Ciclosporin mylan Užívání po expiraci, upozornění a varování

Lékařský dohled
Ciclosporin Mylan mohou předepisovat pouze lékaři se zkušeností s imunosupresivní léčbou, kteří mohou
náležitě sledovat nemocného, včetně pravidelného celkového fyzikálního vyšetření, měření krevního tlaku a
kontroly laboratorních bezpečnostních parametrů. Nemocní po transplantaci mají být léčeni v zařízeních s
náležitým laboratorním vybavením a dalším pomocným zdravotnickým vybavením. Lékař odpovědný za
udržovací léčbu musí dostat úplné informace potřebné pro sledování nemocného.

Lymfomy a jiné malignity
Podobně jako jiná imunosupresiva zvyšuje cyklosporin riziko vzniku lymfomů a jiných malignit
postihujících zejména kůži. Zdá se, že zvýšené riziko souvisí spíše s mírou a délkou imunosuprese než s
určitým použitým přípravkem.

Z tohoto důvodu je nutné opatrně používat léčebný režim s kombinací více imunosupresiv (včetně
cyklosporinu), protože může vést ke vzniku lymfoproliferativních onemocnění nebo nádorových onemocnění
solidních orgánů, z nichž některé, jak bylo zaznamenáno, skončily fatálně.

S ohledem na potenciální riziko malignit kůže by pacienti léčení přípravkem Ciclosporin Mylan, zejména
léčení pro psoriázu nebo atopickou dermatitidu, měli být upozorněni, že se nemají vystavovat přímému
slunečnímu záření a nesmí být současně léčeni UVB ozařováním nebo PUVA fotochemoterapií.

Infekce
Podobně jako u jiných imunosupresiv predisponuje léčba cyklosporinem pacienty k rozvoji různých
bakteriálních, mykotických, parazitárních a virových infekcí, často oportunními patogeny. U pacientů
užívajících cyklosporin byla zjištěna aktivace latentních polyomavirových infekcí, které mohou vést k
polyomavirové nefropatii (PVAN), zejména BK virus nefropatii (BKVN) nebo JC virové progresivní
multifokální leukoencefalopatii (PML). Tyto stavy jsou často spojené s vysokou celkovou imunosupresivní
zátěží a měly by být brány v potaz při diferenciální diagnostice imunosuprimovaných pacientů se zhoršenou
funkcí ledvin nebo neurologickými příznaky. Byly hlášené vážné a/nebo fatální následky. Proto musí být,
zejména u nemocných dlouhodobě užívajících kombinovanou imunosupresivní léčbu, učiněna efektivní
preventivní a léčebná opatření.

Renální toxicita

Jako častá a potenciálně závažná komplikace se může během léčby přípravkem Ciclosporin Mylan
vyskytnout zvýšení sérového kreatininu a močoviny. Tyto funkční změny jsou závislé na dávce a jsou
zpočátku reverzibilní, obvykle reagují na snížení dávky. Během dlouhodobé léčby mohou u některých
nemocných nastat strukturální změny ledvin (např. intersticiální fibróza), které musí být u nemocných po
transplantaci ledvin odlišeny od změn vzniklých v důsledku chronických rejekcí. Je proto nutné v této
souvislosti pravidelně kontrolovat renální funkce v souladu s místními předpisy (viz body 4.2 a 4.8).

Hepatotoxicita
Ciclosporin Mylan může také v závislosti na dávce způsobit reverzibilní zvýšení sérového bilirubinu a
jaterních enzymů (viz bod 4.8). U pacientů léčených cyklosporinem došlo v období po registraci k
vyžádaným a spontánním hlášením hepatotoxicity a poškození jater, které zahrnovaly cholestázu, žloutenku,
hepatitidu a selhání jater. Nejvíce případů bylo u pacientů s významnými komorbiditami, základními
onemocněními a dalšími ovlivňujícími faktory včetně komplikací infekcemi a současné léčby léky s
hepatotoxickým potenciálem. V některých případech, především u transplantovaných pacientů, byly hlášeny
fatální následky (viz bod 4.8). Je třeba pečlivě sledovat hodnoty vyšetření funkčních hepatálních testů. Při
abnormálních hodnotách může být nutné snížit dávkování (viz body 4.2 a 5.2).

Starší pacienti (65 let a více)
U starších pacientů je nutno zvláště pečlivě monitorovat funkci ledvin.

Monitorování hladin cyklosporinu (viz bod 4.2)
U pacientů po transplantaci, kteří užívají Ciclosporin Mylan, je rutinní monitorování hladin cyklosporinu
důležitým bezpečnostním opatřením. K monitorování hladin cyklosporinu v plné krvi se dává přednost
metodám používajícím specifických monoklonálních protilátek (měření hladin původního léku). Ke stejnému
účelu (měření hladiny původního léku) lze použít i metody vysokoúčinné kapalinové chromatografie
(HPLC). Při použití plazmy nebo séra je nezbytné dodržovat standardní protokol separace (čas a teplotu).
Počáteční monitorování pacientů po transplantaci jater je možné provádět buď specifickými monoklonálními
protilátkami nebo současným hodnocením jak specifickými, tak i nespecifickými monoklonálními
protilátkami, aby bylo stanoveno dávkování zajišťující adekvátní imunosupresi.

U jiných indikací než transplantací se doporučuje občasné sledování hladin cyklosporinu v krvi, např. pokud
je Ciclosporin Mylan podáván současně s látkami, které mohou ovlivnit farmakokinetiku cyklosporinu nebo
v případě neobvyklé klinické odpovědi (např. nízká účinnost nebo vyšší intolerance při renální dysfunkci).

Koncentrace cyklosporinu v krvi, plazmě a séru je pouze jedním z mnoha faktorů určujících klinický stav
nemocného, a proto jsou tyto výsledky v souvislosti s jinými klinickými a laboratorními parametry pouze
vodítkem při úpravě dávkování.

Hypertenze
Při léčbě přípravkem Ciclosporin Mylan je nutné pravidelné sledování krevního tlaku, pokud se vyvine
hypertenze, musí být zahájena vhodná antihypertenzní léčba. Přednost by měla mít antihypertenziva, která
nenarušují farmakokinetiku cyklosporinu, např. isradipin (viz bod 4.5).

Zvýšené krevní lipidy
Vzhledem k tomu, že v ojedinělých případech bylo popsáno, že Ciclosporin Mylan působí nepatrné
reverzibilní zvýšení krevních lipidů, doporučuje se před léčbou a po prvním měsíci léčby stanovit hladinu
lipidů v krvi. Dojde-li k jejich zvýšení, je třeba zvážit možnost zahájení diety s omezením tuků, případně by
měla být zvážena redukce dávky cyklosporinu.

Hyperkalémie
Cyklosporin zvyšuje riziko hyperkalémie, zejména u nemocných s poruchou funkce ledvin. Zvýšená
opatrnost je nutná při současném podávání cyklosporinu a kalium šetřících léků (např. kalium šetřících
diuretik, inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE), blokátorů receptorů angiotenzinu II), léků
obsahujících kalium, jakož i u pacientů, kteří jsou na dietě s vysokým obsahem kalia. V těchto případech se
doporučuje kontrolovat kalémii.

Hypomagnezémie
Cyklosporin zvyšuje vylučování hořčíku. To může vést k symptomatické hypomagnezémii, zejména v
období kolem transplantace. Doporučuje se proto v peritransplantačním období kontrolovat sérové hladiny
hořčíku, zejména u nemocných s přítomností neurologických symptomů. Je-li to považováno za nutné, měl
by být podán hořčík jako doplňková léčba.

Hyperurikémie
Zvýšená opatrnost je vyžadována při léčbě nemocných s hyperurikémií.

Živé atenuované vakcíny
Během léčby cyklosporinem může být vakcinace méně účinná; je nutné se vyvarovat očkování živou
atenuovanou vakcínou (viz bod 4.5).

Interakce
Pozornost je třeba věnovat současnému podávání cyklosporinu s léčivými přípravky, které podstatně zvyšují
nebo snižují hladiny cyklosporinu v plazmě inhibicí nebo indukcí CYP3A4 a/nebo P-glykoproteinu (viz bod
4.5). Je třeba pečlivě sledovat klinický stav pacienta. Může být nutné monitorovat hladinu cyklosporinu v
krvi a upravit jeho dávku.

Při zahájení souběžného užívání cyklosporinu s aktivními látkami, které zvyšují hladiny cyklosporinu nebo s
látkami se synergickým nefrotoxickým účinkem, je nutno monitorovat renální toxicitu (viz bod 4.5).

Cyklosporin a takrolimus nemají být užívány současně (viz bod 4.5).

Cyklosporin je inhibitor CYP3A4, efluxního transportního systému P-glykoproteinu mnoha léků a
transportních proteinů organických aniontů (OATP) a může zvýšit plazmatické hladiny současně
podávaných léků, které jsou substráty tohoto enzymu a/nebo transportéru. Při současném podávání
cyklosporinu s takovými léčivými přípravky je třeba opatrnosti nebo by současné užívání mělo být
vyloučeno (viz bod 4.5). Cyklosporin zvyšuje expozici inhibitorů HMG-CoA reduktázy (statiny). Pokud jsou
statiny souběžně podávány s cyklosporinem, měla by být jejich dávka snížena nebo by se současnému užití s
určitými statiny mělo zabránit podle doporučení uvedených v jejich informacích o přípravku. U pacientů s
příznaky nebo projevy myopatie, nebo u těch se zvýšenými rizikovými faktory s predispozicí k závažnému
poškození ledvin, včetně renálního selhání způsobeného rhabdomyolýzou, je nutné léčbu statiny dočasně
vysadit nebo přerušit (viz bod 4.5).

Při současném užívání cyklosporinu a lerkandipinu došlo k 3násobnému zvýšení AUC lerkandipinu a AUC
cyklosporinu se zvýšila o 21 %. Proto by se cyklosporin neměl užívat ve stejnou dobu s lerkandipinem.
Podání cyklosporinu 3 hodiny po lerkandipinu nezpůsobilo změnu AUC lerkandipinu, ale AUC cyklosporinu
vzrostla o 27 %. Tuto kombinaci je proto třeba podávat opatrně a s intervalem mezi podáním lerkandipinu a
cyklosporinu minimálně 3 hodiny.

Zvláštní pomocné látky: hydrogenricinomakrogol
Ciclosporin Mylan obsahuje hydrogenricinomakrogol 2000, který může způsobit žaludeční problémy a
průjem.

Zvláštní pomocné látky: ethanol

Tento léčivý přípravek obsahuje asi 12 % obj. ethanolu (alkohol), tj. až 500 mg v jedné dávce, což odpovídá
téměř 15 ml piva nebo 5 ml vína na jednu dávku.

Škodlivý pro osoby trpící alkoholismem.

Toto je třeba vzít v úvahu u těhotných nebo kojících žen, dětí a vysoce rizikových skupin, jako jsou pacienti
s jaterním onemocněním nebo epilepsií.

Upozornění pro jiné indikace než transplantace
Pacienti s poruchou funkce ledvin (vyjma nefrotického syndromu s přijatelným stupněm poškození ledvin),
nekontrolovanou hypertenzí, nekontrolovanými infekcemi nebo zhoubnými nádory nesmějí dostávat
cyklosporin.

Před zahájením léčby je nutné stanovit výchozí hodnotu renálních funkcí, a to pomocí minimálně dvou
měření eGFR. Renální funkce musí být kontrolovány opakovaně během léčby, aby bylo možné upravovat
dávku (viz bod 4.2).

Upozornění při léčbě endogenní uveitidy
Ciclosporin Mylan by měl být podáván s opatrností u pacientů s neurologickou manifestací Behçetova
syndromu. Neurologický stav těchto pacientů musí být pečlivě sledován.

S použitím přípravku Ciclosporin Mylan u dětí s endogenní uveitidou jsou pouze omezené zkušenosti.

Upozornění při léčbě nefrotického syndromu
U pacientů s abnormálními hodnotami renálních funkcí již před zahájením léčby by měla být léčba zahájena
dávkou 2,5 mg/kg/den. Tito pacienti musejí být velmi pečlivě monitorováni.

U některých pacientů může být obtížné odlišit renální dysfunkci vyvolanou přípravkem Ciclosporin Mylan
od změn souvisejících se samotným nefrotickým syndromem. To vysvětluje, proč byly ve vzácných
případech popsány při léčbě přípravkem Ciclosporin Mylan strukturální změny v ledvinách, při nichž
nedošlo ke zvýšení sérového kreatininu. U pacientů se steroid-dependentní nefropatií s minimálními
změnami, kteří užívají Ciclosporin Mylan déle než jeden rok, je nutné zvážit biopsii ledvin.

U pacientů s nefrotickým syndromem léčených imunosupresivy (včetně cyklosporinu) byl ojediněle popsán
výskyt malignit (včetně Hodgkinova lymfomu).

Upozornění při léčbě revmatoidní artritidy
Po 6 měsících léčby je třeba kontrolovat renální funkce v intervalu 4-8 týdnů, v závislosti na stabilitě
onemocnění, dalších souběžných onemocněních a souběžně užívaných lécích. Častější kontroly jsou
nezbytné, pokud se zvýší dávka přípravku Ciclosporin Mylan nebo při zahájení souběžného podávání
nesteroidních antiflogistik či zvýšení jejich dávky.

Přerušení léčby je nezbytné i tehdy, pokud nelze hypertenzi vzniklou během léčby přípravkem Ciclosporin
Mylan upravit vhodnou antihypertenzní léčbou.

Stejně jako při dlouhodobé léčbě jinými imunosupresivy je nutno mít na paměti zvýšené riziko výskytu
lymfoproliferativních onemocnění. Zvýšenou opatrnost je třeba dodržovat při kombinované léčbě
přípravkem Ciclosporin Mylan a methotrexátem, a to z důvodu synergického nefrotoxického
účinku.

Upozornění při léčbě psoriázy
Přerušení léčby je nezbytné, pokud nelze hypertenzi vzniklou během léčby přípravkem Ciclosporin Mylan
upravit vhodnou léčbou.

Starší pacienti by měli být léčeni pouze při invalidizující psoriáze a renální funkce by u nich měly být
kontrolovány zvlášť pečlivě.

S použitím přípravku Ciclosporin Mylan u dětí s psoriázou jsou pouze omezené zkušenosti.

Při léčbě cyklosporinem, stejně jako při konvenční léčbě imunosupresivy, byl u nemocných s psoriázou
popsán výskyt malignit (zejména kožních). Při kožních lézích netypických pro lupenku nebo při podezření
na malignitu nebo premalignitu je nezbytné před zahájením léčby přípravkem Ciclosporin Mylan provést
jejich bioptické vyšetření. Nemocní s maligními nebo premaligními změnami kůže se smějí léčit přípravkem
Ciclosporin Mylan pouze po odpovídající léčbě těchto lézí a pokud pro úspěšnou léčbu psoriázy neexistuje
jiná možnost.

U několika nemocných s psoriázou léčených přípravkem Ciclosporin Mylan se vyskytly lymfoproliferativní
poruchy. Reagovaly však příznivě na okamžité přerušení léčby.

Pacienti užívající Ciclosporin Mylan nesmí být současně léčeni UVB ozařováním nebo PUVA
fotochemoterapií.

Upozornění při léčbě atopické dermatitidy
Přerušení léčby je nezbytné, pokud nelze hypertenzi vzniklou během léčby přípravkem Ciclosporin Mylan
upravit vhodnou antihypertenzní léčbou.

Zkušenosti s použitím přípravku Ciclosporin Mylan u dětí s atopickou dermatitidou jsou omezené.

Starší pacienti by měli být léčeni pouze při invalidizující atopické dermatitidě a renální funkce by u nich
měly být kontrolovány zvlášť pečlivě.

Exacerbace atopické dermatitidy jsou doprovázeny benigními lymfadenopatiemi, které vždy vymizí
spontánně nebo při celkovém zlepšení onemocnění.

Lymfadenopatie zjištěná při léčbě cyklosporinem by měla být pravidelně kontrolována.

Lymfadenopatie perzistující i při ústupu aktivity onemocnění by měla být preventivně biopticky vyšetřena,
aby bylo možné vyloučit lymfom.

Aktivní infekci Herpes simplex je vhodné nechat před zahájením léčby přípravkem Ciclosporin Mylan
odeznít.Objeví-li se během podávání přípravku Ciclosporin Mylan a pokud nejde o infekci se závažným
průběhem, není to nezbytný důvod k přerušení léčby.

Kožní infekce kmenem Staphylococcus aureus není absolutní kontraindikací pro léčbu přípravkem
Ciclosporin Mylan, ale měla by být upravena vhodným antibiotikem. Perorální podávání erytromycinu není
vhodné, protože může vyvolat zvýšení koncentrace cyklosporinu v krvi (viz bod 4.5). Pokud není jiná
alternativa léčby, doporučuje se pečlivě monitorovat hladinu cyklosporinu v krvi, renální funkce a nežádoucí
účinky cyklosporinu.

Pacienti užívající Ciclosporin Mylan by neměli být současně léčeni UVB ozařováním nebo PUVA
fotochemoterapií.

Pediatrické užití při jiných indikacích než transplantačních
Odpovídající zkušenosti s použitím přípravku Ciclosporin Mylan nejsou s výjimkou léčby nefrotického
syndromu dostupné; proto jeho použití u dětí mladších 16 let pro netransplantační indikace s výjimkou
nefrotického syndromu nelze doporučit.

Pomocné látky se známým účinkem
Tento léčivý přípravek obsahuje 25 mg alkoholu (ethanolu) v jedné tobolce. Množství alkoholu v jedné
tobolce odpovídá 44 ml piva nebo 18 ml vína.
Dávka 25 mg tohoto léčivého přípravku podána dospělému s tělesnou hmotností 70 kg vede k expozici 1,mg/kg ethanolu, což může způsobit zvýšení koncentrace alkoholu v krvi přibližně o 4,2 mg/100 ml.
Pro porovnání, u dospělého, který vypije sklenici vína nebo 500 ml piva, je koncentrace alkoholu v krvi
přibližně 50 mg/ 100ml.

Tento léčivý přípravek obsahuje 50 mg alkoholu (ethanolu) v jedné tobolce. Množství alkoholu v jedné
tobolce odpovídá 88 ml piva nebo 35 ml vína.
Dávka 50 mg tohoto léčivého přípravku podána dospělému s tělesnou hmotností 70 kg vede k expozici 3,mg/kg ethanolu, což může způsobit zvýšení koncentrace alkoholu v krvi přibližně o 8,3 mg/100 ml.
Pro porovnání, u dospělého, který vypije sklenici vína nebo 500 ml piva, je koncentrace alkoholu v krvi
přibližně 50 mg/ 100ml.


Tento léčivý přípravek obsahuje 100 mg alkoholu (ethanolu) v jedné tobolce. Množství alkoholu v jedné
tobolce odpovídá 175 ml piva nebo 70 ml vína.
Dávka 100 mg tohoto léčivého přípravku podána dospělému s tělesnou hmotností 70 kg vede k expozici mg/kg ethanolu, což může způsobit zvýšení koncentrace alkoholu v krvi přibližně o 16,7 mg/100 ml.
Pro porovnání, u dospělého, který vypije sklenici vína nebo 500 ml piva, je koncentrace alkoholu v krvi
přibližně 50 mg/ 100ml.

Tento léčivý přípravek obsahuje glyceromakrogol-hydroxystearát, který může způsobit podráždění žaludku a
průjem.