Dasatinib mylan Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, inhibitory proteinkináz, ATC kód: L01XE
Farmakodynamické účinky
Dasatinib inhibuje aktivitu BCR-ABL kinázy a kináz ze skupiny SRC, jakož i řady dalších vybraných
onkogenních kináz včetně c-KIT, kináz efrinového (EPH) receptoru a receptoru PDGFβ. Dasatinib je
silný subnanomolární inhibitor BCR-ABL kinázy s účinností při koncentraci 0,6–0,8 nM. Váže se jak
na neaktivní, tak na aktivní konformaci enzymu BCR-ABL.

Mechanismus účinku
In vitro je dasatinib účinný v leukemických buněčných liniích představujících varianty onemocnění
citlivého i rezistentního k imatinibu. Tyto neklinické studie ukazují, že dasatinib dokáže překonat
rezistenci na imatinib vyplývající z nadměrné exprese kinázy BCR-ABL, doménových mutací kinázy
BCR-ABL, aktivace alternativních signalizačních drah zahrnujících kinázy ze skupiny SRC (LYN, HCK)
a nadměrné exprese genu multilékové rezistence. Kromě toho dasatinib inhibuje kinázy rodiny SRC při
subnanomolární koncentraci.

Při separátních experimentech in vivo s použitím myších modelů CML zabránil dasatinib progresi CML
v chronické fázi do blastické fáze a prodloužil přežití myší nesoucích buněčné linie CML derivované od
pacientů a rostoucí na různých místech včetně centrálního nervového systému.

Klinická účinnost a bezpečnost
Ve studii fáze I byly pozorovány hematologické a cytogenetické odpovědi ve všech fázích CML a v Ph+
ALL u prvních 84 pacientů, kteří byli léčeni a následně sledováni po dobu 27 měsíců. Odpovědi
přetrvávaly napříč všemi fázemi CML a Ph+ ALL.

Byly provedeny čtyři jednoramenné nekontrolované otevřené klinické studie fáze II, jejichž cílem bylo
stanovit bezpečnost a účinnost dasatinibu u pacientů s CML v chronické, akcelerované nebo myeloidní
blastické fázi, kteří byli rezistentní či intolerantní k imatinibu. U pacientů v chronické fázi, u nichž
selhala počáteční léčba imatinibem v dávce 400 nebo 600 mg, byla provedena jedna randomizovaná
nekomparativní studie. Úvodní dávka dasatinibu byla 70 mg dvakrát denně. Změny dávkování byly
povoleny za účelem dosažení lepšího účinku nebo zvládnutí toxicity (viz bod 4.2).

Byly provedeny dvě randomizované otevřené klinické studie fáze III s cílem zhodnotit účinnost
dasatinibu podávaného jednou denně v porovnání s dasatinibem podávaným dvakrát denně. Dále byla
provedena jedna otevřená randomizovaná komparativní studie fáze III u dospělých pacientů, kterým
byla nově diagnostikována chronická fáze CML.

Účinnost dasatinibu je založena na výskytu hematologických a cytogenetických odpovědí.
Doba trvání odpovědi a odhadovaný výskyt přežití poskytují další důkaz klinického přínosu dasatinibu.

V klinických studiích bylo vyhodnoceno celkem 2 712 pacientů, z nichž 23 % bylo ve věku ≥ 65 let a 5 %
ve věku ≥ 75 let.

Chronická fáze CML – nově diagnostikovaná
Mezinárodní otevřená multicentrická randomizovaná komparativní studie fáze III byla provedena
u pacientů s nově diagnostikovanou chronickou fází CML. Pacienti byli randomizováni buď do skupiny
s dasatinibem v dávce 100 mg jednou denně, nebo do skupiny s imatinibem v dávce 400 mg jednou
denně. Primárním cílovým parametrem byl výskyt potvrzené kompletní cytogenetické odpovědi
(cCCyR) během 12 měsíců. Sekundární cílové parametry zahrnovaly dobu cCCyR (měření doby trvání
odpovědi), dobu k dosažení cCCyR, výskyt velké molekulární odpovědi (MMR), dobu k dosažení MMR,
přežití bez progrese (PFS) a celkové přežití (OS). Ostatní relevantní výsledky účinnosti zahrnovaly
výskyt CCyR a kompletní molekulární odpověď (CMR). Studie pokračuje.

Celkem 519 pacientů bylo randomizováno do příslušné léčebné skupiny, a to následovně: 259 do
skupiny s dasatinibem a 260 do skupiny s imatinibem. Základní charakteristiky obou léčebných skupin
byly vyvážené s ohledem na věk (medián věku byl 46 let pro skupinu s dasatinibem a 49 let pro skupinu
s imatinibem; s pacienty ve věku 65 a více let v zastoupení 10 % ve skupině s dasatinibem a 11 % ve
skupině s imatinibem), pohlaví (ženy v zastoupení 44 % ve skupině s dasatinibem a 37 % ve skupině
s imatinibem) a rasu (bělošská v zastoupení 51 % ve skupině s dasatinibem a 55 % ve skupině
s imatinibem; asijská v zastoupení 42 % ve skupině s dasatinibem a 37 % ve skupině s imatinibem).
Před zahájením léčby (výchozí stav) bylo v léčebné skupině s dasatinibem a léčebné skupině
s imatinibem rozložení Hasfordova skóre obdobné (nízké riziko: 33 % ve skupině s dasatinibem a 34 %
ve skupině s imatinibem; střední riziko: 48 % ve skupině s dasatinibem a 47 % ve skupině s imatinibem;
vysoké riziko: 19 % ve skupině s dasatinibem a 19 % ve skupině s imatinibem).
S minimální dobou 12 měsíců následného sledování 85 % pacientů randomizovaných do skupiny
s dasatinibem a 81 % pacientů randomizovaných do skupiny s imatinibem stále užívalo léčbu první
volby.
K vysazení léčby během 12 měsíců v důsledku progrese onemocnění došlo u 3 % pacientů léčených
dasatinibem a u 5 % pacientů léčených imatinibem.

S minimální dobou 60 měsíců následného sledování celkem 60 % pacientů randomizovaných do
skupiny s dasatinibem a 63% pacientů randomizovaných do skupiny s imatinibem stále užívalo léčbu
první volky. K vysazení léčby během 60 měsíců v důsledku progrese onemocnění došlo u 11 % pacientů
léčených dasatinibem a u 14 % pacientů léčených imatinibem.

Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 9. Během 12 měsíců léčby dosáhla statisticky významně
větší část pacientů ve skupině s dasatinibem cCCyR v porovnání s pacienty ve skupině s imatinibem.
Účinnost dasatinibu byla konzistentní napříč různými podskupinami, do kterých byli pacienti rozděleni
podle věku, pohlaví a Hasfordova skóre před zahájením léčby.

Tabulka 9: Výsledky účinnosti ze studie fáze III u pacientů s nově diagnostikovanou chronickou
fází CML
Dasatinib Imatinib p-hodnota
n = 259 n = 260
Výskyt odpovědi (95% CI)
Cytogenetická odpověď
během 12 měsíců
cCCyRa 76,8 % (71,2–81,8) 66,2 % (60,1–71,9) p < 0,007*
CCyRb 85,3 % (80,4–89,4) 73,5 % (67,7–78,7) ⎯
během 24 měsíců
cCCyRa 80,3 % 74,2 % ⎯
CCyRb 87,3 % 82,3 % ⎯
během 36 měsíců
cCCyRa 82,6 % 77,3 % ⎯
CCyRb 88,0 % 83,5 % ⎯
během 48 měsíců
cCCyRa 82,6 % 78,5 % ⎯
CCyRb 87,6 % 83,8 % ⎯
během 60 měsíců
cCCyRa 83,0 % 78,5 % ⎯
CCyRb 88,0 % 83,8 % ⎯
Velká molekulární odpověď
12 měsíců 52,1 % (45,9–58,3) 33,8 % (28,1–39,9) p < 0,00003*
24 měsíců 64,5 % (58,3–70,3) 50 % (43,8–56,2) ⎯
36 měsíců 69,1 % (63,1–74,7) 56,2 % (49,9–62,3) ⎯
48 měsíců 75,7 % (70,0–80,8) 62,7 % (56,5–68,6) ⎯
60 měsíců 76,4 % (70,8–81,5) 64,2 % (58,1–70,1) p = 0, Poměr rizik (Hazard Ratio = HR)
za dobu 12 měsíců (99,99% CI)
Doba k dosažení cCCyR 1,55 (1,0–2,3) p < 0,0001*
Doba k dosažení MMR 2,01 (1,2–3,4) p < 0,0001*
Doba trvání cCCyR 0,7 (0,4–1,4) p < 0, za dobu 24 měsíců (95% CI)
Doba k dosažení cCCyR 1,49 (1,22–1,82) ⎯
Doba k dosažení MMR 1,69 (1,34–2,12) ⎯
Doba trvání cCCyR 0,77 (0,55–1,10)
za dobu 36 měsíců (95% CI) ⎯
Doba k dosažení cCCyR 1,48 (1,22–1,80) ⎯
Doba k dosažení MMR 1,59 (1,28–1,99) –
Doba trvání cCCyR 0,77 (0,53–1,11) –
za dobu 48 měsíců (95% CI)
Doba k dosažení CCyR 1,45 (1,20–1,77) –
Doba k dosažení MMR 1,55 (1,26–1,91) –
Doba trvání cCCyR 0,81 (0,56–1,17) –
za dobu 60 měsíců (95% CIIS)
Doba k dosažení cCCyR 1,46 (1,20–1,77) p = 0,Doba k dosažení MMR 1,54 (1,25–1,89) p < 0,Doba trvání cCCyR 0,79 (0,55–1,13) p = 0,a Potvrzená kompletní cytogenetická odpověď (cCCyR) je definována jako odpověď zaznamenaná ve dvou za
sebou následujících vyšetřeních (v rozmezí alespoň 28 dnů).
b Kompletní cytogenetická odpověď (CCyR) je založena na jednom cytogenetickém vyšetření kostní dřeně.
c Velká molekulární odpověď (za jakoukoli dobu) byla definovaná jako hladina transkriptů BCR-ABL ≤ 0,1 %
na mezinárodně standardizované škále podle metody RQ-PCR ve vzorku periferní krve Uveden je
kumulativní výskyt reprezentující minimální dobu následného sledování pro konkrétní časové rozmezí.
* Upraveno pro Hasfordovo skóre. Značí statistickou významnost na předem stanovené nominální hladině
významnosti. CI = interval spolehlivosti

Po uplynutí doby 60 měsíců následného sledování byl medián doby k dosažení cCCyR u pacientů,
u nichž došlo k potvrzené kompletní cytogenetické odpovědi CCyR, roven 3,1 měsíce ve skupině
s dasatinibem a 5,8 měsíce ve skupině s imatinibem. Medián doby k dosažení MMR po uplynutí doby
60 měsíců následného sledování byl u pacientů s MMR roven 9,3 měsíce ve skupině s dasatinibem
a 15,0 měsíce ve skupině s imatinibem. Tyto výsledky jsou v souladu s pozorovanými výsledky během
12, 24 a 36 měsíců.

Doba k dosažení MMR je graficky znázorněna na obrázku 1. Doba k dosažení MMR byla konzistentně
kratší u pacientů léčených dasatinibem v porovnání s pacienty léčenými imatinibem.

Obrázek 1: Odhad doby k dosažení velké molekulární odpovědi (MMR) podle Kaplan-Meiera

— Dasatinib --- Imatinib
Cenzorováno Cenzorováno

SKUPINA POČET ODPOVÍDAJÍCÍCH / POČET
RANDOMIZOVANÝCH
POMĚR RIZIK (95% CI)
Dasatinib 198/259
Imatinib 167/260
Dasatinib vs. imatinib 1,54 (1,25–1,89)

Výskyty cCCyR v léčebné skupině s dasatinibem a v léčebné skupině s imatinibem během 3 měsíců (54 %
ve skupině s dasatinibem a 30 % ve skupině s imatinibem), 6 měsíců (70 % a 56 % v daném pořadí),
měsíců (75 % a 63 % v daném pořadí), 24 měsíců (80 % a 74 % v daném pořadí), 36 měsíců (83 %
a 77 % v daném pořadí), 48 měsíců (83 % a 79 % v daném pořadí) a 60 měsíců (83 % a 79 % v daném
pořadí) byly v souladu s primárním cílovým parametrem. Výskyty MMR v léčebné skupině
s dasatinibem a v léčebné skupině s imatinibem během 3 měsíců (8 % ve skupině s dasatinibem a 0,4 %
ve skupině s imatinibem), 6 měsíců (27 % a 8 % v daném pořadí), 9 měsíců (39 % a 18 % v daném
pořadí), 12 měsíců (46 % a 28 % v daném pořadí), 24 měsíců (64 % a 46 % v daném pořadí), 36 měsíců
(67 % a 55 % v daném pořadí), 48 měsíců (73 % a 60 % v daném pořadí) a 60 měsíců (76 % a 64 %
v daném pořadí) byly také v souladu s primárním cílovým parametrem.

Hodnoty MMR v konkrétních časových bodech jsou graficky znázorněny na obrázku 2. Výskyty MMR
byly konzistentně vyšší u pacientů léčených dasatinibem v porovnání s pacienty léčenými imatinibem.

Obrázek 2: Výskyty MMR v průběhu času – všichni randomizovaní pacienti ve studii fáze III
u nově diagnostikovaných pacientů s chronickou fází CML

počet měsíců od randomizace
n
— Dasatinib v dávce 100 mg jednou denně --- Imatinib v dávce 400 mg jednou denně
Podíl pacientů, kteří za jakoukoli dobu dosáhli hladiny transkriptů BCR-ABL ≤ 0,01 % (snížení o 4 log),
byl vyšší ve skupině s dasatinibem v porovnání se skupinou s imatinibem (54,1 % oproti 45 %). Podíl
pacientů, kteří za jakoukoli dobu dosáhli hladiny transkriptů BCR-ABL ≤ 0,0032% (snížení o 4,5 log),
byl vyšší ve skupině s dasatinibem v porovnání se skupinou s imatinibem (44% oproti 34%).

Výskyty MR4,5 v průběhu času jsou graficky znázorněny na obrázku 3. Výskyty MR4,5 byly
konzistentně vyšší u pacientů léčených dasatinibem v porovnání s pacienty léčenými imatinibem.

Obrázek 3: Výskyty MR4,5 v průběhu času – všichni randomizovaní pacienti ve studii fáze III
u nově diagnostikovaných pacientů s chronickou fází CML

počet měsíců u od randomizace
n
— Dasatinib v dávce 100 mg jednou denně --- Imatinib v dávce 400 mg jednou denně
Výskyt MMR za jakoukoli dobu u každé rizikové skupiny stanovený podle Hasfordova skóre byl vyšší
ve skupině s dasatinibem v porovnání se skupinou s imatinibem (nízké riziko: 90 % ve skupině
s dasatinibem a 69 % ve skupině s imatinibem; střední riziko: 71 % ve skupině s dasatinibem a 65 % ve
skupině s imatinibem; vysoké riziko: 67 % ve skupině s dasatinibem a 54 % ve skupině s imatinibem).

V další analýze dosáhlo časné molekulární odpovědi (definované jako hladina BCR-ABL ≤ 10 % po
měsících léčby) více pacientů ve skupině s dasatinibem (84 %) v porovnání se skupinou s imatinibem
(64 %). Pacienti s časnou molekulární odpovědí měli nižší riziko transformace, vyšší výskyt přežití bez
progrese (PFS) a vyšší výskyt celkového přežití (OS), jak je uvedeno v tabulce 10.

Tabulka 10: Pacienti ve skupině s dasatinibem s hladinou BCR-ABL ≤ 10 % a > 10 % po
měsících léčby
Dasatinib n = Pacienti s hladinou BCR-
ABL ≤ 10 % po 3 měsících
Pacienti s hladinou BCR-
ABL > 10 % po
měsících
Počet pacientů (%) 198 (84,3) 37 (15,7)
Transformace po 60 měsících, n/n (%) 6/198 (3,0) 5/37 (13,5)
Výskyt PFS po 60 měsících (95% CI) 92,0 % (89,6; 95,2) 73,8 % (52,0; 86,8)
Výskyt OS po 60 měsících (95% CI) 93,8 % (89,3; 96,4) 80,6 % (63,5; 90,2)

Výskyt OS v konkrétních časových bodech je graficky znázorněn na obrázku 4. Výskyt OS byl
konzistentně vyšší u pacientů léčených dasatinibem, kteří dosáhli hladiny BCR-ABL ≤ 10 % po
měsících léčby, než u pacientů, kteří této hladiny nedosáhli.

Obrázek 4: Graf vyznačující mezníky celkového přežití při léčbě dasatinibem dle hladiny BCR-
ABL (≤ 10 % nebo > 10 %) po 3 měsících léčby ve studii fáze III u nově
diagnostikovaných pacientů s chronickou fází CML

POČET MĚSÍCŮ
Pacienti vystavení riziku
≤ 10 % 198 198 197 196 195 193 193 191 191 190 188 187 187 184 182 181 180 179 179 177 171 96 54 29 3 > 10 % 37 37 37 35 34 34 34 33 33 31 30 29 29 29 28 28 28 27 27 27 26 15 10 6 0 — ≤ 10 % --- > 10 %
Cenzorováno Cenzorováno

SKUPINA POČET ÚMRTÍ / počet
pacientů
MEDIÁN (95% IS) POMĚR RIZIK (95% CI)
≤ 10 % 14/198 .(.–.)
> 10 % 8/37 .(.–.)
0,29 (0,12–0,69)

Progrese onemocnění byla definována jako zvýšení počtu leukocytů navzdory příslušnému způsobu
léčby, ztráta CHR, částečná ztráta CyR nebo CCyR, progrese na úroveň akcelerované fáze či blastické
fáze nebo úmrtí. Odhadovaný výskyt PFS po 60 měsících byl 88,9 % (CI: 84 % až 92,4 %) jak u skupiny
s dasatinibem, tak u skupiny s imatinibem. Po 60 měsících transformace na akcelerovanou nebo
blastickou fázi nastala u méně pacientů léčených dasatinibem (n = 8; 3 %) než u pacientů léčených
imatinibem (n = 15; 5,8 %). Odhadovaný výskyt přežití po 60 měsících byl 90,9 % (IS: 86,6 % až
93,8 %) u pacientů léčených dasatinibem a 89,6 % (CI: 85,2 % až 92,8 %) u pacientů léčených
imatinibem. Nevyskytl se žádný rozdíl mezi OS (HR 1,01; 95% CI: 0,58–1,73; p = 0,9800) a PFS (HR
1,00; 95% CI: 0,58–1,72; p = 0,9998) u dasatinibu oproti imatinibu.

U pacientů, u nichž byla hlášena progrese onemocnění nebo vysazení léčby dasatinibem nebo
imatinibem, byla u pacientů, u kterých byly k dispozici krevní vzorky, provedena sekvenace BCR-ABL.
Výskyt mutací pozorovaný v obou léčebných skupinách byl podobný. Mezi pacienty léčenými
dasatinibem byly zjištěny mutace T315I, F317I/L a V299L. Spektrum mutací zjištěné v léčebné skupině
s imatinibem bylo odlišné. Na základě údajů in vitro se dasatinib nejevil účinný vůči mutaci T315I.

Chronická fáze CML – rezistence či intolerance k předchozí léčbě imatinibem
Byly provedeny dvě klinické studie u pacientů rezistentních či intolerantních k imatinibu. Primárním
cílovým parametrem účinnosti byla v těchto studiích velká cytogenetická odpověď (MCyR).

Studie Otevřená randomizovaná nekomparativní multicentrická studie byla provedena u pacientů, u nichž
selhala předchozí léčba imatinibem v dávce 400 nebo 600 mg. Pacienti byli randomizováni (2 : 1) buď
do skupiny s dasatinibem (v dávce 70 mg dvakrát denně), nebo s imatinibem (v dávce 400 mg dvakrát
denně). Přeřazení do alternativní léčebné skupiny bylo povoleno, jestliže pacient vykazoval známky
progrese onemocnění nebo intoleranci, kterou nebylo možné zvládnout úpravou dávkování. Primárním
cílovým parametrem byla MCyR po 12 týdnech léčby. K dispozici jsou výsledky ze skupiny
150 pacientů: 101 pacientů bylo randomizováno do skupiny s dasatinibem a 49 pacientů do skupiny
s imatinibem (všichni rezistentní k imatinibu). Medián doby od diagnózy do randomizace byl 64 měsíců
ve skupině s dasatinibem a 52 měsíců ve skupině s imatinibem.
Všichni pacienti podstoupili extenzivní předléčbu. Předchozí kompletní hematologická odpověď (CHR)
na imatinib byla dosažena u 93 % jedinců z celkové populace pacientů. Předchozí MCyR na imatinib
byla dosažena u 28 % pacientů ve skupině s dasatinibem a u 29 % pacientů ve skupině s imatinibem.
Medián doby trvání léčby byl 23 měsíců v případě dasatinibu (přičemž 44 % pacientů je doposud léčeno
po dobu > 24 měsíců) a 3 měsíce v případě imatinibu (přičemž 10 % pacientů je doposud léčeno po
dobu > 24 měsíců). Ve skupině s dasatinibem dosáhlo CHR před převedením na jinou léčbu 93 %
pacientů a ve skupině s imatinibem dosáhlo CHR před převedením na jinou léčbu 82 % pacientů.

Za dobu 3 měsíců došlo k MCyR častěji ve skupině s dasatinibem (36 %) než ve skupině s imatinibem
(29 %). U 22 % pacientů ve skupině s dasatinibem byla hlášena kompletní cytogenetická odpověď
(CCyR), zatímco ve skupině s imatinibem byla CCyR dosažena pouze u 8 % pacientů. Při déle trvající
léčbě a následné době sledování (medián 24 měsíců) byla MCyR dosažena u 53 % pacientů léčených
dasatinibem (CCyR u 44 %) a u 33 % pacientů léčených imatinibem (CCyR u 18 %) před převedením
na jinou léčbu. Z pacientů, kteří byli před zařazením do studie léčeni imatinibem v dávce 400 mg,
dosáhlo MCyR ve skupině s dasatinibem 61 % a ve skupině s imatinibem 50 %.
Na základě odhadu podle Kaplan-Meiera byl podíl pacientů, u kterých MCyR trvala po dobu 1 roku,
92 % (95% CI: [85 % až 100 %]) v případě dasatinibu (CCyR 97 %, 95% CI: [92 % až 100 %]) a 74 %
(95% CI: [49 % až 100 %]) v případě imatinibu (CCyR 100 %). Podíl pacientů, u kterých MCyR trvala
po dobu 18 měsíců, byl 90 % (95% CI: [82 % až 98 %]) v případě dasatinibu (CCyR 94 %, 95% CI:
[87 % až 100 %]) a 74 % (95% CI: [49 % až 100 %]) v případě imatinibu (CCyR 100 %).

Na základě odhadu podle Kaplan-Meiera byl podíl pacientů, u kterých doba přežití bez progrese (PFS)
trvala 1 rok, 91 % (95% CI: [85 % až 97 %]) ve skupině s dasatinibem a 73 % (95% CI: [54 % až 91 %])
ve skupině s imatinibem. Podíl pacientů přežívajících bez progrese po dobu 2 let byl 86 % (95% CI:
[78 % až 93 %]) ve skupině s dasatinibem a 65 % (95% CI: [43 % až 87 %]) ve skupině s imatinibem.

Léčba selhala celkem u 43 % pacientů ve skupině s dasatinibem a u 82 % pacientů ve skupině
s imatinibem. Selhání léčby bylo definováno jako progrese onemocnění nebo převedení na jinou léčbu
(nedostatečná odpověď na léčbu, intolerance hodnoceného léčivého přípravku atd.).

Výskyt velké molekulární odpovědi (definovaný jako BCR-ABL / kontrolní transkripty ≤ 0,1 % podle
metody RQ-PCR ve vzorku periferní krve) byl před převedením na jinou léčbu 29 % v případě
dasatinibu a 12 % v případě imatinibu.

Studie Otevřená jednoramenná multicentrická studie byla provedena u pacientů rezistentních či intolerantních
k imatinibu (tj. u pacientů, u nichž v průběhu léčby imatinibem došlo k významné toxicitě, která
zabránila pokračování v léčbě).
Celkem 387 pacientům byl podáván dasatinib v dávce 70 mg dvakrát denně (288 rezistentních pacientů
a 99 intolerantních pacientů). Medián doby od diagnózy do zahájení léčby byl 61 měsíců. Většina
pacientů (53 %) podstoupila předchozí léčbu imatinibem trvající déle než 3 roky. Většina rezistentních
pacientů (72 %) užívala imatinib v dávce > 600 mg. Kromě léčby imatinibem 35 % pacientů dříve
podstoupilo cytotoxickou chemoterapii, 65 % léčbu interferonem a 10 % transplantaci kmenových
buněk. U 38 % pacientů byla zjištěna přítomnost mutací před zahájením léčby, o nichž je známo, že
vyvolávají rezistenci na imatinib. Medián doby trvání léčby dasatinibem byl 24 měsíců, přičemž 51 %
pacientů je doposud léčeno po dobu > 24 měsíců. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 11. MCyR
byla dosažena u 55 % pacientů rezistentních k imatinibu a u 82 % pacientů intolerantních k imatinibu.
V průběhu minimální doby 24 měsíců následného sledování u 21 z 240 pacientů, kteří dosáhli MCyR,
došlo k progresi onemocnění a nebylo u nich dosaženo mediánu doby trvání MCyR.

Na základě odhadu podle Kaplan-Meiera MCyR trvala po dobu 1 roku u 95 % pacientů (95% CI: [92 %
až 98 %]) a u 88 % pacientů (95% CI: [83 % až 93 %]) MCyR trvala po dobu 2 let. Podíl pacientů,
u kterých CCyR trvala po dobu 1 roku, byl 97 % (95% CI: [94 % až 99 %]) a po dobu 2 let trvala u 90 %
(95% CI: [86 % až 95 %]). Celkem 42 % pacientů rezistentních k imatinibu bez dřívější MCyR na
imatinib (n = 188) dosáhlo MCyR při léčbě dasatinibem.
U 38 % pacientů zařazených do této studie se zjistilo 45 různých mutací BCR-ABL. Kompletní
hematologické odpovědi nebo MCyR bylo dosaženo u těch pacientů, kteří nesli různé druhy mutací
BCR-ABL spojených s rezistencí k imatinibu, s výjimkou mutace T315I. Výskyt MCyR po 2 letech
léčby byl podobný, ať už měli pacienti před zahájením léčby jakoukoli mutaci BCR-ABL (63 %), mutaci
v oblasti P-loop (61 %), nebo žádnou mutaci (62 %).

Mezi pacienty rezistentními k imatinibu byla odhadováný výskyt PFS po 1 roce léčby 88 % (95% CI:
[84 % až 92 %]) a 75 % (95% CI: [69 % až 81 %]) po 2 letech léčby. Mezi pacienty intolerantními
k imatinibu byla odhadováný výskyt PFS po 1 roce léčby 98 % (95% CI: [95 % až 100 %]) a 94 % (95%
IS: [88 % až 99 %]) po 2 letech léčby.

Výskyt velké molekulární odpovědi po 24 měsících léčby byl 45 % (35 % u pacientů rezistentních
k imatinibu a 74 % u pacientů intolerantních k imatinibu).

Akcelerovaná fáze CML
Otevřená jednoramenná multicentrická studie byla provedena u pacientů intolerantních či rezistentních
k imatinibu. Celkem 174 pacientům byl podáván dasatinib v dávce 70 mg dvakrát denně
(161 rezistentních pacientů k imatinibu a 13 intolerantních pacientů k imatinibu). Medián doby od
diagnózy do zahájení léčby byl 82 měsíců. Medián doby trvání léčby dasatinibem byl 14 měsíců,
přičemž 31 % pacientů je doposud léčeno po dobu > 24 měsíců. Výskyt velké molekulární odpovědi po
24 měsících léčby byl 46 % (vyhodnoceno u 41 pacientů s CCyR). Další výsledky účinnosti jsou
uvedeny v tabulce 11.

Myeloidní blastická fáze CML
Otevřená jednoramenná multicentrická studie byla provedena u pacientů intolerantních či rezistentních
k imatinibu. Celkem 109 pacientům byl podáván dasatinib v dávce 70 mg dvakrát denně
(99 rezistentních pacientů k imatinibu a 10 intolerantních pacientů k imatinibu). Medián doby od
diagnózy do zahájení léčby byl 48 měsíců. Medián doby trvání léčby dasatinibem byl 3,5 měsíců,
přičemž 12% pacientů je doposud léčeno po dobu > 24 měsíců. Výskyt velké molekulární odpovědi po
24 měsících léčby byl 68 % (vyhodnoceno u 19 pacientů s CCyR). Další výsledky účinnosti jsou
uvedeny v tabulce 11.

Lymfoidní blastická fáze CML a Ph+ ALL
Byla provedena otevřená jednoramenná multicentrická studie u pacientů v lymfoidní blastické fázi CML
nebo s Ph+ ALL, kteří byli intolerantní či rezistentní k předchozí léčbě imatinibem. Celkem
48 pacientům s lymfoidní blastickou fází CML byl podáván dasatinib v dávce 70 mg dvakrát denně
(42 rezistentních pacientů a 6 intolerantních pacientů k imatinibu). Medián doby od diagnózy do
zahájení léčby byl 28 měsíců. Medián doby trvání léčby dasatinibem byl 3 měsíce, přičemž 2 % pacientů
jsou doposud léčena po dobu > 24 měsíců. Výskyt velké molekulární odpovědi po 24 měsících léčby
byl 50 % (u všech 22 léčených pacientů došlo k CCyR). Celkem 46 pacientům s Ph+ ALL byl navíc
podáván dasatinib v dávce 70 mg dvakrát denně (44 rezistentních pacientů a 2 intolerantní pacienti
k imatinibu). Medián doby od diagnózy do zahájení léčby byl 18 měsíců. Medián doby trvání léčby
dasatinibem byl 3 měsíce, přičemž 7 % pacientů je doposud léčeno po dobu > 24 měsíců. Výskyt velké
molekulární odpovědi po 24 měsících léčby byl 52 % (u všech 25 léčených pacientů došlo k CCyR).
Další výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 11. Poznámka: Velké hematologické odpovědi (MaHR)
bylo dosaženo rychle (většinou do 35 dnů od podání první dávky dasatinibu u pacientů s lymfoidní
blastickou fází CML a do 55 dnů u pacientů s Ph+ ALL).

Tabulka 11: Účinnost v jednoramenných klinických studiích fáze II s dasatinibema
Chronická fáze
Akcelerovaná
fáze
Myeloidní
blastická fáze
Lymfoidní
blastická fáze Ph+ ALL
(n = 387) (n = 174) (n = 109) (n = 48) (n = 46)
Míra hematologické odpovědib (%)
MaHR (95% CI) n/a 64 % (57–72) 33 % (24–43) 35 % (22–51) 41 % (27–57)
CHR (95% CI) 91 % (88–94) 50 % (42–58) 26 % (18–35) 29 % (17–44) 35 % (21–50)
NEL (95% CI) n/a 14 % (10–21) 7 % (3–14) 6 % (1–17) 7 % (1-18)
Doba trvání MaHR (%; odhad podle Kaplan-Meiera)
rok n/a 79 % (71–87) 71 % (55–87) 29 % (3–56) 32 % (8–56)
roky n/a 60 % (50–70) 41 % (21–60) 10 % (0–28) 24 % (2–47)
Cytogenetická odpověďc (%)
MCyR (95% CI) 62 % (57–67) 40 % (33–48) 34 % (25–44) 52 % (37–67) 57 % (41–71)
CCyR (95% CI) 54 % (48–59) 33 % (26–41) 27 % (19–36) 46 % (31–61) 54 % (39–69)
Přežití (%; odhad podle Kaplan-Meiera)
Bez progrese
rok 91 % (88–94) 64 % (57–72) 35 % (25–45) 14 % (3–25) 21 % (9–34)
roky 80 % (75–84) 46 % (38–54) 20 % (11–29) 5 % (0–13) 12 % (2–23)
Celkové
rok 97 % (95–99) 83 % (77–89) 48 % (38–59) 30 % (14–47) 35 % (20–51)
roky 94 % (91–97) 72 % (64–79) 38 % (27–50) 26 % (10–42) 31 % (16–47)
Údaje uvedené v této tabulce jsou ze studií, v rámci kterých byla použita úvodní dávka 70 mg dvakrát denně.
Informace týkající se doporučené úvodní dávky naleznete v bodu 4.2.
A Čísla zvýrazněná tučným písmem značí výsledky primárních cílových parametrů.
b Kritéria hematologické odpovědi (všechny odpovědi byly potvrzeny po 4 týdnech): Velká hematologická
odpověď (MaHR) = kompletní hematologická odpověď (CHR) + bez potvrzené přítomnosti leukemie (NEL).
CHR (CML v chronické fázi): Leukocyty ≤ institucionální ULN, trombocyty < 450 000/mm³, bez
přítomnosti blastů a promyelocytů v periferní krvi, < 5 % myelocytů a metamyelocytů v periferní krvi,
< 20 % bazofilů v periferní krvi a bez přítomnosti extramedulárního postižení.
CHR (CML v pokročilé fázi / Ph+ ALL): Leukocyty ≤ institucionální ULN, ANC ≥ 1 000/mm³, trombocyty
≥ 100 000/mm³, bez přítomnosti blastů a promyelocytů v periferní krvi, blasty v kostní dřeni ≤ 5 %, < 5 %
myelocytů a metamyelocytů v periferní krvi, < 20 % bazofilů v periferní krvi a bez přítomnosti
extramedulárního postižení.
NEL: stejná kritéria jako u CHR, ale ANC ≥ 500/mm³ a < 1 000/mm³ nebo trombocyty ≥ 20 000/mm³
a ≤ 100 000/mm³.
c Kritéria cytogenetické odpovědi: kompletní (0 % metafází Ph+) nebo parciální (> 0 % až 35 %). MCyR (0 %
až 35 %) zahrnuje jak kompletní, tak parciální odpovědi.
n/a = neuplatňuje se; CI = interval spolehlivosti; ULN = horní hranice normálního rozmezí.

Výsledek u pacientů s transplantací kostní dřeně po léčbě dasatinibem nebyl vyhodnocen v plném
rozsahu.

Klinické studie fáze III u pacientů s CML v chronické, akcelerované nebo myeloidní blastické fázi
a u pacientů s Ph+ ALL, kteří byli rezistentní či intolerantní k imatinibu
Byly provedeny dvě randomizované otevřené studie s cílem zhodnotit účinnost dasatinibu podávaného
jednou denně v porovnání s dasatinibem podávaným dvakrát denně. Výsledky uvedené níže vycházejí
z minimální doby 2 a 7 let následného sledování od zahájení léčby dasatinibem.

Studie Ve studii chronické fáze CML byla primárním cílovým parametrem MCyR u pacientů rezistentních
k imatinibu. Hlavním sekundárním cílovým parametrem byla MCyR při celkové denní dávce u pacientů
rezistentních k imatinibu. Další sekundární cílové parametry zahrnovaly dobu trvání MCyR, PFS
a celkové přežití. Celkem 670 pacientů, z nichž 497 bylo rezistentních k imatinibu, bylo randomizováno
do skupin užívajících dasatinib v dávce 100 mg jednou denně, 140 mg jednou denně, 50 mg dvakrát
denně nebo 70 mg dvakrát denně. Medián doby trvání léčby pro všechny dosud léčené pacienty
s minimální dobou 5 let následného sledování (n = 205) byl 59 měsíců (s rozmezím 28–66 měsíců).
Medián doby trvání léčby pro všechny pacienty s minimální dobou 7 let následného sledování byl
29,8 měsíce (s rozmezím < 1–92,9 měsíce).

Účinnosti bylo dosaženo napříč všemi léčebnými skupinami s dasatinibem. Režim dávkování jednou
denně, který značil v porovnání s režimem dávkování dvakrát denně srovnatelnou účinnost
(noninferiorita) jako primárního cílového parametru účinnosti (s rozdílem v MCyR 1,9 %; 95% interval
spolehlivosti [-6,8 % až 10,6 %]); léčebný režim v dávce 100 mg jednou denně však vykazoval
zlepšenou bezpečnost a snášenlivost. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 12 a 13.

Tabulka 12: Účinnost dasatinibu ve studii k optimalizaci dávkování fáze III: chronická fáze
CML rezistentní či intolerantní k imatinibu (výsledky za dobu 2 let)a
Všichni pacienti n = Pacienti rezistentní k imatinibu n = Míra hematologické odpovědib (%) (95% CI)
CHR 92 % (86–95)
Cytogenetická odpověďc (%) (95% CI)
MCyR
Všichni pacienti 63 % (56–71)
Pacienti rezistentní k imatinibu 59 % (50–68)
CCyR
Všichni pacienti 50 % (42–58)
Pacienti rezistentní k imatinibu 44 % (35–53)
Velká molekulární odpověď u pacientů, kteří dosáhli CCyRd (%) (95% IS)
Všichni pacienti 69 % (58–79)
Pacienti rezistentní k imatinibu 72 % (58–83)
a Výsledky zaznamenané při doporučené úvodní dávce 100 mg jednou denně.
b Kritéria hematologické odpovědi (všechny odpovědi byly potvrzeny po 4 týdnech): Kompletní
hematologická odpověď (CHR) (chronická CML): Leukocyty ≤ institucionální ULN, trombocyty
< 450 000/mm³, bez přítomnosti blastů a promyelocytů v periferní krvi, < 5 % myelocytů a metamyelocytů
v periferní krvi, < 20 % bazofilů v periferní krvi a bez přítomnosti extramedulárního postižení.
c Kritéria cytogenetické odpovědi: kompletní (0 % metafází Ph+) nebo parciální (> 0 % až 35 %). MCyR (0 %
až 35 %) zahrnuje jak kompletní, tak parciální odpovědi.
D Kritéria velké molekulární odpovědi: Definovaná jako BCR-ABL / kontrolní transkripty ≤ 0,1 % podle
metody RQ-PCR ve vzorku periferní krve.

Tabulka 13: Dlouhodobá účinnost dasatinibu ve studii k optimalizaci dávkování fáze III:
pacienti s chronickou fází CML rezistentní či intolerantní k imatinibua
Minimální doba následného sledování
1 rok 2 roky 5 let 7 let
Velká molekulární
odpověď
Všichni pacienti NA 37 % (57/154) 44 % (71/160) 46 % (73/160)
Pacienti rezistentní
k imatinibu NA 35 % (41/117) 42 % (50/120) 43 % (51/120)
Pacienti intolerantní
k imatinibu NA 43 % (16/37) 53 % (21/40) 55 % (22/40)
Přežití bez progreseb
Všichni pacienti 90 % (86; 95) 80 % (73; 87) 51 % (41; 60) 42 % (33; 51)
Pacienti rezistentní
k imatinibu 88 % (82; 94) 77 % (68; 85) 49 % (39; 59) 39 % (29; 49)
Pacienti intolerantní
k imatinibu 97 % (92; 100) 87 % (76; 99) 56 % (37; 76) 51 % (32; 67)
Celkové přežití
Všichni pacienti 96 % (93; 99) 91 % (86; 96) 78 % (72; 85) 65 % (56; 72)
Pacienti rezistentní
k imatinibu 94 % (90; 98) 89 % (84; 95) 77 % (69; 85) 63 % (53; 71)
Pacienti intolerantní
k imatinibu
100 % (100;
100) 95 % (88; 100) 82 % (70; 94) 70 % (52; 82)
a Výsledky zaznamenané při doporučené úvodní dávce 100 mg jednou denně.
b Progrese byla definována jako zvýšení počtu leukocytů, ztráta CHR nebo MCyR, ≥ 30% nárůst v metafázích
Ph+, potvrzené onemocnění v akcelerované/blastické fázi nebo úmrtí. Ukazatel PFS byl analyzován dle
původního léčebného záměru (tzv. princip intent-to-treat) a pacienti byli sledování z hlediska výskytu příhod
včetně jejich následné léčby.

Na základě odhadu podle Kaplan-Meiera byl podíl pacientů léčených dasatinibem v dávce 100 mg
jednou denně, u kterých MCyR trvala po dobu 18 měsíců, 93 % (95% CI: [88 % až 98 %]).

Účinnost byla také hodnocena u pacientů, kteří byli intolerantní k imatinibu. V této skupině pacientů,
kteří užívali 100 mg jednou denně, bylo dosaženo MCyR u 77 % a CCyR u 67 %.

Studie Ve studii v pokročilé fázi CML a Ph+ ALL byl primárním cílovým parametrem MaHR. Celkem bylo
611 pacientů randomizováno do skupin, kterým byl podáván dasatinib buď v dávce 140 mg jednou
denně, nebo 70 mg dvakrát denně. Medián doby trvání léčby byl přibližně 6 měsíců (s rozmezím 0,31 měsíců).

Režim dávkování jednou denně značil v porovnání s režimem dávkování dvakrát denně srovnatelnou
účinnost (noninferiorita) jako primárního cílového parametru účinnosti (s rozdílem v MaHR 0,8 %; 95%
interval spolehlivosti [-7,1% až 8,7%]); léčebný režim v dávce 140 mg jednou denně však vykazoval
zlepšenou bezpečnost a snášenlivost. Výskyt odpovědí je uveden v tabulce 14.

Tabulka 14: Účinnost dasatinibu ve studii k optimalizaci dávkování fáze III: pokročilá fáze
CML a Ph+ ALL (výsledky za dobu 2 let)a

Akcelerovaná
fáze
Myeloidní
blastická fáze
Lymfoidní
blastická fáze Ph+ ALL
(n = 158) (n = 75) (n = 33) (n = 40)
MaHRb 66 % 28 % 42 % 38 %
(95% CI) (59–74) (18–40) (26–61) (23–54)
CHRb 47 % 17 % 21 % 33 %
(95% CI) (40–56) (10–28) (9–39) (19–49)
NELb 19 % 11 % 21 % 5 %
(95% CI) (13–26) (5–20) (9–39) (1–17)
MCyRc 39 % 28 % 52 % 70 %
(95% CI) (31–47) 18–40) (34–69) (54–83)
CCyR 32 % 17 % 39 % 50 %
(95% CI) (25–40) (10–28) (23–58) (34–66)
a Výsledky zaznamenané při doporučené úvodní dávce 140 mg jednou denně (viz bod 4.2).
b Kritéria hematologické odpovědi (všechny odpovědi byly potvrzeny po 4 týdnech): Velká hematologická
odpověď (MaHR) = kompletní hematologická odpověď (CHR) + bez potvrzené přítomnosti leukemie (NEL).
CHR: Leukocyty ≤ institucionální ULN, ANC ≥ 1 000/mm³, trombocyty ≥ 100 000/mm³, bez přítomnosti
blastů a promyelocytů v periferní krvi, blasty v kostní dřeni ≤ 5 %, < 5 % myelocytů a metamyelocytů
v periferní krvi, < 20 % bazofilů v periferní krvi a bez přítomnosti extramedulárního postižení.
NEL: stejná kritéria jako u CHR, ale ANC ≥ 500/mm³ a < 1 000/mm³ nebo trombocyty ≥ 20 000/mm³
a ≤ 100 000/mm³.
c MCyR zahrnuje jak kompletní (0 % metafází Ph+), tak parciální (> 0 % až 35 %) odpovědi.
CI = interval spolehlivosti; ULN = horní hranice normálního rozmezí.

U pacientů v akcelerované fázi CML léčených dávkou 140 mg jednou denně medián doby trvání MaHR
a medián celkového přežití nebyl dosažen a medián PFS byl 25 měsíců.

U pacientů v myeloidní blastické fázi CML léčených dávkou 140 mg jednou denně byl medián doby
trvání MaHR 8 měsíců, medián PFS byl 4 měsíce a medián celkového přežití byl 8 měsíců. U pacientů
v lymfoidní blastické fázi CML léčených dávkou 140 mg jednou denně byl medián doby trvání MaHR
měsíců, medián PFS byl 5 měsíců a medián celkového přežití byl 11 měsíců.

U pacientů s Ph+ ALL léčených dávkou 140 mg jednou denně byl medián doby trvání MaHR 5 měsíců,
medián PFS byl 4 měsíce a medián celkového přežití byl 7 měsíců.

Pediatrická populace

Pediatričtí pacienti s CML
Ze 130 pacientů s chronickou fází CML (CML-CP) léčených ve dvou pediatrických studiích, v otevřené
nerandomizované studii fáze I s rostoucí dávkou a v otevřené nerandomizované studii fáze II,
84 pacientů (výhradně ze studie fáze II) bylo nově diagnostikovaných s CML-CP a 46 pacientů (17 ze
studie fáze I a 29 ze studie fáze II) bylo rezistentních či intolerantních k předchozí léčbě imatinibem.
Devadesát sedm ze 130 pediatrických pacientů s CML-CP bylo léčeno dasatinibem ve formě tablet
v dávce 60 mg/m² jednou denně (s maximální dávkou 100 mg jednou denně u pacientů s velkou plochou
povrchu těla (BSA = body surface area)). Pacienti byli léčeni až do progrese onemocnění nebo výskytu
nepřijatelné toxicity.

Klíčové cílové parametry účinnosti byly: kompletní cytogenetická odpověď (CCyR), velká
cytogenetická odpověď (MCyR) a velká molekulární odpověď (MMR). Výsledky jsou uvedeny
v tabulce 15.

Tabulka 15: Účinnost dasatinibu u pediatrických pacientů s CML-CP Kumulativní
odpověď v průběhu minimální doby následného sledování
3 měsíce 6 měsíců 12 měsíců 24 měsíců
CCyR
(95% CI)
Nově
diagnostikováno
43,1 % 66,7 % 96,1 % 96,1 %
(n = 51)a (29,3; 57,8) (52,1; 79,2) (86,5; 99,5) (86,5; 99,5)
Dřívější léčba
imatinibem
45,7 % 71,7 % 78,3 % 82,6 %
(n = 46)b (30,9; 61,0) (56,5; 84,0) (63,6; 89,1) (68,6; 92,2)
MCyR
(95% CI)
Nově
diagnostikováno
60,8 % 90,2 % 98,0 % 98,0 %
(n = 51)a (46,1; 74,2) (78,6; 96,7) (89,6; 100) (89,6; 100)
Dřívější léčba
imatinibem
60,9 % 82,6 % 89,1 % 89,1 %
(n = 46)b (45,4; 74,9) (68,6; 92,2) (76,4; 96,4) (76,4; 96,4)
MMR
(95% CI)
Nově
diagnostikováno
7,8 % 31,4 % 56,9 % 74,5 %
(n = 51)a (2,2; 18,9) (19,1; 45,9) (42,2; 70,7) (60,4; 85,7)
Dřívější léčba
imatinibem
15,2 % 26,1 % 39,1 % 52,2 %
(n = 46)b (6,3; 28,9) (14,3; 41,1) (25,1; 54,6) (36,9; 67,1)
a Pacienti z pediatrické studie fáze II s nově diagnostikovanou CML-CP, kteří užívali perorální tablety.
b Pacienti z pediatrických studií fáze I a fáze II s CML-CP rezistentní či intolerantní k imatinibu, kteří užívali
perorální tablety.

V pediatrické studii fáze I po uplynutí minimální doby 7 let následného sledování u 17 pacientů s CML-
CP rezistentní či intolerantní k imatinibu byl medián doby trvání PFS 53,6 měsíce a výskyt OS byl
82,4 %.

V pediatrické studii fáze II u pacientů, kteří užívali tablety, byl ve skupině 51 pacientů s nově
diagnostikovanou CML-CP 24měsíční výskyt PFS 94,0 % (82,6; 98,0) a 81,7 % (61,4; 92,0)
u 29 pacientů s CML-CP rezistentní/intolerantní k imatinibu. Po uplynutí doby 24 měsíců následného
sledování bylo OS u nově diagnostikovaných pacientů 100 % a u pacientů resistentních či intolerantních
k imatinibu 96,6 %.
V pediatrické studii fáze II byla u 1 nově diagnostikovaného pacienta a 2 rezistentních či intolerantních
k imatinibu pozorována progrese do blastické fáze CML.

Bylo zaznamenáno 33 nově diagnostikovaných pediatrických pacientů s CML-CP, kteří dostávali
dasatinib ve formě prášku pro perorální suspenzi v dávce 72 mg/m². Tato dávka představuje o 30 % nižší
expozici v porovnání s doporučenou dávkou. U těchto pacientů byl výskyt CCyR a MMR následující –
CCyR: 87,9 % [95% CI: (71,8–96,6)] a MMR: 45,5 % [95% CI: (28,1–63,6)] po 12 měsících léčby.

U pediatrických pacientů s CML-CP léčených dasatinibem dříve vystavených imatinibu byly na konci
léčby zjištěny tyto mutace: T315A, E255K a F317L. Mutace E255K a F317L však byly také zjištěny
před zahájením léčby. U nově diagnostikovaných pacientů s CML-CP nebyly na konci léčby zjištěny
žádné mutace.

Pediatričtí pacienti s ALL
Účinnost dasatinibu v kombinaci s chemoterapií byla hodnocena v pivotní studii u pediatrických
pacientů starších jednoho roku s nově diagnostikovanou Ph+ ALL.

V této multicentrické studii s tzv. historickou kontrolou fáze II s dasatinibem přidávaným ke standardní
chemoterapii u 106 pediatrických pacientů s nově diagnostikovanou Ph+ ALL, z nichž 104 pacientů
mělo potvrzenou Ph+ ALL, dostávalo dasatinib v denní dávce 60 mg/m² v režimu kontinuálního
dávkování po dobu až 24 měsíců v kombinaci s chemoterapií. Osmdesát dva pacientů dostávalo
výhradně dasatinib ve formě tablet a 24 pacientům byl alespoň jednou podán ve formě prášku pro
perorální suspenzi, z nichž 8 byl podáván výhradně dasatinib ve formě prášku pro perorální suspenzi.
Základní režim chemoterapie byl ten stejný, který byl použit ve studii AIEOP-BFM ALL 2000 (protokol
standardní vícesložkové chemoterapie). Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo 3leté přežití bez
příhody, což odpovídalo míře výskytu 65,5 % (55,5; 73,7).

Výskyt negativity minimálního reziduálního onemocnění (MRD) stanovený pomocí přestavby Ig/TCR
byl 71,7 % na konci konsolidační léčby u všech léčených pacientů. Když byl tento výskyt založen na
85 pacientech s hodnotitelným stanovením Ig/TCR, odhad činil 89,4 %. Výskyt negativity MRD byl na
základě měření pomocí průtokové cytometrie na konci indukční léčby 66,0 % a na konci konsolidační
léčby 84,0 %.