Dabigatran etexilát+pharma Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Po perorálním podání je dabigatran-etexilát rychle a úplně konvertován na dabigatran, který je účinnou
formou v plazmě. Hydrolytické štěpení proléčiva dabigatran-etexilátu na aktivní dabigatran, které je
katalyzováno esterázou, představuje hlavní metabolickou reakci. Absolutní biologická dostupnost
dabigatranu po perorálním podání dabigatran-etexilátu byla přibližně 6,5 %.
Po perorálním podání dabigatran-etexilátu zdravým dobrovolníkům je farmakokinetický profil
dabigatranu v plazmě charakterizován rychlým nárůstem plazmatických koncentrací s dosažením
Cmax do 0,5 až 2,0 hodin po podání.

Absorpce



Studie hodnotící pooperační vstřebávání dabigatran-etexilátu 1-3 hodiny po chirurgickém výkonu
prokázala jeho relativně pomalou absorpci v porovnání se zdravými dobrovolníky. Objevil se plynulý
profil plazmatických koncentrací v čase s absencí výrazných vrcholových plazmatických koncentrací.
Vrcholových plazmatických koncentrací je v pooperačním období dosaženo za 6 hodin po podání díky
přispívajícím faktorům, jako je anestezie, paréza GI traktu a vliv chirurgického výkonu, a to nezávisle
na perorální formě léčivého přípravku. V další studii bylo prokázáno, že zpomalení a opoždění
absorpce se obvykle objevuje pouze v den operace. V následujících dnech je absorpce dabigatranu
rychlá s dosažením vrcholových plazmatických koncentrací za 2 hodiny po podání léčivého přípravku.

Jídlo neovlivňuje biologickou dostupnost dabigatran-etexilátu, ale zpožďuje čas dosažení maximální
plazmatické koncentrace o 2 hodiny.

Hodnoty Cmax a AUC byly úměrné dávce.

Biologická dostupnost po perorálním podání může být zvýšena o 75 % po podání jedné dávky a o % v rovnovážném stavu ve srovnání s referenční tobolkou, pokud jsou pelety přijímány bez HPMC
(hydroxypropylmethylcelulosa) obalu tobolky. Proto má být v klinické praxi vždy zachována
celistvost HPMC tobolky, aby se zabránilo nežádoucímu zvýšení biologické dostupnosti dabigatran-
etexilátu. (viz bod 4.2).

Distribuce
U člověka byla zjištěna nízká vazba dabigatranu na plazmatické bílkoviny (34-35 %), nezávislá na
koncentraci. Distribuční objem dabigatranu 60-70 l převyšuje objem celkové tělesné vody, což svědčí
o středně významné tkáňové distribuci dabigatranu.

Biotransformace

Metabolismus a vylučování dabigatranu bylo hodnoceno po podání jedné intravenózní dávky
radioaktivně značeného dabigatranu u zdravých jedinců mužského pohlaví. Po podání intravenózní
dávky byla radioaktivita spojená s dabigatranem vylučována zejména do moči (85 %). Stolicí se
vyloučilo 6 % podané dávky. Celkové množství zpětně zachycené radioaktivity kolísalo mezi 88-94 %
podané dávky za 168 hodin po jejím podání.
Dabigatran podléhá konjugaci, přičemž vznikají farmakologicky aktivní acylglukuronidy. Existují
čtyři polohové izomery, 1-O-, 2-O-, 3-O- a 4-O-acylglukuronid, a na každý z nich připadá méně než
10 % z celkového množství dabigatranu v plazmě. Stopy dalších metabolitů byly zjistitelné jen vysoce
citlivými analytickými metodami. Dabigatran je vylučován zejména v nezměněné formě močí
rychlostí přibližně 100 ml/min, což odpovídá rychlosti glomerulární filtrace.

Eliminace

Plazmatické koncentrace dabigatranu vykázaly biexponenciální pokles s průměrným terminálním
poločasem 11 hodin u zdravých jedinců vyššího věku. Po opakovaném podání dávek byl pozorován
terminální poločas okolo 12-14 hodin. Poločas nebyl závislý na dávce. Poločas se prodlužuje při
poruše funkce ledvin, což ukazuje tabulka 23.

Zvláštní populace

Insuficience ledvin
Ve studiích fáze I je expozice (AUC) dabigatranu po perorálním podání dabigatran-etexilátu přibližně
2,7krát vyšší u dobrovolníků se středně těžkou insuficiencí ledvin (CrCL mezi 30 a 50 ml/min) než u


dobrovolníků bez insuficience ledvin.

U nízkého počtu dospělých dobrovolníků s těžkou insuficiencí ledvin (CrCL 10-30 ml/min) byla
expozice (AUC) dabigatranu přibližně 6krát vyšší a poločas přibližně 2krát delší než identické
parametry zjištěné u populace bez insuficience ledvin (viz body 4.2, 4.3 a 4.4).



Tabulka 25: Poločas celkového dabigatranu u zdravých jedinců a jedinců s poruchou funkce
ledvin

Rychlost glomerulární filtrace
(CrCL)
[ml/min]
g průměr (gCV%; rozpětí) poločas
[h]
≥ 80 13,4 (25,7 %; 11,0-21,6)
≥ 50-< 80 15,3 (42,7 %; 11,7-34,1)
≥ 30-< 50 18,4 (18,5 %; 13,3-23,0)
< 30 27,2 (15,3 %; 21,6-35,0)

Kromě toho byla expozice dabigatranu (nejnižší a nejvyšší hodnota) hodnocena v prospektivní,
otevřené, randomizované farmakokinetické studii u pacientů s NVFS s těžkou poruchou funkce ledvin
(definovanou jako clearance kreatininu [CrCL] 15-30 ml/min), kteří dostávali dabigatran-etexilát v
dávce 75 mg dvakrát denně. Tento režim vedl ke geometrické průměrné minimální koncentraci ng/ml (gCV 76,9 %), naměřené ihned před podáním další dávky, a geometrické průměrné maximální
koncentraci 202 ng/ml (gCV 70,6 %), naměřené dvě hodiny po podání poslední dávky.

Clearance dabigatranu při hemodialýze byla hodnocena u 7 dospělých pacientů v konečném stádiu
renálního onemocnění (ESRD) bez fibrilace síní. Dialýza byla prováděna při rychlosti průtoku
dialyzačního roztoku 700 ml/min po dobu čtyř hodin a při krevním průtoku buď 200 ml/min nebo 390 ml/min. To vedlo k odstranění 50 % až 60 % koncentrace dabigatranu. Množství látky odstraněné
dialýzou je úměrné rychlosti krevního průtoku až k hodnotě rychlosti krevního průtoku 300 ml/min.
Antikoagulační aktivita dabigatranu klesla s klesajícími plazmatickými koncentracemi a FK/FD
(farmakokineticko-farmakodynamický) vztah nebyl procedurou ovlivněn.

Medián CrCL ve studii RE-LY byl 68,4 ml/min. Téměř polovina pacientů (45,8 %) ve studii RE-LY
měla CrCL > 50-< 80 ml/min. Pacienti se středně těžkou poruchou funkce ledvin (CrCL mezi 30 a ml/min) měli v průměru 2,29krát a 1,81krát vyšší koncentrace dabigatranu v plazmě před podáním
dávky a po podání dávky (v uvedeném pořadí) ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin (CrCL
≥ 80 ml/min).

Medián CrCL ve studii RE-COVER byl 100,4 ml/min. 21,7 % pacientů mělo lehkou poruchu funkce
ledvin (CrCL > 50-< 80 ml/min) a 4,5 % pacientů mělo středně těžkou poruchu funkce ledvin (CrCL
mezi 30 a 50 ml/min). Pacienti s lehkou, respektive středně těžkou poruchou funkce ledvin měli v
rovnovážném stavu průměrně 1,8krát, respektive 3,6krát, vyšší plazmatickou koncentraci dabigatranu
před podáním dávky v porovnání s pacienty s CrCL > 80 ml/min. Podobné hodnoty CrCL byly
nalezeny ve studii RE-COVER II.

Medián CrCL ve studii RE-MEDY, respektive RE-SONATE, byl 99,0 ml/min, respektive 99,ml/min. 22,9 % a 22,5 % pacientů mělo CrCL > 50-< 80 ml/min a 4,1 % a 4,8 % mělo CrCL mezi 30 a
50 ml/min ve studii RE-MEDY a RE-SONATE.

Starší pacienti
Studie farmakokinetiky fáze I provedené specificky u jedinců ve vyšším věku prokázaly zvýšení
hodnot AUC o 40 až 60 % a zvýšení hodnot Cmax o více než 25 % ve srovnání s mladými jedinci. Vliv


věku na expozici dabigatranu byl potvrzen ve studii RE-LY asi o 31 % vyššími minimálními
koncentracemi u jedinců ve věku 75 let a starších a asi o 22 % nižšími minimálními hladinami u
jedinců mladších než 65 let ve srovnání s jedinci ve věku mezi 65 a 75 lety (viz body 4.2 a 4.4).

Porucha funkce jater
Nebyla zjištěna žádná změna v expozici dabigatranu u 12 dospělých jedinců se středně těžkou
insuficiencí jater (Child-Pugh B) ve srovnání s 12 kontrolními jedinci (viz body 4.2 a 4.4).

Tělesná hmotnost
Minimální koncentrace dabigatranu byly asi o 20 % nižší u dospělých pacientů s tělesnou hmotností >
100 kg ve srovnání s pacienty o hmotnosti 50-100 kg. Většina jedinců (80,8 %) spadala do hmotnostní
kategorie ≥ 50 kg až < 100 kg a v této skupině nebyly zjištěny zjevné rozdíly (viz body 4.2 a 4.4). Pro
dospělé pacienty s hmotností < 50 kg jsou k dispozici omezené klinické údaje.

Pohlaví
Pacientky s fibrilací síní měly v průměru o 30 % vyšší minimální koncentrace a koncentrace po podání
dávky. Není nutná žádná úprava dávky (viz bod 4.2).

Etnický původ
Nebyly pozorovány žádné klinicky relevantní etnické rozdíly mezi bělošskými, afroamerickými,
hispánskými, japonskými nebo čínskými pacienty, pokud jde o farmakokinetiku a farmakodynamiku
dabigatranu.

Pediatrická populace
Perorální podávání dabigatran-etexilátu podle protokolem definovaného dávkovacího algoritmu vedlo
k expozici v rozsahu pozorovaném u dospělých s DVT/PE. Na základě sdružené analýzy
farmakokinetických údajů ve studiích DIVERSITY a 1160.108 byly pozorované geometrické průměry
minimálních expozic 53,9 ng/ml, 63,0 ng/ml a 99,1 ng/ml u pediatrických pacientů s VTE ve věku až < 2 roky, od 2 do < 12 let a od 12 do < 18 let.


Farmakokinetické interakce

Studie interakcí in vitro neprokázaly žádnou inhibici nebo indukci hlavních izoenzymů cytochromu
P450. To bylo potvrzeno in vivo studiemi u zdravých dobrovolníků, u kterých nebyly zjištěny žádné
interakce mezi touto léčbou a následujícími léčivými látkami: atorvastatin (CYP3A4), digoxin
(interakce s transportérem P-gp) a diklofenak (CYP2C9).