Conbriza Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Pohlavníhormony a modulátory genitálního systému, selektivní
modulátor estrogenových receptorů, ATC kód: G03XC02.
Mechanismus účinku
Bazedoxifen patří do skupiny látek, známých jako selektivní modulátory estrogenových receptorů
vzávislosti na typu buňky a tkáně a cílových genů. Bazedoxifen snižuje resorpci kosti a snižuje tím
hladiny biochemických markerů kostního obratu na premenopauzální hodnoty. Tyto účinky na
remodelaci kosti vedou knárůstu hustoty kostního minerálu riziku fraktur. Bazedoxifen působí primárně jako antagonista estrogenového receptoru vděloze
a vetkáni prsu.
Klinická účinnost
Účinnost bazedoxifenu byla stanovena ve dvou multicentrických, dvojitě zaslepených,
randomizovaných, placebem a léčivou látkou kontrolovaných klinickýchstudiích fáze III: 3letá studie
léčbyosteoporózy a 2letá studie prevence osteoporózy.
Studieléčby osteoporózy
Ve studii léčby osteoporózy dostávalo 7492 postmenopauzálních žen denněstudiekontrolovanými prodlouženími základní studie, a protocelková dobaléčby bylaaž 7 letCelkem 3146 subjektů pokračovalo vprvním2letémprodloužení bazedoxifen40/20mg: n=1041, placebo: n=1058dávkupřibližně po 4 letech. Raloxifenová skupina byla zrušenaběhem prvního 2letého prodloužení.
Celkem 1732 subjektů pokračovalo ve druhém 2letém prodloužení bazedoxifen40/20mg: n=582 a placebo: n=590a 400 IU vitaminu D.
Do této studie bylyzahrnutypředevším pacientkyzbělošské populace při vstupu do studie nemělyvertebrální zlomeninufemuru [FN] mezi-2,5 a-4,0lehkou vertebrální zlomeninu. Průměrné výchozí T-skóre LS bylo -2,4 a FN bylo -1,Po 3 letechléčení bazedoxifenem 20 mgplacebem. Snížení incidence vertebrálních zlomenin bylo podobné ve skupinách léčených
bazedoxifenem a raloxifenem. Terapeutický účinek byl podobný u pacientekspreexistující vertebrální
zlomeninou ibez ní Tabulka 1: Účinek bazedoxifenu na riziko vertebrálních zlomenin po 3 letechléčby
Počet pacientekSnížení
absolutního
rizika
Snížení
relativního
rizika
Bazedoxifen
20mg
Placebo
Celkový počet pacientekn=1724n=Počet vertebrální zlomeninou
35 Pacientkybez výchozí
zlomeniny
n=757n=Počet 13 Pacientky s≥1 výchozí
zlomeninou
n=967n=Počet 22 aKaplan-Meierovyhodnoty
bp-hodnota=0,c p-hodnota=0,d p-hodnota=0,Po 5 letech léčby zůstala incidence nových vertebrálních zlomenin nižší ve skupiněléčené20 mg
bazedoxifenu20 mg Po7 letech léčby zůstala incidence nových vertebrálních zlomenin nižší ve skupině léčené 20 mg
bazedoxifenu Incidence nevertebrálních zlomenin spojených sosteoporózoubyla podobná ve skupinách léčených
bazedoxifenem 20 mgbyla stanovena 10letá pravděpodobnost zlomeniny jako index výchozího rizika zlomeniny. Střední
hodnota10letépravděpodobnostizávažnéosteoporotické zlomeniny pro celkovou populaci studie byla
11%. U pacientekléčených bazedoxifenem závisela incidence zlomenin na výchozím riziku
zlomeniny: čím vyšší bylo riziko zlomeniny, tím vyšší bylaprospěšnost léčbybazedoxifenem.
Bazedoxifen byl spojen se signifikantním sníženímrizika všech klinických zlomenin u pacientek
s10letou pravděpodobností zlomeniny 16% a více.
Vpost-hoc analýze se relativní riziko nevertebrálních zlomenin ve skupině pacientekléčených
bazedoxifenem snižovalo sezvyšující se pravděpodobností zlomeniny. Upacientek
spravděpodobností zlomeniny 20% a více léčené bazedoxifenem snížené o 55% ZvýšeníBMD vLS u bazedoxifenu 20 mg a u raloxifenu 60 mg vporovnání splacebem bylo
signifikantní v6. měsíci studiebazedoxifenu na BMD na jiných místech kostry byl podobný.ZvýšeníBMD vporovnánísplacebem
zůstalo statisticky signifikantní navšech místech skeletuvprůběhu celých 5 letléčby bazedoxifenem.
Po 7 letech léčby bazedoxifenem zůstalo zvýšení BMD vporovnání splacebem statisticky
signifikantní u krčku femuru, trochanteru a kyčlecelkově. Zvýšení hodnoty BMD ve srovnánís
výchozímihodnotamiu bederní páteře ve skupině léčené 20 mg bazedoxifenu nebylo statisticky vyšší
než u skupiny léčené placebem po 7 letechléčby.
Pacientky byly ze studie vyřazeny vpřípadě, že se u nich vyskytlanadměrnáztrátakostní hmoty nebo
náhodnávertebrální zlomenina. K takovémuvyřazení došlo statisticky významně častějivplacebo
skupině Studie prevence osteoporózy
Ve studii prevence porovnávány účinky bazedoxifenu BMD. Všechny pacientky dostávalydenně kalcium jako doplněk stravy; většina dostávala 600 mg
kalcia denně pacientkyshodnotami BMD T-skóre pro LS a FN ne méně než -2,5. MediánT-skórebyl vrozsahu
od -0,6 do -1,4 podlemísta nakostře.
BMD byla zachována ve skupině léčené bazedoxifenem 20 mg a raloxifenem60 mg, zatímco
u pacientekléčených placebem byl pozorován signifikantní pokles BMD. Nárůst BMD vLS
po podávání bazedoxifenu 20 mg a raloxifenu 60 mg ve srovnání splacebem byl signifikantní
v6.měsíci studiena BMD na jiných místech kostry byl podobný.
Klinická bezpečnost
Hodnocení kostní histomorfometrie a kostního obratu
Ve studii léčbyosteoporózy na 7492 postmenopauzálních ženách podání přípravku značeného fluorochromemprovedeno 121 kostních biopsií hřebene kosti kyčelní
u pacientekléčených bazedoxifenem,raloxifenem a placebem 40 mg= 29; raloxifen 60 mg =32; placebo=32analýza kostních biopsií ze všech léčebných skupin prokázala tvorbu normální lamelární kosti u všech
léčených pacientek. Vžádném vzorku kostní biopsiežádné zléčebných skupin nebyl nalezen důkaz
osteomalacie, peritrabekulární nebo dřeňové fibrózy, buněčné toxicity ani vláknité kosti.
Histomorfometrická analýza prokázala normální mineralizaci na základě normální tloušťky osteoidu,
normálního času opoždění mineralizace a normální rychlosti apozice minerálů.
Ve studii léčby osteoporózy vedla léčba bazedoxifenem 20 mg a raloxifenem 60 mg ksignifikantnímu
poklesu sérových markerů kostní resorpce splacebem, což nasvědčuje sníženému kostnímu obratu. Medián snížení C-telopeptidu a osteokalcinu
ve srovnání svýchozími hodnotami byl při léčbě bazedoxifenem více než 25%. Podobná snížení
rychlosti kostního obratu byla pozorována ve studii prevence osteoporózy.
Účinky na metabolizmus lipidůakardiovaskulární systém
Ve studii léčby osteoporózy po 3 letechléčby bylo ve skupině sbazedoxifenem20 mg a raloxifenem
60 mg prokázáno signifikantní snížení hladiny celkového cholesterolu vséru, LDL cholesterolu a
signifikantní zvýšení HDL cholesterolu ve srovnání splacebem. Ve skupině s bazedoxifenem 20 mg
byly mediány procentuálníchzměn hladinve srovnání svýchozími hodnotami tyto:u celkového
cholesterolu -3,75%, uLDL cholesterolu -5,36%a u HDL cholesterolu 5,10%, a byly podobné
hladinám, pozorovaným při podávání raloxifenu 60 mg. Účinek na triglyceridy byl při podávání
bazedoxifenu 20 mg a raloxifenu 60 mg podobný jako u placeba. Tento profil lipidů byl udržován
vprůběhu celých 7letléčby. Klinickývýznam těchto změn nebyl hodnocen. Účinek léčby na lipidy
byl podobný ve studii prevence osteoporózy.Klinický význam těchto změn nebyl stanoven.
Ve studii léčby osteoporózyu 7492 subjektů zvýšené riziko VTE Nejvyšší výskytVTE na 1000 pacientoroků následného sledování byl pozorován během prvního roku:
4,64 ve skupině léčené bazedoxifenem 20 mg a 1,73 veskupině splacebem Výskytna 1000 pacientoroků za 3 rokybyl 2,86 ve skupině léčené bazedoxifenem 20 mga 1,76 ve
skupině splacebem léčené bazedoxifenem 20 mga 1,56ve skupině splacebem četnost na 1000 pacientoroků2,06 ve skupině léčené 20 mg bazedoxifenu a 1,36 ve skupině léčené
placebem Cerebrovaskulární účinky
V 3leté základní studii byl výskytischemickécévní mozkové příhodyna 1000 pacientorokůpodobný
mezi skupinami léčenými bazedoxifenem20 mg bazedoxifenem40 mg podobnýmezi skupinami léčenými bazedoxifenem20 mg léčené bazedoxifenem40 mg Po 5 letech léčby byl výskytischemické cévní mozkové příhody na 1000 pacientoroků podobnýmezi
skupinami léčenými bazedoxifenem20 mg ataky vporovnání s placebem Po 7 letech léčby byl výskyt ischemické cévní mozkové příhody na 1000 pacientoroků stejný mezi
skupinami léčenými bazedoxifenem 20 mg ataky vporovnání splacebem Účinky na dělohu
Ve studii léčby osteoporózy ukázala transvaginální ultrasonografie změny vtloušťce endometria u skupiny léčené placebem 0,07 mm, n=129karcinomu endometria a 1 případ bazedoxifenem 20 mg. Ve skupině léčené raloxifenem 60 mg se objevil 1 případ endometria, 1 případ placebem byly 3 případy Polypy endometria byly během 36 měsíců studie diagnostikovány u10 pacientekléčených
bazedoxifenem 20mg, u 17 pacientekléčených raloxifenem 60mg a u 11 pacientekléčených
placebem.
Po 5 letech léčbyve skupině léčené bazedoxifenem 20 mg se tloušťka endometria nezměnila
a zůstala srovnatelná se skupinou léčenouplacebem; žádné případy karcinomu endometria nebyly
hlášeny ve skupině léčené bazedoxifenem 20mg ve srovnání se 6 případy ve skupině léčené placebem
Po 7letech léčby ve skupině léčené bazedoxifenem 20 mg se tloušťka endometria nezměnila
a zůstala srovnatelná se skupinou léčenou placebem;žádné případy karcinomu endometria nebyly
hlášeny ve skupině léčené bazedoxifenem 20 mg ve srovnání se7 případy ve skupině léčené placebem
Ve studii prevence osteoporózy prokázala TVU po 2 letechminimální změny oproti výchozímu stavu
vtloušťce endometria ve skupině léčené placebem raloxifenem nebyl identifikován žádný případ hyperplazie ani malignityendometria.
Účinky na prsy
Ve studii léčby osteoporózy byla po 3 letechléčby incidence nežádoucích účinků na prsyve skupině
léčené bazedoxifenem podobná jako ve skupině léčené placebem. Objevilo se 5 případů karcinomu
prsu na 4591 pacientoroků ve skupiněléčenébazedoxifenem 20 mg karcinomu prsu na 4526 pacientorokůve skupině léčené raloxifenem 60 mg karcinomu prsu na 4604 pacientorokůve skupině léčené placebem bylohlášeno 9 případů karcinomu prsu ve skupině léčené bazedoxifenem 20 mg bylo hlášeno13 případůkarcinomu prsu ve skupině léčené bazedoxifenem 20 mg Ve studii prevence osteoporózy byla incidence nežádoucích účinků na prsykarcinom prsu, benigní nádor prsupodobná jako ve skupině léčené placebem.
Ve studii denzitytkáněmléčné žlázy, doplňkovéstudiike klinickému hodnocení léčby osteoporózy,
bylo hodnoceno 444postmenopauzálních ženPrůměrné změny mamografické denzity tkáněmléčné žlázyve skupině léčené bazedoxifenem 20 mg
byly významněsníženy zvýchozí hodnoty léčené placebem nebyly pozoroványžádné změny Účinky na štítnou žlázu a na maligní onemocnění ovaria
Ve studii léčby osteoporózy u 7492 postmenopauzálníchžen skupině léčené 40 mg po dobu až 5 let.
Ve studii léčby osteoporózy u 7492 postmenopauzálních žen po 7 letech léčby. Byl hlášen jeden případ karcinomu ovaria ve skupině léčené 40 mg po dobu až 5 let.