Cibinqo Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: jiné dermatologické přípravky, látky kterapii dermatitidy, kromě
kortikosteroidů, ATC kód: D11AHMechanismus účinku
Abrocitinib je inhibitor Janusovy kinázy1 signály vzniklé při interakcích receptorů cytokinů nebo růstového faktoru na buněčné membráně
kovlivnění buněčných procesů hematopoézy afunkcí buněk imunitního systému. JAK zajišťují
fosforylaci aaktivují transduktory signálu aaktivátory transkripce of Transcription–STATVbiochemických analýzách má abrocitinib selektivitu pro JAK1 vyšší než pro 3ostatní izoformy
JAK, JAK2 Vbuněčném prostředí inhibuje přednostně cytokiny navozenou fosforylaci STAT signalizačními páry
zahrnujícími JAK1 aomezuje signalizaci páry JAK2/JAK2 či JAK2/TYK2. Relevance selektivní
enzymatické inhibice specifických enzymů JAK pro klinický účinek není vsoučasnosti známá.
Farmakodynamické účinky
Klinické biomarkery
Léčba abrocitinibem byla spojena sesnížením sérových biomarkerů zánětu závislých na dávce
uatopické dermatitidy [interleukinu-31 ainterferonem gama indukovaný protein 10 Průměrný absolutní počet lymfocytů se zvýšil do 2týdnů po zahájení léčby abrocitinibem avrátil se
na výchozí hodnotu do 9měsíců léčby. Uvětšiny pacientů zůstal ALC vreferenčním rozsahu. Léčba
abrocitinibem byla spojena sna dávce závislým zvýšením počtu Bbuněk asna dávce závislým
snížením počtu NK buněk. Klinický význam těchto změn počtu Bbuněk aNK buněk není známý.
Srdeční elektrofyziologie
Účinek abrocitinibu na interval QTc byl zkoumán usubjektů, jimž byla podána jedna
supraterapeutická dávka abrocitinibu 600mg vtzv. „thorough QT studii“kontrolované placebem
apozitivními případy. Uabrocitinibu byl pozorován na koncentraci závislý účinek prodloužení QTc;
průměrné naznačuje nepřítomnost klinicky významného účinku abrocitinibu vtestované dávce na interval QTc.
Klinická účinnost abezpečnost
Účinnost abezpečnost abrocitinibu vmonoterapii avkombinaci se základními lokálnímiléčivými
přípravky byly hodnoceny po dobu 12–16týdnů u1616pacientů ve 3pivotních randomizovaných,
dvojitě zaslepených aplacebem kontrolovaných studiích fáze3 Kromě toho byly hodnoceny účinnost abezpečnost abrocitinibu vmonoterapii po dobu 52týdnů
aplacebem kontrolované studii fáze3 sindukční léčbou arandomizovaným vysazením Pacienti vtěchto 4studiích byli ve věku 12let astarší, se středně závažnou až závažnou atopickou
dermatitidou definovanou jako skóre celkového hodnocení zkoušejícím Assessment–IGA≥16, postižení povrchu těla pruritus zařazení byli způsobilí pacienti, ukterých dříve došlo knedostatečné odpovědi, ukterých byla lokální
léčba ze zdravotních důvodů nežádoucí nebo kteří dostávali systémovou léčbu. Všichni pacienti, kteří
dokončili účast vzákladních studiích, bylizpůsobilí kzařazení do dlouhodobého prodloužení studie
EXTEND.
Výchozí charakteristiky
Vplacebem kontrolovaných studiích indukční léčbou arandomizovaným vysazením 41,4% až 51,1% žen, 59,3% až 77,8% bělochů, 15,0% až 33,0% Asiatů, 4,1% až 8,3% černochů,
aprůměrný věk byl 32,1 až 37,7let. Do těchto studií bylo zařazeno celkem 134pacientů ve věku
65let astarších. Vtěchto studiích mělo 32,2% až 40,8% pacientů výchozí skóre IGA4 atopická dermatitidasystémovou léčbou. Výchozí průměrné skóre EASI bylo vrozmezí od 28,5 až 30,9, výchozí hodnota
PP-NRS byla vrozmezí od 7,0 do 7,3 avýchozí dermatologický index kvality života vrozmezí od 14,4 do 16,Klinická odpověď
Studie s12týdenní monoterapií Ve 12.týdnu av16.týdnu dosáhl obou primárních cílových ukazatelů IGA0 nebo1 a/nebo EASI-významně větší podíl pacientů při léčbě abrocitinibem vdávce 100mg nebo 200mg jednou denně
vporovnání spodáváním placeba Vporovnání splacebem dosáhl zlepšení alespoň o4body na PP-NRS významně větší podíl pacientů
při léčbě abrocitinibem vdávce 100mg nebo 200mg jednou denně. Toto zlepšení bylo pozorováno již
od 2.týdne atrvalo až do 12.týdne Ve studii COMPARE byla ve 2.týdnu prokázána superiorita abrocitinibu 200mg vporovnání
sdupilumabem, co se týče podílu pacientů, kteří dosáhli zlepšení alespoň o4body na PP-NRS,
přičemž významně vyšší odpověď ve svědění byla pozorována již od 4.dne po první dávce.
Léčebné účinky vpodskupinách systémové léčby imunosupresivyvýsledkům vcelkové hodnocené populaci.
Tabulka3.Výsledky účinnosti abrocitinibu vmonoterapii ve 12.týdnu
MONO-1dMONO-2d
12.týden12.týden
Abrocitinib vmonoterapii
PBO
n=Abrocitinib vmonoterapii
PBO
n=200mg jednou
denně
n=100mg
jednou denně
n=200mg jednou
denně
n=100mg
jednou denně
n=% respondérů IGA0 nebo1a
43,8e
62,7e
57,2e
zkoušejícím; n= počet randomizovaných pacientů; PBO= placebo; PP-NRS= numerická hodnotící škála pro maximální
pruritus.
a.Respondéři podle IGA byli pacienti snulovým skóre IGA snížením od výchozího stavu o2body.
b.Respondéři podle EASI-75 byli pacienti s≥75% zlepšením EASI od výchozího stavu.
c.Respondéři podle PP-NRS4 byli pacienti s≥4bodovým zlepšením na PP-NRS od výchozího stavu.
d.Abrocitinib použitý vmonoterapii.
e.Statisticky významné skorekcí na multiplicitu vporovnání splacebem.
Tabulka4.Výsledky účinnosti abrocitinibu vkombinaci slokálníléčbou ve 12.týdnu
av16.týdnu
COMPAREd
12.týden16.týden
Abrocitinib+ lokální
přípravky
PBO +
lokální
příprav
ky
n=DUP +
lokální
přípravk
y
n=Abrocitinib+ lokální
přípravky
PBO +
lokální
přípravky
n=DUP +
lokální
přípravky
n=243200mg jednou
denně
n=100mg
jednou
denně
n=200mg
jednou
denně
n=100mg
jednou
denně
n=% respondérů IGAnebo1a
48,4e
55,36,6e
54,34,8e
70,3e
76,58,7e
34,58,77,60,3e
63,69,47,37,054,70,047,hodnocení zkoušejícím; n= počet randomizovaných pacientů; PBO= placebo; PP-NRS= numerická hodnotící škála pro
maximální pruritus.
a.Respondéři podle IGA byli pacienti snulovým skóre IGA snížením od výchozího stavu o2body.
b.Respondéři podle EASI-75 byli pacienti s≥75% zlepšením EASI od výchozího stavu.
c.Respondéři podle PP-NRS4 byli pacienti s≥4bodovým zlepšením na PP-NRS od výchozího stavu.
d.Abrocitinib použitý vkombinaci slokálníléčbou.
e.Statisticky významné skorekcí na multiplicitu oproti placebu.
Podíl pacientů, kteří dosáhliPP-NRS4vprůběhu doby ve studiích MONO-1, MONO-2 aCOMPARE,
je uveden na obrázkuObrázek1.Podíl pacientů, kteří dosáhli vprůběhu doby ve studiích MONO-1, MONO-aCOMPARE PP-NRSVysvětlivky: PP-NRS= numerická hodnotící škála pro maximální pruritus.
Respondéři podle PP-NRS4 byli pacienti s≥4bodovým zlepšením na PP-NRS od výchozího stavu.
a.Abrocitinib použitý vmonoterapii.
b.Abrocitinib použitý vkombinaci slokálníléčbou léčivým přípravkem.
*Statisticky významné skorekcí na multiplicitu oproti placebu.
**Statisticky významné skorekcí na multiplicitu oproti dupilumabu.
Výsledky související se zdravotním stavem
Vobou studiích, ve kterých byl abrocitinib použit vmonoterapii ve které byl abrocitinib použit vkombinované léčbě ve 12týdnech významně zlepšil výsledky hlášené pacientem včetně svědění, spánku SCORADnebyly korigovány na multiplicitu Tabulka5. Pacientem hlášené výsledky abrocitinibu vmonoterapii avkombinaci slokální
léčbou ve 12.týdnu
MonoterapieKombinovaná léčba
MONO-1MONO-2COMPARE
200mg
jednou
denně
100mg
jednou
denně
PBO200mg
jednou
denně
100mg
jednou
denně
PBO200mg
jednou
denně +
lokální
přípravky
100mg
jednou
denně +
lokální
přípravky
PBO +
lokální
přípravky
nVAS spánku
SCORAD,
změna od
výchozího stavu
−3,−2,−1,−1,−3,−2,−2,−1,−4,o≥4body, %
respondérů
72,6%*67,2%*43,6%78,1%*73,3%*32,3%86,4%*74,7%*56,POEM, změna
od výchozího
stavu
−10,−5,−3,−1,−11,−7,−3,−1,−12,−11,−9,−8,−5,vHADS, změna
od výchozího
stavu
−2,−1,−1,−0,−1,−1,−0,vHADS, změna
od výchozího
stavu
−1,−0,−0,−0,0,hospitalizaci; n= počet randomizovaných pacientů; PBO= placebo; POEM= míra ekzému zaměřená na pacienta;
SCORAD= SKÓRování AD; VAS= vizuální analogová stupnice.
*Statisticky významné bez úpravy na multiplicitu.
Studie snezaslepenou indukční léčbou srandomizovaným vysazením Ve 12týdenní indukční fázi dostávalo nezaslepený abrocitinib vdávce 200mg jednou denně celkem
1233pacientů. Ztěchto pacientů splnilo kritéria jako respondéři podle IGA [0nebo1] aEASI-75vdávce 200mg jednou denně Trvalá léčba zabránily vzplanutí s81,1%, resp. s57,4% pravděpodobností, vporovnání s19,1%pravděpodobností
upacientů, kterým byla po 12týdenním indukčním období léčba vysazena kplacebupacientů sdávkou 100mg a76,4% pacientů splacebem dostali jako záchrannou léčbu 200mg
abrocitinibu vkombinaci slokálníléčbou.
Obrázek2.Doba do protokolem definovaného vzplanutí
Abrocitinib použitý vmonoterapii.
Protokolem definované vzplanutí= snížení odpovědi EASI nejméně o50% ve 12.týdnu askóre IGA2 nebo vyšší.
Pravděpodobnost skorekcí na multiplicitu p<0,0001 u200mg oproti placebu; u100mg oproti placebu; u200mg oproti
100mg.
Dlouhodobá účinnost
Způsobilí pacienti, kteří dokončili úplné období léčby vzákladní kvalifikační studii MONO-2, COMPARE, REGIMENEXTEND. Ve studii EXTEND pacienti dostávali abrocitinib se základní lokálníléčbou léčivým
přípravkem nebo bez ní. Pacienti, kteří byli dříve vzákladních studiích randomizováni kléčivému
přípravku vdávce 100mg nebo 200mg jednou denně, pokračovali ve studii EXTEND se stejnou
dávkou jako vzákladní studii. Ve studii EXTEND pacienti dostávali dvojitě zaslepenou léčbu až do
dokončení základní studie, apoté pacienti dostávali jednoduše zaslepenou léčbu známa zkoušejícím, ale nikoli pacientůmZpacientů, kteří po 12týdnech léčby dosáhli odpovědi avstoupili do studie EXTEND, si většina
zachovala odpověď v 96.týdnu kumulativní léčby uobou dávek abrocitinibu [64%, resp. 72%
odpověď uIGA NRS4 při dávce 100mg jednou denně, resp. 200mg jednou denně].
Zpacientů, kteří po 12týdnech léčby nedosáhli odpovědi avstoupili do studie EXTEND, dosáhla
odpovědi sopožděným nástupem do 24.týdne abrocitinibem [25%, resp. 29% odpověď uIGA dávce 100mg jednou denně, resp. 200mg jednou denně]. Upacientů, kteří dosáhli ve 12.týdnu
částečné odpovědi, byla větší pravděpodobnost dosažení léčebného přínosu ve 24.týdnu než
upacientů bez odpovědi v12.týdnu.
Pacienti, kteří ve studii COMPARE dostávali dupilumab apoté vstoupili do studie EXTEND, byli po
vstupu do studie EXTEND randomizováni buď k100mg, nebo ke 200mg abrocitinibu jednou denně.
Unonrespondérů na dupilumab dosáhla podstatná část pacientů odpovědi za 12týdnů po převedení na
abrocitinib[34%, resp. 47% odpověď uIGAdávce 100mg jednou denně, resp. 200mg jednou denně].
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
sabrocitinibem vléčbě atopické dermatitidy ujedné nebo více podskupin pediatrické populace
Účinnost abezpečnost abrocitinibu vmonoterapii byly hodnoceny ve 2randomizovaných, dvojitě
zaslepených aplacebem kontrolovaných studiích fáze3 zařazeno 124pacientů ve věku od 12do méně než 18let. Účinnost abezpečnost byly také hodnoceny
ve studii snezaslepenou indukční léčbou arandomizovaným vysazením zařazeno 246pacientů ve věku od 12do méně než 18let. Vtěchto studiích odpovídaly výsledky
vpodskupině dospívajících výsledkům vcelkové hodnocené populaci.
Účinnost abezpečnost abrocitinibu vkombinaci se základní medikamentózní lokálníléčbou byly
hodnoceny vrandomizované, dvojitě zaslepené aplacebem kontrolované studii fáze3 TEEN. Do
studie bylo zařazeno 287pacientů ve věku od 12do méně než18let se středně závažnou až závažnou
atopickou dermatitidou definovanou jako skóre IGA ≥3, skóre EASI ≥16, postižení BSA ≥10%
aPP-NRS 4 při návštěvě ve výchozím stavu před randomizací. Pro zařazení byli způsobilí pacienti,
ukterých dříve došlo knedostatečné odpovědi nebo kteří byli léčeni systémovou léčbou.
Výchozí charakteristiky
Ve studii TEEN bylo ve všech léčebných skupinách 49,1% žen, 56,1% bělochů, 33,0% Asiatů
a6,0% černošských pacientů. Medián věku byl 15let apodíl pacientů se závažnou atopickou
dermatitidou Tabulka6.Výsledky účinnosti udospívajících ve studii TEEN
TEENd
AbrocitinibPBO
n=200mg jednou
denně
n=100mg jednou
denně
n=95IGA0 neboa
% respondérů 46,2e
% respondérů 72,0e
% respondérů 55,4e
zkoušejícím; n= počet randomizovaných pacientů; PBO= placebo; PP-NRS= numerická hodnotící škála pro maximální
pruritus.
a.Respondéři podle IGA byli pacienti snulovým skóre IGA snížením od výchozího stavu o2body.
b.Respondéři podle EASI-75 byli pacienti s≥75% zlepšením EASI od výchozího stavu.
c.Respondéři podle PP-NRS4 byli pacienti s≥4bodovým zlepšením na PP-NRS od výchozího stavu.
d.Abrocitinib použitý vkombinaci slokálníléčbou léčivým přípravkem.
e.Statisticky významné skorekcí na multiplicitu oproti placebu.