Dailiport Interakce

Systémově dostupný takrolimus je metabolizován jaterním CYP3A4. Byla také prokázána
gastrointestinální metabolizace pomocí CYP3A4 ve střevní stěně. Souběžné užívání látek, o
nichž je známo, že inhibují nebo indukují CYP3A4, může ovlivnit metabolismus takrolimu, a
tím zvýšit nebo snížit hladinu takrolimu v krvi.

Důrazně se doporučuje důkladně sledovat hladiny takrolimu v krvi, stejně jako prodloužení
QT intervalu (EKG), funkci ledvin a jiné nežádoucí účinky, pokud jsou souběžně podávány
látky, které mohou ovlivňovat metabolismus prostřednictvím CYP3A4 nebo jinak působit na
hladiny takrolimu v krvi, a přerušit nebo přizpůsobit podle potřeby dávku takrolimu tak, aby
jeho hladiny zůstaly stejné (viz body 4.2 a 4.4).

Inhibitory CYP3A4, které mohou vést ke zvýšení hladin takrolimu v krvi
V klinické praxi bylo prokázáno, že následující látky zvyšují hladiny takrolimu v krvi:
Silné interakce byly pozorovány u antimykotických látek, jako je ketokonazol, flukonazol,
itrakonazol, vorikonazol a isovukonazol, u makrolidového antibiotika erythromycinu, u
inhibitorů HIV proteázy (např. ritonaviru, nelfinaviru, sachinaviru) nebo u inhibitorů HCV
proteázy (např. telapreviru, bocepreviru a kombinace ombitasviru a paritapreviru
s ritonavirem, při podávání s dasabuvirem nebo bez něj), nebo CMV antivirotikum letermovir,
látky k optimalizaci farmakokinetiky kobicistatu a inhibitorů tyrosinkinázy nilotinibu a
imatinibu. Současné podávání těchto látek může vyžadovat snížené dávky takrolimu téměř u
všech pacientů. Farmakologické studie ukázaly, že vzestup krevních hladin je hlavně
důsledkem zvýšení biologické dostupnosti takrolimu vlivem inhibice gastrointestinálního
metabolismu. Účinek na jaterní clearance je méně výrazný.

Slabší interakce byly pozorovány u klotrimazolu, klarithromycinu, josamycinu, nifedipinu,
nikardipinu, diltiazemu, verapamilu, amiodaronu, danazolu, ethinylestradiolu, omeprazolu,
nefazodonu a (čínských) rostlinných přípravků obsahujících extrakt z rostliny Schisandra
sphenanthera.

In vitro bylo prokázáno, že následující látky jsou potenciálními inhibitory takrolimového
metabolismu: bromokryptin, kortizon, dapson, ergotamin, gestoden, lidokain, mefenytoin,

10/21
mikonazol, midazolam, nilvadipin, norethindron, chinidin, tamoxifen, (triacetyl)oleandomycin.

Bylo zaznamenáno zvýšení hladiny takrolimu v krvi u grapefruitové šťávy, a proto je třeba se
vyhnout jejímu požívání.
Lansoprazol a cyklosporin mohou inhibovat metabolismus takrolimu zprostředkovaný
CYP3A4 a vést ke zvýšení koncentrací takrolimu v krvi.

Kanabidiol (inhibitor P-gp)
Při současném užívání takrolimu a kanabidiolu byly hlášeny zvýšené hladiny takrolimu v krvi.
To může být způsobeno inhibicí střevního P-glykoproteinu, což vede ke zvýšené biologické
dostupnosti takrolimu.

Při současném podávání takrolimu a kanabidiolu je třeba pečlivě sledovat výskyt nežádoucích
účinků. Sledujte minimální koncentrace takrolimu v plné krvi a v případě potřeby upravte
dávku takrolimu (viz body 4.2 a 4.4).

Jiné interakce, které mohou vést ke zvýšení hladin takrolimu v krvi
Takrolimus je velkou měrou vázán na plazmatické bílkoviny. Proto je třeba uvážit možnou
interakci s jinými léčivými látkami, o nichž je známo, že mají vysokou afinitu k plazmatickým
bílkovinám (např. NSAID, perorální antikoagulancia nebo perorální antidiabetika).
Další potenciální interakce, které mohou zvýšit systémovou expozici takrolimu, zahrnují
prokinetika (jako metoklopramid a cisaprid), cimetidin a magnesium-aluminium-hydroxid.

Induktory CYP3A4, které mohou vést ke snížení hladin takrolimu v krvi
Klinicky vykazují schopnost snižovat hladiny takrolimu v krvi následující látky:
Silné interakce byly pozorovány u rifampicinu, fenytoinu, třezalky tečkované (Hypericum
perforatum), což může vyžadovat zvýšení dávky takrolimu téměř u všech pacientů. Klinicky
významné interakce byly pozorovány rovněž u fenobarbitalu. Prokázalo se, že udržovací dávky
kortikosteroidů snižují hladiny takrolimu v krvi.

Vysoké dávky prednisolonu nebo methylprednizolonu podávané při léčbě akutní rejekce mají
potenciál zvýšit nebo snížit hladinu takrolimu v krvi.

Karbamazepin, metamizol a isoniazid mohou snižovat koncentraci takrolimu.

Souběžné podávání takrolimu s metamizolem, což je induktor metabolizujících enzymů, včetně
CYP2B6 a CYP3A4, může způsobit snížení plazmatických koncentrací takrolimu s možným
snížením klinické účinnosti. Z toho důvodu se při souběžném podávání metamizolu a
takrolimu doporučuje opatrnost; klinická odpověď a/nebo hladiny léku by měly být podle
potřeby sledovány.

Slabé induktory CYP3A4: flukloxacilin
Souběžné podávání může snížit minimální koncentrace takrolimu v plné krvi a zvýšit riziko
rejekce (viz bod 4.4). Sledujte minimální koncentrace takrolimu v plné krvi a v případě
nutnosti zvyšte dávku takrolimu (viz bod 4.2). Pečlivě sledujte funkci štěpu.

Vliv takrolimu na metabolismus jiných léčivých přípravků
Takrolimus je známý inhibitor CYP3A4. Z toho důvodu může souběžné užívání takrolimu
s léčivými přípravky, o nichž je známo, že jsou metabolizovány pomocí CYP3A4, ovlivnit
metabolismus těchto léčivých přípravků.

Poločas cyklosporinu je prodloužen, pokud je souběžně podáván takrolimus. Kromě toho se
mohou vyskytnout synergistické/aditivní nefrotoxické účinky. Z těchto důvodů se
kombinované podávání cyklosporinu a takrolimu nedoporučuje, a pokud je takrolimus
podáván pacientům, kteří před tím užívali cyklosporin, je třeba dbát zvýšené opatrnosti (viz

11/21
body 4.2 a 4.4).

Bylo prokázáno, že takrolimus zvyšuje hladiny fenytoinu v krvi.

Takrolimus může snížit clearance steroidních antikoncepčních přípravků, což může mít za
následek zvýšené hladiny těchto hormonů v krvi. Při rozhodování o kontracepčních opatřeních
je třeba zvláštní pozornosti.

Znalosti o interakcích takrolimu se statiny jsou omezené. Z klinických údajů lze soudit, že
farmakokinetika statinů není současným podáváním takrolimu zásadně ovlivněna.

Údaje ze studií na zvířatech ukázaly, že takrolimus může snižovat clearance a zvyšovat
poločas fenobarbitalu a fenazonu.

Kyselina mykofenolová
Je nutno dbát zvýšené opatrnosti při převodu z cyklosporinu, který zasahuje do
enterohepatální recirkulace kyseliny mykofenolové, na takrolimus, který tento účinek
postrádá. Převedení na takrolimus může vést ke změnám expozice kyselině mykofenolové.
Léky, které zasahují do enterohepatálního oběhu, mají schopnost snižovat hladinu kyseliny
mykofenolové v plazmě a její účinnost. Při přechodu z cyklosporinu na takrolimus nebo
naopak může být vhodné monitorovat hladinu kyseliny mykofenolové.

Ostatní interakce vedoucí ke klinicky škodlivým účinkům
Současné užívání takrolimu s léčivými přípravky, o nichž je známo, že mají nefrotoxický nebo
neurotoxický účinek, může toto působení zvýšit (např. aminoglykosidy, inhibitory gyrázy,
vankomycin, kotrimoxazol, NSAID, ganciklovir nebo aciklovir).

Zvýšená nefrotoxicita byla také pozorována po podání amfotericinu B a ibuprofenu ve spojení
s takrolimem.
Vzhledem k tomu, že léčba takrolimem může být spojena s hyperkalemií nebo může již
existující hyperkalemii zvýšit, je třeba se vyhnout vysokému příjmu draslíku a diuretikům
šetřícím draslík (např. amilorid, triamteren nebo spironolakton) (viz bod 4.4). Je třeba
opatrnosti při současném podávání takrolimu s dalšími přípravky zvyšujícími hladinu draslíku
jako například trimethoprim a kotrimoxazol (trimethoprim/sulfamethoxazol), protože o
trimethoprimu je známo, že účinkuje jako diuretikum šetřící draslík stejně jako amilorid.
Doporučuje se důsledná kontrola hladiny draslíku.

Imunosupresiva mohou ovlivnit odpověď na vakcinaci a vakcinace může být v době léčby
takrolimem méně účinná. Je třeba se vyhnout použití vakcín se živými oslabenými kmeny (viz
bod 4.4).