Cometriq Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, inhibitory proteinkináz, ATC kód: L01EX
Mechanismus účinku
Kabozantinib je malá molekula, která inhibuje víc receptorových tyrozinkináz růstu tumoru a angiogeneze, patologického remodelování kostí a metastatické progrese nádorového
onemocnění. U kabozantinibu se hodnotila jeho inhibiční aktivita proti různým kinázám a byl
identifikovaný jako inhibitor MET včetně RET, receptoru GAS6 tyrosine kinase-3
Farmakodynamické účinky
Kabozantinib vykazuje na dávce závislou inhibici růstu tumoru, regresi tumoru a/nebo inhibuje
metastázy v širokém spektru předklinických modelů tumorů.

Účinnost kabozantinibu byla pozorována u pacientů s medulárním karcinomem štítné žlázy bez mutací


Klinické údaje o medulárním karcinomu štítné žlázy
Multicentrická randomizovaná dvojitě zaslepená studie porovnávající kabozantinib placebem metastazujícím MTC prokázanou progresí choroby během 14 měsíců před zařazením do studie. Primárním cílem bylo
porovnat přežívání bez progrese užívajícími placebo. Sekundárními cíli bylo porovnání výskytu celkové odpovědi přežití použito při hodnocení PFS a ORR. Pacienti byli léčeni, dokud nedošlo k progresi choroby nebo k
nepřijatelné toxicitě.

Výsledky PFS analýzy, které vycházejí z hodnocení RECIST, vykázaly statisticky signifikantní rozdíl
v době PFS s kabozantinibem v porovnání s placebem: medián této doby byl 11,2 měsíce u pacientů v
rameni s kabozantinibem v porovnání se 4,0 měsíci u pacientů v rameni s placebem poměr rizik [HR] = 0,28; 95% IS: 0,19, 0,40; p < 0,0001; obrázek 1napříč všemi hodnocenými podskupinami podle výchozího stavu a demografických kritérií včetně
podskupiny s předcházející terapií inhibitory tyrozinkinázy dráhy související s anti-angiogenezízdokumentovanou absencí RET mutacíradioterapie nebo existence kostních metastáz.

ORR byl 27,9 % a 0 % u pacientů v rameni s kabozantinibem a rameni s placebem Tabulka 2rameni s kabozantinibem.

Obrázek 1: Kaplan-Meierova křivka přežití bez progrese



Počet pacientů s rizikem 
䴀ěsícCometriq 
Měsíce 
 
 
12 0,0,0,0,0,1,0 Placebo Cometriq Pravděpodobnost



Závěrečná analýza OS vykonaná potom, co nastalo 218 příhod v mediánu přežití o 5,5 měsíce v rameni s kabozantinibem: medián 21,1 placebo
Obrázek 2: Kaplan-Mayerova křivka celkového přežití


Tabulka 2: Shrnutí klíčových zjištění účinnosti

Kabozantinib Placebo
Medián přežití bez progrese
11,2 měsíce 4,0 měsíce
HR: 0,28 p < 0,Medián celkového přežití
26,6 měsíce 21,1 měsíce
HR: 0,85 p = 0,Výskyt celkové odpovědia 27,9 %
%
p < 0,Trvání odpovědi; medián Výskyt55,3 %
13,5 %
Kalcitoninová odpověďa 47 % CEA odpověďa 33 % b Výskyt kontroly onemocnění = SD+ ORR
c Zahrnuje pacienty, u kterých byla odpověď hodnotitelná

Stav mutací RET
Z 215 subjektů s dostatečnými údaji na určení stavu mutace bylo 78,6 % pozitivní na mutaci RET klasifikováno jako negativní na mutaci RET. U dalších 115 subjektů nebylo možno určit stav mutací
RET nebo byl tento stav nejasný. Všechny tři podskupiny vykazovaly zvýšení PFS v rameni s
kabozantinibem v porovnání s ramenem s placebem Měsíce 
Pravděpodobnost
 

0,23, v podskupině s negativní RET mutací 0,53 a v podskupině s neznámým stavem RET mutací
0,30výsledky, přičemž výskyt reakce nádoru byl 32 % v podskupině s pozitivní mutací RET, 22 % v
podskupině s negativní RET mutací a 25 % v podskupině s neznámým stavem této mutace.

Další genetické analýzy ukázaly, že malý podíl pacientů nese somatické mutace tumoru v HRAS,
KRAS nebo NRAS. Tito pacienti objektivní odpovědi 31 %. Pacienti s negativními RET mutacemi bez důkazu mutace RAS ukázali při užívaní kabozantinibu snížený přínos v PFS porovnání s podskupinami s jinými mutacemi.

Signifikantní zlepšení v OS bylo pozorováno v podskupině pacientů s pozitivním stavem mutace RET
M918T 18,9 měsíců v rameni s placebem podskupinách s negativním a neznámým stavem mutace RET M918T.

Obrázek 3: Kaplan-Meierova analýza OS mezi subjekty s mutací RET M918T


Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s
kabozantinibem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace pro léčbu maligních solidních
tumorů