pokud máte bolest, zarudnutí, otok nebo vřídky v ústech.
 Alergická reakce: pokud se vyvine kožní vyrážka / pocit pálení nebo brnění nebo horečka. Ve
vzácných případech může být kožní reakce závažná a může vést k úmrtí.
 Obraťte se na svého lékaře, pokud se u Vás vyskytne závažná vyrážka nebo svědění anebo
puchýře  Pokud pozorujete únavu, slabost, snadnější zadýchávání nebo jste bledýméně krevního barviva hemoglobinu, než je tomu normálně Pokud pozorujete krvácení z dásní, nosu nebo úst, případně jiné krvácení, které se obtížně
zastavuje, načervenalou nebo narůžovělou moč, neočekávanou tvorbu modřin mít nižší počet krevních destiček, než je obvyklé Pokud pozorujete náhlou dušnost, intenzivní bolest na hrudi nebo kašel s vykašláváním krvavého
hlenu
Nežádoucí účinky přípravku CIAMBRA mohou zahrnovat:

Velmi časté nežádoucí účinky Infekce
Faryngitida Nízký počet neutrofilních granulocytů Nízký počet bílých krvinek
Nízká hladina hemoglobinu
Bolest, zarudnutí, otok nebo vřídky v ústech
Ztráta chuti k jídlu
Zvracení
Průjem
Pocit na zvracení
Kožní vyrážka
Olupování kůže
Abnormální nálezy při vyšetření krve ukazující na snížení funkce ledvin
Únava

Časté Infekce krve
Horečka s nízkým počtem neutrofilních granulocytů Nízký počet krevních destiček
Alergická reakce
Ztráta tělních tekutin
Změny vnímání chuti
Poškození motorických nervů, které může vést k slabosti a úbytku svalů hlavně paží a nohou
Poškození smyslových nervů, které může vest ke ztrátě smyslového vnímání, pálivé bolesti a
nestabilní chůzi
Závrať
Zánět nebo otok spojivek Suché oko
Slzení
Suché spojivky před duhovkou a zornicíOtok víčka
Porucha oka včetně suchosti, slzení, podráždění a/nebo bolesti
Srdeční selhání Nepravidelný srdeční tep

Špatné trávení
Zácpa
Bolest břicha
Játra: zvýšení množství látek vytvářených játry v krvi
Zvýšená pigmentace kůže
Svědění kůže
Vyrážka na těle, tvořící obrazce podobné volskému oku
Vypadávání vlasů
Kopřivka
Selhání ledvin
Zhoršení funkce ledvin
Horečka
Bolest
Hromadění vody v těle vedoucí k otokům
Bolest na hrudi
Zánět a tvorba vředů na sliznicích zažívacího traktu

Méně časté Snížení počtu červených krvinek, bílých krvinek a krevních destiček
Cévní mozková příhoda
Druh cévní mozkové příhody, kdy je ucpána mozková tepna
Krvácení uvnitř lebky
Angina pectoris Srdeční příhoda Zúžení nebo ucpání věnčitých tepen
Zrychlený srdeční tep
Nedostatečné zásobení končetin krví
Ucpání jedné z plicních tepen
Zánět a zjizvení výstelky plic s problémy s dýcháním
Jasně červená krev vytékající z konečníku
Krvácení do zažívacího ústrojí
Protržení střeva
Zánět sliznice jícnu
Zánět sliznice tlustého střeva, který může být doprovázen krvácením ze střeva nebo konečníku
Zánět, otok, zarudnutí a poškození výstélky jícnu způsobené radioterapií Zánět plic způsobený radioterapií

Vzácné Rozpad červených krvinek
Anafylaktický šok Zánětlivý stav v játrech
Zarudnutí kůže
Kožní vyrážka, která se objeví na místech s předchozím ozářením

Velmi vzácné Infekce kůže a měkkých tkání
Stevensův-Johnsonův syndrom Toxická epidermální nekrolýza Autoimunitní porucha s kožní vyrážkou a puchýři na nohou, pažích a břiše
Zánět kůže s typickými puchýři naplněnými tekutinou
Křehkost kůže, puchýře, poškození a jizvení kůže
Zarudnutí, bolest a otok hlavně na dolních končetinách
Zánět kůže a tukové tkáně pod kůží Zánět kůže Zánětlivý proces v kůži, doprovázený svěděním, zčervenáním, popraskáním a hrubostí

Intenzivně svědivá místa

Není známo: četnost nelze z dostupných údajů určit
Forma diabetu Onemocnění ledvin s odumíráním buněk výstelky ledvinových kanálků


Může se u Vás vyskytnout jakýkoliv z těchto příznaků a/nebo onemocnění. Pokud zpozorujete některý
z těchto nežádoucích účinků, musíte to oznámit svému lékaři, jakmile to bude možné.

Pokud se obáváte některých nežádoucích účinků, řekněte to svému lékaři.

Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoliv z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.
Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové
informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení
nežádoucích účinků uvedeného v dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání
více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.


5. Jak přípravek CIAMBRA uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a na štítku injekční
lahvičky za „EXP“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím infuzního roztoku pemetrexedu byla prokázána
na dobu 24 hodin při teplotě 2–8 °C nebo 15–25 °C. Rekonstituovaný roztok má být ihned použit
k přípravě infuzního roztoku. Z mikrobiologického hlediska má být infuzní roztok použit okamžitě.
Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v
odpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při teplotě 2–8 °C nebo 25 °C.

Tento léčivý přípravek je určen pouze pro jednorázové podání, jakýkoliv nespotřebovaný roztok je nutné
zlikvidovat v souladu s místními požadavky.
Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.


6. Obsah balení a další informace

Co přípravek CIAMBRA obsahuje

Léčivou látkou je pemetrexedum.

CIAMBRA 100 mg: Jedna injekční lahvička s práškem obsahuje pemetrexedum 100 mg pemetrexedum dinatricum dihemihydricumCIAMBRA 500 mg: Jedna injekční lahvička obsahuje pemetrexedum 500 mg dinatricum dihemihydricum
Po rekonstituci obsahuje roztok 25 mg/ml pemetrexedu. Před podáním je nutné další naředění, které
provede zdravotnický pracovník.


- Dalšími složkami jsou mannitol sodný
Jak přípravek CIAMBRA vypadá a co obsahuje toto balení

CIAMBRA je prášek pro koncentrát pro infuzní roztok v injekční lahvičce. Jedná se o bílý až téměř bílý
lyofilizovaný prášek.
Balení přípravku CIAMBRA se skládá z jedné skleněné injekční lahvičky s pryžovou zátkou,
hliníkovým uzávěrem a odtrhávacím víčkem a je zatavené v plastové folii. Injekční lahvička obsahuje
100 mg nebo 500 mg pemetrexedu Balení obsahuje 1 lahvičku.

Držitel rozhodnutí o registraci
MENARINI INTERNATIONAL OPERATIONS LUXEMBOURG S.A.,
1, Avenue de la Gare
L-1611 Luxembourg
Lucembursko

Výrobce:
Oncotec Pharma Produktion GmbH
Am Pharmapark
06861 Dessau-Roßlau
Německo

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci.

AT A. Menarini Pharma GmbH Tel: +43 1 879 95 85-BE Menarini Benelux NV/SA Tél/Tel: + 32
Tato příbalová informace byla naposledy revidována

Další zdroje informací

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu. Na těchto stránkách naleznete též odkazy na
další webové stránky týkající se vzácných onemocnění a jejich léčby.

Na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky je tato příbalová informace
k dispozici ve všech úředních jazycích EU/EHP.
<------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------>

Následující informace je určena pouze pro zdravotnické pracovníky

Návod k použití přípravku, zacházení s ním a k jeho likvidaci


1. Při rekonstituci a dalším ředění pemetrexedu k podání intravenózní infuze používejte aseptickou

techniku.

2. Vypočtěte dávku a potřebný počet injekčních lahviček přípravku CIAMBRA. Injekční lahvička
obsahuje větší množství pemetrexedu zajišťující podání dané dávky k usnadnění přenosu označeného
množství.

3. CIAMBRA 100 mg:
Rekonstituujte obsah 100mg injekční lahvičky se 4,2 ml injekčního roztoku chloridu sodného o
koncentraci 9 mg/ml pemetrexedu.

CIAMBRA 500 mg:
Rekonstituujte obsah 500mg injekční lahvičky s 20 ml injekčního roztoku chloridu sodného o
koncentraci 9 mg/ml pemetrexedu.

Pohybujte jemným krouživým pohybem každou injekční lahvičkou, dokud se prášek zcela nerozpustí.
Výsledný roztok je čirý a jeho barva kolísá od bezbarvé po žlutou nebo žlutozelenou, aniž by byla
narušena jeho kvalita. pH rekonstituovaného roztoku se pohybuje mezi 6,6 a 7,8. Je nutné další
ředění.

4. Náležitý objem rekonstituovaného roztoku pemetrexedu musí být dále naředěn na 100 ml injekčním
roztokem chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml intravenózní infuzí trvající 10 minut.

5. Infuzní roztoky pemetrexedu připravené podle výše uvedeného návodu jsou kompatibilní s
polyvinylchloridovými a polyolefinovými infuzními sety a infuzními vaky. Pemetrexed je
inkompatibilní s ředidly obsahujícími kalcium, jako je laktátový Ringerův roztok a Ringerův roztok.

6. Léčivé přípravky pro parenterální použití se musí být před podáním vizuálně zkontrolovat, zda
neobsahují částice a nedošlo ke změně barvy. Jestliže zpozorujete pevné částice, přípravek nepodávejte.

7. Roztok pemetrexedu je určen pouze na jednorázové použití. Veškerý nepoužitý přípravek nebo odpad
musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Bezpečnostní opatření při přípravě a podání: Tak jako i u jiných potenciálně toxických
protinádorových látek je nutné udržovat pozornost při zacházení s infuzním roztokem pemetrexedu a
při jeho přípravě. Doporučuje se používat ochranné rukavice. Pokud dojde ke kontaktu roztoku
pemetrexedu s kůží, umyjte ihned a důkladně kůži mýdlem a vodou. Pokud dojde ke kontaktu roztoku
pemetrexedu se sliznicemi, opláchněte je důkladně vodou. Pemetrexed není zpuchýřující látka. V

případě podání mimo žílu neexistuje specifické antidotum. Bylo popsáno několik případů podání
pemetrexedu mimo žílu, které hodnotící lékař nepovažoval za závažné. Únik pemetrexedu mimo žílu se
léčí podle místních standardních postupů jako u jiných nezpuchýřujících látek.