Dapril Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: léčiva ovlivňující renin-angiotenzinový systém, ACE inhibitory, samotné
ATC kód: C09AAMechanismus účinku

Na rozdíl od většiny ostatních ACE inhibitorů je lisinopril vlastní účinnou látkou, která ke své aktivaci
nepotřebuje žádný metabolický proces. Lisinopril je perorálně podávaná syntetická peptidová
sloučenina, která inhibuje aktivitu enzymu konvertujícího angiotensin. ACE je enzym, který přeměňuje
angiotensin I na angiotensin II, který způsobuje silnou vazokonstrikci a zvyšuje krevní tlak. Angiotensin
II také zvyšuje sekreci aldosteronu z kůry nadledvin.
Farmakodynamické účinky
Podávání lisinoprilu pacientům s hypertenzí vedlo ke snížení krevního tlaku v poloze na zádech a ve
stoje bez reflexní tachykardie. Posturální hypotenze obvykle nebyla přítomna, ale může být častější
u pacientů s deplecí objemu a/nebo hyponatremií (viz bod 4.4).
U většiny pacientů v klinických studiích byl nástup antihypertenzního účinku 1–2 hodiny po perorálním
podání jedné dávky lisinoprilu; maximální snížení krevního tlaku po jednorázovém podání bylo
dosaženo po šesti hodinách. Maximální snížení krevního tlaku se obvykle projeví po dvou až čtyřech
týdnech léčby. Lék má antihypertenzní účinek po dobu 24 hodin v doporučených dávkách jednou denně.
Náhlé přerušení léčby lisinoprilem nemělo za následek prudké zvýšení krevního tlaku a významné
zvýšení krevního tlaku nad úroveň před léčbou. Hemodynamické studie u pacientů s esenciální
hypertenzí ukázaly, že snížení krevního tlaku bylo způsobeno snížením periferního cévního odporu,
někdy doprovázeného mírnými změnami srdečního výdeje nebo srdeční frekvence. V klinické studii
s hypertenzí u pacientů léčených lisinoprilem došlo ke zvýšení průtoku krve ledvinami bez změny
rychlosti glomerulární filtrace.
ACE se také nachází ve vaskulárním endotelu. Zjištěná zvýšená aktivita tohoto enzymu u pacientů
s diabetem zvyšuje produkci angiotensinu II a rozpad vazodilatačního bradykininu, což zvyšuje
endoteliální dysfunkci způsobenou hyperglykemií. Inhibitory ACE (včetně lisinoprilu) inhibují
produkci angiotensinu II a rozklad bradykininu, čímž zabraňují zhoršení endoteliální dysfunkce. Účinek
lisinoprilu na rychlost vylučování albuminu močí a progresi retinopatie u pacientů s diabetem typu a hypertenzí je spojen s antihypertenzním účinkem a přímým účinkem na renální a retinální vaskulární
endotel. Léčba lisinoprilem u pacientů s diabetem nezvyšuje výskyt hypoglykemických stavů
a neovlivňuje účinek antidiabetik, jak dokazuje jeho nedostatečný účinek na hladiny glykosylovaného
hemoglobinu (HbA1c).
Klinická účinnost a bezpečnost
U pacientů se srdečním selháním léčených digitalisem a diuretiky vedla léčba lisinoprilem ke snížení
odporu periferního arteriálního průtoku a ke snížení krevního tlaku. Došlo ke zvýšení ejekční frakce
a srdečního výdeje bez reflexní tachykardie, ke snížení plicního kapilárního klínového tlaku (PCWP),
ke zvýšení tolerance cvičení a ke snížení závažnosti srdečního selhání podle kritérií New York Heart
Association. Uvedené účinky lisinoprilu se vyskytly během dlouhodobého užívání. Lisinopril podávaný
v jedné denní dávce 5 až 20 mg pacientům se srdečním selháním byl účinný a dobře snášen u starších
i mladších pacientů.
Studie GISSI-3 (Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell'Infarto Miocardico) byla
multicentrická, randomizovaná, kontrolovaná, otevřená studie zahrnující 19 394 pacientů s akutním
infarktem myokardu léčených na kardiologických odděleních. Cílem studie bylo zjistit účinky
krátkodobé (6 týdnů) léčby lisinoprilem, nitráty nebo jejich směsí na přežití do 6 týdnů a na přežití
a výskyt významného poškození srdce do 6 měsíců od nástup infarktu myokardu. Pacienti s akutním
infarktem myokardu a hemodynamicky kompetentními (bez známek kardiogenního šoku) byli
randomizováni během prvních 24 hodin po nástupu infarktu myokardu do jedné ze čtyř skupin, které se
lišily léčbou. Délka léčby pro všechny skupiny byla 6 týdnů, ale skupina 1 dostávala pouze lisinopril (n
= 4811), skupina 2 dostávala pouze nitráty (n = 4869) a skupina 3 dostávala lisinopril a nitráty (n =
4841).
Skupina 4 byla kontrolní skupina, která zahrnovala 4843 pacientů léčených obvyklým způsobem pro
infarkt myokardu (fibrinolytika byla použita u 72 %, antiagregační léky u 84 %, beta-blokátory u 32 %
pacientů).
Protokol studie vyloučil účast ve studii u pacientů s hypotenzí (systolický krevní tlak ≤ 100 mmHg),
těžkým srdečním selháním, kardiogenním šokem a poruchou funkce ledvin (sérový kreatinin> 2 mg/dl

a/nebo proteinurie> 500 mg/24 h)). Podané dávky lisinoprilu byly titrovány podle krevního tlaku
pacienta (viz bod 4.2).
Léčba trvala 6 týdnů, kromě případů, kdy existovaly důvody pro její pokračování. Klíčovými cíli studie
bylo zjistit úmrtnost ze všech příčin do 6 týdnů léčby a shrnout výsledky léčby za 6 měsíců: počet úmrtí,
počet pacientů s pozdním (4. den) srdečním selháním nebo významným poškozením levé komory
definovaným jako ejekční frakce ≤ 35 % nebo poměr akineze/dyskineze ≥ 45 %. Pacienti, kteří dostávali
týdnů pouze lisinopril (skupina 1) nebo lisinopril plus nitráty (skupina 3) - obě skupiny = 9646, měli
o 11 % nižší riziko úmrtí [2p (oboustranně) = 0,04] než pacienti neléčení lisinoprilem (skupiny 2 a 4,
obě = 9 672), 6,4 %, respektive 7,2 %.
Četné odchylky od protokolu vylučují možnost vyvodit závěry o druhém prioritním cíli studie.
U pacientů s akutním infarktem myokardu léčených lisinoprilem byla častější než v kontrolní skupině
(9 %, vs 3,7 %) dlouhodobá hypotenze (systolický krevní tlak <90 mmHg po dobu delší než 1 hodina)
a porucha funkce ledvin (2,4 % vs 1,1 %) během pobytu v nemocnici a po 6 týdnech (zvýšení kreatininu
nad 3 mg/dl nebo zdvojnásobení nebo více než zdvojnásobení hladin kreatininu ve srovnání s úrovní
před léčbou).
Duální blokáda systému renin-angiotensin-aldosteron (RAAS)
Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan
Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem
receptorů pro angiotenzin II.
Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo cerebrovaskulárního
onemocnění nebo u pacientů s diabetes mellitus 2. typu se známkami poškození cílových orgánů. Studie
VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a diabetickou nefropatií.
V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární
ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie,
akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností
jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií
užívat současně.
Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem
ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a chronickým
onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena
z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková příhoda byly
numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí účinky a
sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální dysfunkce) byly častěji
hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.
Starší pacienti
Lisinopril podávaný v obvyklých denních dávkách 20 až 80 mg byl stejně účinný u starších pacientů
s hypertenzí (65 let nebo starších) i mladších pacientů. V klinických studiích věk pacientů neměl vliv
na bezpečnost užívání lisinoprilu.
Pediatrická populace
V klinické studii zahrnující 115 hypertenzních dětí ve věku 6 až 16 let dostávali pacienti vážící méně
než 50 kg lisinopril 0,625 mg, 2,5 mg nebo 20 mg jednou denně a pacienti vážící 50 kg a více lisinopril
1,25 mg, 5 mg nebo 40 mg jednou denně. Na konci 2 týdnů lisinopril podávaný jednou denně snižoval
krevní tlak v závislosti na dávce s konzistentní antihypertenzivní účinností prokázanou při dávkách
vyšších než 1,25 mg.

Tento účinek byl potvrzen během fáze vysazení, kdy se diastolický krevní tlak u pacientů
randomizovaných k placebu zvýšil přibližně o 9 mmHg více než u pacientů randomizovaných ke
středním a vysokým dávkám lisinoprilu. Antihypertenzní účinek lisinoprilu závislý na dávce byl
konzistentní v celé řadě demografických podskupin na základě věku, Tannerova stadia, pohlaví a rasy.