M1.3.1_01.DFX.tab.003.01.CZ.4517.Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU


1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Deferasirox Auxilto 90 mg potahované tablety
Deferasirox Auxilto 180 mg potahované tablety
Deferasirox Auxilto 360 mg potahované tablety


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje 90 mg deferasiroxu.

Pomocné látky se známým účinkem
Jedna potahovaná tableta obsahuje 1,16 mg monohydrátu laktosy.

Jedna potahovaná tableta obsahuje 180 mg deferasiroxu 180 mg.

Pomocné látky se známým účinkem
Jedna potahovaná tableta obsahuje 1,54 mg monohydrátu laktosy.

Jedna potahovaná tableta obsahuje 360 mg deferasiroxu.

Pomocné látky se známým účinkem
Jedna potahovaná tableta obsahuje 3,08 mg monohydrátu laktosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Světle modré, oválné bikonvexní potahované tablety přibližně 10 mm dlouhé a 6 mm široká a na jedné
straně vyraženo “D7FX“ a “90“ na druhé straně.
Modré, oválné bikonvexní potahované tablety, přibližně 13 mm dlouhé a 7 mm široké a na jedné
straně vyraženo “D7FX“ a na druhé straně “180“.
Tmavě modré, oválné bikonvexní potahované tablety, přibližně 15 mm dlouhá a 9 mm široká a na
jedné straně vyraženo “D7FX“ a na druhé straně “360“.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Deferasirox Auxilto je indikován k léčbě chronického přetížení (nadměrné zátěže) organismu železem
způsobeného transfuzemi krve (erytrocytární masy v dávce ≥ 7 ml/kg/měsíc) u pacientů s beta-
talasemií major ve věku 6 let a více.

Deferasirox Auxilto je také indikován k léčbě chronického přetížení organismu železem způsobeného
transfuzemi krve, kde je léčba deferoxaminem kontraindikována nebo nevhodná u následujících
skupin pacientů:
- u pediatrických pacientů s beta-talasemií major s chronickým přetížením železem způsobeným
častými transfuzemi krve (erytrocytární masy v dávce ≥ 7 ml/kg/měsíc) ve věku od 2 do 5 let,
- u dospělých a pediatrických pacientů s beta-talasemií major s chronickým přetížením železem
způsobeným málo častými transfuzemi krve (< 7 ml/kg/měsíc erytrocytární masy) ve věku od 2 let,
- u dospělých a pediatrických pacientů s jinými typy anemií ve věku od 2 let.

Deferasirox Auxilto je také indikován k léčbě chronického přetížení organismu železem u pacientů s
talasemií nezávislou na podávání krevních transfuzí vyžadujících chelatační léčbu ve věku od 10 let v
případech, kdy je léčba deferoxaminem kontraindikovaná nebo nevhodná.


4.2 Dávkování a způsob podání

Zahajovat léčbu a léčit přípravkem Deferasirox Auxilto má lékař se zkušenostmi s léčbou chronického
přetížení železem.

Dávkování

Potransfuzní přetížení železem

Doporučuje se léčbu zahájit po transfuzi přibližně 20 jednotek (cca 100 ml/kg) erytrocytární masy
(PRBC, packed red blood cells), nebo jestliže bylo klinickým sledováním prokázáno chronické
přetížení železem (tj. hladina feritinu v séru > 1 000 mikorgramů/l). Dávky (v mg/kg) musí být
vypočteny a zaokrouhleny na nejbližší sílu celé tablety.

Cílem chelatační léčby je odstranění množství železa, které bylo podáno transfuzemi, a snížit existující
přetížení železem podle potřeby.

Během chelatační léčby je třeba dbát zvýšené opatrnosti, aby se u všech pacientů snížilo riziko
nadměrné chelatace (viz bod 4.4).

Deferasirox ve formě potahovaných tablet vykazuje vyšší biologickou dostupnost v porovnání
s deferasiroxem ve formě dispergovatelných tablet (viz bod 5.2). V případě přechodu z lékové formy
dispergovatelné tablety na potahované tablety má být dávka ve formě potahovaných tablet o 30 %
nižší, než byla dávka užívaná ve formě dispergovatelných tablet, zaokrouhleno na nejbližší počet
celých tablet.

Odpovídající dávky pro odlišné lékové formy jsou uvedeny v následující tabulce.

Tabulka 1 Doporučené dávkování pro potransfuzní přetížení železem

Potahované
tablety/granule
Dispergovatelné
tablety
Transfuze

Hladina
feritinu
Úvodní dávka

14 mg/kg/den 20 mg/kg/den 20 jednotek (cca
100 ml/kg) PRBC

nebo

>1000 μg/l
Alternativní
úvodní dávky

21 mg/kg/den 30 mg/kg/den >14 ml/kg/
měsíc PRBC
(cca >4 jednotky/
měsíc u dospělého)

7 mg/kg/den 10 mg/kg/den <7 ml/kg/
měsíc PRBC (cca
<2 jednotky/
měsíc u dospělého)

Pacienti, u
kterých byla
zátěž železem
Třetina dávky
deferoxaminu

Polovina dávky
deferoxaminu


úspěšně léčena
deferoxamine
Sledování Měsíčně
Cílové rozmezí 500-1000 μg/l

Úprava dávky Zvýšení >2500 μg/l
(každých 3-měsíců)
3,5 - 7 mg/kg/den
až 28 mg/kg/den
5-10 mg/kg/den
až 40 mg/kg/den

Snížení
3,5 - 7 mg/kg/den 5-10 mg/kg/den <2500 μg/l
U pacientů
léčených
dávkami >mg/kg/den
U pacientů léčených
dávkami >mg/kg/den
- Po dosažení požadované hodnoty

500-1000 μg/l
Maximální
dávka
28 mg/kg/den 40 mg/kg/den
Zvážit
přerušení
<500 μg/l

Úvodní dávka
Doporučovaná úvodní denní dávka přípravku Deferasirox Auxilto potahované tablety je 14 mg/kg
tělesné hmotnosti.

O úvodní denní dávce 21 mg/kg je možné uvažovat u pacientů, u kterých je nutno snížit zvýšenou
hladinu železa v organismu a kteří dostávají erytrocytární masu v dávce více než 14 ml/kg/měsíc
(přibližně > 4 jednotky/měsíc pro dospělé)

O úvodní denní dávce 7 mg/kg je možné uvažovat u pacientů, u kterých není nutno snížit zvýšenou
hladinu železa v organismu a kteří dostávají erytrocytární masu v dávce méně než 7 ml/kg/měsíc
(přibližně < 2 jednotky/měsíc pro dospělé). Odpověď pacienta musí být monitorována a není-li
dosaženo dostatečného účinku, je nutné zvážit zvýšení dávky (viz bod 5.1).

U pacientů, u kterých byla zátěž železem již úspěšně léčena deferoxaminem, může být za úvodní
dávku deferasiroxu ve formě potahovaných tablet považována numerická jedna třetina dávky
deferoxaminu (např. pacient, kterému je podáváno 40 mg/kg/den deferoxaminu po dobu 5 dnů v týdnu
(nebo ekvivalent), má být převeden na úvodní denní dávku 14 mg/kg/den deferasiroxu ve formě
potahovaných tablet). Je-li výsledkem dávka menší než 14 mg/kg tělesné hmotnosti, je nutno
pacientovu odpověď sledovat a není-li dosaženo dostatečného účinku, je nutno zvážit zvýšení dávky
(viz bod 5.1).

Úprava dávky
Doporučuje se monitorovat hladinu feritinu v séru každý měsíc a dávku deferasiroxu upravit, pokud je
to nutné, každý 3. až 6. měsíc podle trendu změn hodnot hladin sérového feritinu. Úpravy dávky mají
být prováděny postupně o 3,5 až 7 mg/kg podle individuální odpovědi pacienta a léčebného cíle
(udržení nebo snížení zátěže železem). U pacientů, kteří nejsou dostatečně léčeni dávkami 21 mg/kg
(např. hladiny sérového feritinu přetrvávají nad hodnotou 2 500 μg/l a nevykazují klesající trend
během léčby), mohou být zvažovány dávky do 28 mg/kg. Dostupnost dlouhodobých údajů získaných z
klinických studií o účinnosti a bezpečnosti deferasiroxu ve formě dispergovatelných tablet použitého v
dávkách nad 30 mg/kg je v současné době omezená (264 pacientů bylo sledováno v průměru 1 rok po
zvýšení dávkování). Pokud je dosaženo pouze nevýznamných výsledků léčby hemosiderózy při
dávkách do 21 mg/kg, další zvyšování (až do maxima 28 mg/kg) nemusí přinést uspokojivý výsledek a
mají být zvažovány alternativní způsoby léčby. Pokud není dosaženo uspokojivé léčby při dávkách
nad 21 mg/kg, nemá léčba s tímto dávkováním pokračovat a mají být zvažovány alternativní způsoby
léčby, pokud je to možné. Dávky vyšší než 28 mg/kg se nedoporučují pro omezené zkušenosti s
takovým dávkováním (viz bod 5.1).

U pacientů léčených dávkami vyššími než 21 mg/kg má být zváženo postupné snižování dávky o 3,až 7 mg/kg v okamžiku dosažení kontroly (např. hladiny sérového feritinu stabilně pod 2 500 μg/l a
vykazující v průběhu času klesající trend). U pacientů, jejichž hladina sérového feritinu dosáhla
požadované hodnoty (obvykle mezi 500 a 1 000 μg/l), má být zvažováno postupné snižování dávky o
3,5 až 7 mg/kg tak, aby se hladiny sérového feritinu udržely v daném rozmezí a aby se snížilo riziko
nadměrné chelatace. Jestliže hladina sérového feritinu soustavně klesá pod 500 μg/l, je nutno uvažovat
o přerušení léčby (viz bod 4.4).

Syndromy talasemie nezávislé na podávání krevních transfuzí

Chelatační léčba má být zahájena při známkách přetížení organismu železem (koncentrace železa v
játrech LIC ≥ 5 mg Fe/g suché hmotnosti [dw] nebo stálá koncentrace sérového feritinu > 800 μg/l).
LIC je preferovaná metoda stanovení přetížení železem a má být použita, kdykoli je to možné. U
všech pacientů se má během chelatační léčby dbát zvýšené opatrnosti, aby se minimalizovalo riziko
nadměrné chelatace (viz bod 4.4).

Deferasirox ve formě potahovaných tablet vykazuje vyšší biologickou dostupnost v porovnání
s deferasiroxem ve formě dispergovatelných tablet (viz bod 5.2). V případě přechodu z lékové formy
dispergovatelné tablety na potahované tablety má být dávka ve formě potahovaných tablet o 30%
nižší, než byla dávka ve formě užívaných dispergovatelných tablet, zaokrouhleno na počet celých
tablet.

Odpovídající dávky pro odlišné lékové formy jsou uvedeny v následující tabulce.

Tabulka 2 Doporučené dávkování pro syndromy talasemie nezávislé na podávání krevních transfuzí

Potahované
tablety/granule

Dispergovatelné
tablety

Koncentrace
železa v játrech
(LIC)*
Hladina
feritinu v
séru
Úvodní dávka 7 mg/kg/den 10 mg/kg/den ≥5 mg Fe/g dw nebo >800 μg/l
Sledování Měsíčně
Úprava dávky
(každých 3-měsíců)
Zvýšení ≥7 mg Fe/g dw nebo >2000 μg/l
3,5 - 7 mg/kg/den 5-10 mg/kg/den
Snížení <7 mg Fe/g dw nebo ≤2000 μg/l
3,5 - 7 mg/kg/den 5-10 mg/kg/den
Maximální
dávka
14 mg/kg/den 20 mg/kg/den
7 mg/kg/den 10 mg/kg/den
Pro dospělé
Pro pediatrické pacienty
nehodnoceno

a ≤2000 μg/l
Přerušení <3 mg Fe/g dw nebo <300 μg/l
Obnova léčby Není doporučeno
*LIC je preferovaná metoda stanovení přetížení železem

Úvodní dávka
Doporučená úvodní denní dávka přípravku Deferasirox Auxilto, potahované tablety je u pacientů se
syndromy talasemie nezávislých na podávání krevních transfuzí 7 mg/kg tělesné hmotnosti.

Úprava dávky
Doporučuje se monitorovat hladinu feritinu v séru každý měsíc, aby se zhodnotila odpověď pacienta
na léčbu a snížilo se riziko nadměrné chelatace (viz bod 4.4). V případě pacientů s LIC ≥ 7 mg Fe/g
dw nebo se stálou koncentrací sérového feritinu > 2000 μg/l bez klesajícího trendu v průběhu času a
pokud pacient dobře toleruje léčivý přípravek, má se každý 3. až 6. měsíc léčby zvážit navýšení dávky
o 3,5 až 7 mg/kg. Dávky vyšší než 14 mg/kg se nedoporučují vzhledem k omezeným zkušenostem s
takovým dávkováním u pacientů se syndromy talasemie nezávislými na podávání krevních transfuzí

U pacientů bez stanovené LIC a s hladinou sérového feritinu ≤ 2000 μg/l nemá dávka překročit mg/kg.

U pacientů s navýšením dávky nad >7 mg/kg je doporučeno snížení dávky na 7 mg/kg nebo méně při
LIC < 7 mg Fe/g dw nebo sérovém feritinu ≤ 2000 μg/l.

Ukončení léčby
Jakmile byla dosažena přijatelná hladina železa v organismu (LIC < 3 mg Fe/g dw nebo hladina
sérového feritinu < 300 μg/l), má být léčba ukončena. O opětovném zahájení léčby u pacientů, u nichž
došlo k opětovné akumulaci železa po dosažení přijatelné hladiny železa, nejsou dostupná žádná data,
a proto se znovuzahájení léčby nedoporučuje.

Zvláštní populace

Starší pacienti (≥ 65 let věku)
Doporučené dávkování pro starší pacienty je stejné jako dávkování uvedené výše. V klinických
studiích byla u starších pacientů zaznamenána vyšší frekvence nežádoucích účinků než u pacientů
mladších (především průjmu), u těchto pacientů mají být pozorně sledovány nežádoucí účinky, které
mohou vyžadovat úpravu dávkování.

Pediatrická populace
Potransfuzní přetížení železem:
Doporučené dávkování pro pediatrické pacienty ve věku od 2 do 17 let s přetížením železem
způsobeným transfuzemi je stejné jako pro dospělé (viz bod 4.2). Doporučuje se sledovat hladinu
feritinu v séru každý měsíc, aby se zhodnotila odpověď pacienta na léčbu a snížilo se riziko nadměrné
chelatace (viz bod 4.4). Při výpočtu dávky je nutné vzít v úvahu změnu tělesné hmotnosti
pediatrických pacientů během růstu.

U dětí s přetížením železem způsobeným transfuzemi mezi 2 a 5 lety věku je expozice nižší než u
dospělých (viz bod 5.2). Tato věková skupina může tedy vyžadovat vyšší dávkování, než je nutné u
dospělých. Počáteční dávka však má být stejná jako u dospělých s následnou individuální titrací.

Talasemie nezávislá na podávání krevních transfuzí:
U pediatrických pacientů s talasemií nezávislou na podávání krevních transfuzí nemá dávka překročit mg/kg. U těchto pacientů je nezbytné pečlivé monitorování LIC a sérové hladiny feritinu, aby se
zamezilo nadměrné chelataci (viz bod 4.4). Jako doplnění měsíčního vyhodnocení sérového feritinu
má být u těchto pacientů s hladinou sérového feritinu ≤800 mikrogramů/l hodnocena LIC každé tři
měsíce.

Děti od narození do 23 měsíců věku:
Bezpečnost a účinnost deferasiroxu u dětí od narození do 23 měsíců věku nebyly dosud stanoveny.
Nejsou dostupné žádné údaje.

Porucha funkce ledvin
Deferasirox nebyl studován u pacientů s poruchou funkce ledvin, a je proto kontraindikován u
pacientů s odhadovanou clearance kreatininu < 60 ml/min (viz body 4.3 a 4.4).

Porucha funkce jater
Deferasirox se nedoporučuje u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída C). U
pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída B) má být dávka výrazně snížena s
následným postupným zvyšováním do výše 50 % (viz body 4.4 a 5.2), přípravek Deferasirox Auxilto
musí být u těchto pacientů používán opatrně. Jaterní funkce všech pacientů mají být monitorovány
před léčbou, každé 2 týdny během prvního měsíce léčby a potom každý měsíc (viz bod 4.4).

Způsob podání
Perorální podání.

Potahované tablety se polykají celé a zapíjí se dostatečným množstvím vody. Pacientům, kteří nejsou
schopni polykat celé tablety, je možné potahované tablety rozdrtit a podat dávku zamíchanou v
potravě, např. v jogurtu nebo v jablečném pyré (čisté jablko). Dávka má být ihned a zcela
spotřebována, dávku nelze ukládat pro pozdější použití.

Potahované tablety musí být užívány jednou denně, nejlépe každý den ve stejnou dobu nalačno nebo s
lehkým jídlem (viz body 4.5 a 5.2).

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Kombinace s jinými terapeutickými chelátory železa, protože bezpečnost takových kombinací nebyla
stanovena (viz bod 4.5).
Pacienti s clearance kreatininu < 60 ml/min.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Funkce ledvin

Deferasirox byl studován pouze u pacientů s výchozí hodnotou sérového kreatininu odpovídající
normálnímu rozmezí v daném věku.

V klinických studiích se zvýšení hladiny sérového kreatininu o > 33 % při ≥ 2 po sobě jdoucích
měřeních, někdy nad horní hranici normálního rozmezí, vyskytlo asi u 36 % pacientů. Toto zvýšení
bylo závislé na dávce. Asi u dvou třetin pacientů se zvýšenou hladinou sérového kreatininu se hladiny
vrátily pod úroveň 33 % bez úpravy dávkování. U zbývající třetiny pacientů zvýšení hladiny sérového
kreatininu neodpovídalo vždy na snížení dávky nebo na přerušení léčby. V některých případech byla
po snížení dávky pozorována pouze stabilizace hodnot sérového kreatininu. Po uvedení deferasiroxu
na trh byly hlášeny případy akutního selhání ledvin (viz bod 4.8). V některých případech po uvedení
přípravku na trh vedlo zhoršení funkce ledvin k jejich selhání, které vyžadovalo přechodnou nebo
permanentní dialýzu.

Důvody zvýšení hladin sérového kreatininu nebyly objasněny. Zvláštní pozornost je tedy nutno
věnovat monitorování hladiny sérového kreatininu u pacientů, kterým je souběžně podáván léčivý
přípravek snižující funkci ledvin, a u pacientů léčených vysokými dávkami deferasiroxu a/nebo u málo
častých transfuzí erytrocytární masy v dávce < 7 ml/kg/měsíc nebo < 2 jednotky/měsíc u dospělého). I
když v klinických studiích nebylo po zvýšení dávek deferasiroxu ve formě dispergovatelných tablet
nad 30 mg/kg pozorováno zvýšení počtu nežádoucích účinků týkajících se ledvin, zvýšené riziko
nežádoucích účinků týkajících se ledvin při dávkách deferasiroxu ve formě potahovaných tablet nad
21 mg/kg nelze vyloučit.

Stanovení hladiny sérového kreatininu se doporučuje provést před zahájením léčby dvakrát. Hladina
sérového kreatininu, clearance kreatininu (stanovená Cockcroft-Gaultovou nebo MDRD metodou u
dospělých a Schwartzovou metodou u dětí) a/nebo plazmatické hladiny cystatinu C je nutno
monitorovat před léčbou, každý týden v prvním měsíci po zahájení léčby nebo po změně dávky
přípravku Deferasirox Auxilto (včetně změny lékové formy) a poté jednou měsíčně. U pacientů
s již existující poruchou funkce ledvin a pacientů, kteří užívají léčivé přípravky snižující funkci ledvin,
může být vyšší riziko komplikací. U pacientů, u kterých se vyvine průjem nebo zvracení, je nezbytné
zajistit dostatečnou hydrataci.

V postmarketingovém období byly hlášeny případy metabolické acidózy, které se objevovaly během
léčby deferasiroxem. Většina těchto pacientů měla poruchu funkce ledvin, renální tubulopatii
(Fanconiho syndrom), průjem nebo stavy, kdy je známou komplikací acidobazická nerovnováha.
Pokud je to klinicky indikováno, má být u těchto populací sledována acidobazická rovnováha. U
pacientů s metabolickou acidózou má být zvažováno přerušení léčby přípravkem Deferasirox Auxilto.

Případy závažných forem renální tubulopatie (např. Fanconiho syndrom) a selhání ledvin spojené se
změnami vědomí v důsledku hyperamonemické encefalopatie byly hlášeny u pacientů léčených
deferasiroxem, zejména u dětí. Je třeba zvážit možnost hyperamonemické encefalopatie a změřit
hladinu amoniaku u pacientů, u nichž se vyvinou nevysvětlitelné změny duševního stavu během léčby
přípravkem Deferasirox Auxilto.

Tabulka 3 Úprava dávky a přerušení léčby pro renální sledování

Sérový kreatinin Clearance kreatininu
Před začátkem léčby Dvakrát (2x) a Jednou (1x)
Kontraindikováno <60 ml/min
Sledování
- První měsíc po
zahájení léčby nebo po
úpravě dávky (včetně
změny lékové formy)
- Potom

Týdně



Měsíčně

a



a

Týdně



Měsíčně
Snížení denní dávky o 7 mg/kg/den (potahované tablety),
jsou-li dodrženy následující renální parametry při dvou po sobě jdoucích návštěvách a nelze
přičíst jiným příčinám
Dospělí pacienti

Pediatričtí pacienti

>33% nad průměrnou
hodnotou před léčbou
> věkově odpovídající
ULN**
a

a/nebo
Snížení
Snížení
Po úpravě dávky, přerušení léčby, jestliže
Dospělí a pediatričtí pacienti

zůstává >33% nad
průměrnou hodnotou před
léčbou
a/nebo

Snížení
*LLN: spodní limit normálního rozmezí
**ULN: horní limit normálního rozmezí

Nová léčba může být zahájena v závislosti na individuálním klinickém obrazu.

Snížení dávky nebo ukončení léčby je možno zvážit při výskytu abnormálních hodnot indikátorů
ledvinných tubulárních funkcí a/nebo jeli to klinicky indikováno:
• proteinurie (stanovení je nutno provádět před léčbou a pak vždy měsíčně)
• glykosurie u nediabetiků a snížená hladina draslíku, fosfátů, hořčíku nebo urátů v séru,
nebo fosfaturie a aminoacidurie v moči (monitorovat podle potřeby).
Renální tubulopatie byla hlášena především u dětí a dospívajících s beta-talasemií léčených
deferasiroxem.

Pacienty je nutno předat do péče urologovi a případně zvážit další specializovaná vyšetření (např.
biopsii ledvin) pokud při snížení dávky nebo vysazení:
• zůstává hladina sérového kreatininu významně zvýšena a
• existují-li perzistující abnormality jiných markerů renálních funkcí (např. proteinurie,
Fanconiho syndrom).

Funkce jater

U pacientů léčených deferasiroxem bylo pozorováno zvýšení hodnot jaterních testů. U pacientů
léčených deferasiroxem byly po jeho uvedení na trh hlášeny případy selhání jater, z nichž některé byly
fatální. Závažné formy spojené se změnami vědomí v důsledku hyperamonemické encefalopatie
mohou nastat u pacientů léčených deferasiroxem, zejména u dětí. Je třeba zvážit možnost
hyperamonemické encefalopatie a změřit hladinu amoniaku u pacientů, u nichž se vyvinou
nevysvětlitelné změny duševního stavu během léčby přípravkem Deferasirox Auxilto. U pacientů,
ohrožených dehydratací (např. v důsledku průjmu, zvracení), zejména u dětí s akutním onemocněním,
je třeba dbát na udržení přiměřené hydratace. Většina hlášení jaterního selhání zahrnovala pacienty se
závažnými chorobami, včetně již dříve existujících chronických onemocnění jater (zahrnujících
cirhózu jater a hepatitidu typu C) a multiorgánového selhání. Úloha deferasiroxu, jako přispívajícího
nebo zhoršujícího faktoru, nemůže být vyloučena (viz bod 4.8).

Kontrolní vyšetření hladin sérových aminotransferáz, bilirubinu a alkalické fosfatázy se doporučuje
provést před zahájením léčby, pak každé 2 týdny během prvního měsíce léčby a dále pak jednou za
měsíc. Jestliže zvýšená hladina aminotransferáz v séru přetrvává, dále se zvyšuje a nejsou známy
žádné jiné příčiny tohoto zvýšení, léčba přípravkem Deferasirox Auxilto má být přerušena. Jakmile je
příčina abnormálních hodnot jaterních funkčních testů objasněna a hladiny se vrátí k normálním
hodnotám, je možné uvažovat o opatrném opětovném zahájení léčby nižší dávkou s následným
postupným zvyšováním dávky.

Nedoporučuje se podávat Deferasirox Auxilto pacientům s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh
třída C) (viz bod 5.2).

Tabulka 4 Přehled doporučení pro sledování bezpečnosti

Test Frekvence
Sérový kreatinin

Dvakrát před léčbou.
Jednou týdně během prvního měsíce léčby
nebo po úpravě dávky (včetně změny
lékové formy).
Poté jednou měsíčně.
Clearance kreatininu a/nebo cystatin C v
plazmě

Před léčbou.
Jednou týdně během prvního měsíce léčby
nebo po úpravě dávky (včetně změny
lékové formy).
Poté jednou měsíčně.
Proteinurie Před léčbou.
Poté jednou měsíčně.
Další ukazatele funkce tubulů ledvin
(jako je glykosurie u nediabetických
pacientů a nízké hladiny draslíku,
fosfátů, hořčíku nebo urátů v krevním
séru, fosfaturie, aminoacidurie)
Podle potřeby.

Sérové aminotransferázy, bilirubin,
alkalická fosfatáza

Před léčbou.
Každé 2 měsíce během prvního měsíce
léčby.
Poté jednou měsíčně. .
Vyšetření sluchu a zraku Před léčbou.
Poté jednou ročně.
Tělesná hmotnost, výška a pohlavní
vývoj
Před léčbou.
Jednou ročně u pediatrických pacientů.

U pacientů s krátkou očekávanou délkou života (například s vysoce rizikovými myelodysplastickými
syndromy), zejména pokud souběžná onemocnění zvyšují riziko nežádoucích účinků, může být
prospěch z léčby přípravkem Deferasirox Auxilto omezen a může být nižší než riziko. Z těchto
důvodů není léčba přípravkem Deferasirox Auxilto u těchto pacientů doporučená.

U starších pacientů má být kvůli vyšší frekvence nežádoucích účinků (především průjmu) dbáno
opatrnosti.

Data o dětech s talasemií nezávislou na podávání krevních transfuzí jsou velmi omezená (viz bod 5.1).
Proto musí být léčba přípravkem Deferasirox Auxilto pečlivě sledována, aby bylo možné zjistit
nežádoucí účinky a sledovat zátěž železem u pediatrické populace. Před zahájením léčby přípravkem
Deferasirox Auxilto u silně železem přetížených dětí s talasemií nezávislou na podávání krevních
transfuzí si má být lékař vědom skutečnosti, že důsledky dlouhodobé expozice u těchto pacientů
nejsou v současné době známé.

Gastrointestinální onemocnění
U pacientů, kteří užívali deferasirox, včetně dětí a dospívajících, byly hlášeny ulcerace a krvácení z
horní části gastrointestinálního traktu. U některých pacientů byly pozorovány mnohočetné ulcerace
(viz bod 4.8). Byla zaznamenána hlášení tvorby ulcerací komplikovaných perforací
gastrointestinálního traktu (GIT). Také byla zaznamenána hlášení fatální gastrointestinální hemoragie,
především u starších pacientů s hematologickými malignitami a/nebo nízkými počty trombocytů.
Lékaři i pacienti mají během léčby přípravkem Deferasirox Auxilto zůstat ostražití k výskytu známek
a příznaků gastrointestinálního vředu a krvácení z gastrointestinálního traktu. V případě podezření na
gastrointestinální vřed nebo krvácení z gastrointestinálního traktu má být přípravek Deferasirox
Auxilto vysazen a musí být okamžitě zahájeny další vyšetření a léčba. Je třeba věnovat pozornost
pacientům, kteří užívají Deferasirox Auxilto v kombinaci s látkami se známým ulcerogenním
potenciálem, jako jsou nesteroidní antirevmatika (NSA), kortikosteroidy nebo perorální bisfosfonáty,
pacientům užívajícím antikoagulancia a pacientům s počtem trombocytů pod 50000/mm3 (50 x 109/l)
(viz bod 4.5).

Kožní onemocnění
Během léčby přípravkem Deferasirox Auxilto se může objevit kožní vyrážka. Vyrážka většinou
vymizí spontánně. Je-li nutné léčbu přerušit, může být nutné po vymizení vyrážky léčbu obnovit nižší
dávkou s následným postupným zvyšováním. V závažných případech může být obnovení léčby
prováděno s kombinací krátkodobého perorálního podávání kortikosteroidů. Byly hlášeny závažné,
život ohrožující nebo fatální, nežádoucí kožní reakce (SCARs) zahrnující Stevensův-Johnsonův
syndrom (SJS), toxickou epidermální nekrolýzu (TEN) a lékovou reakci s eozinofilií a systémovými
příznaky (DRESS). Při podezření na těžkou nežádoucí kožní reakci musí být podávání přípravku
Deferasirox Auxilto okamžitě ukončeno a nesmí být znovu zahájeno. Při předepisování tohoto léku
mají být pacienti upozorněni na možné známky a příznaky závažných kožních reakcí a mají být
důkladně sledováni.

Hypersenzitivní reakce
U pacientů léčených deferasiroxem byly hlášeny případy závažných hypersenzitivních reakcí (jako
anafylaxe a angioedém), u většiny případů se reakce vyskytla během prvního měsíce léčby (viz bod
4.8). Objeví-li se takové reakce, je nutné ukončit podávání přípravku Deferasirox Auxilto a zavést
odpovídající léčbu. U pacientů, u nichž se objevila hypersenzitivní reakce, nesmí být léčba
deferasiroxem znovu zahájena vzhledem k riziku anafylaktického šoku (viz bod 4.3).

Zrak a sluch
Byly hlášeny poruchy sluchu (zhoršení sluchu) a zraku (zákal čočky) (viz bod 4.8). Před zahájením
léčby se doporučuje vyšetření sluchu a zraku (včetně fundoskopie) a potom v pravidelných intervalech
(každých 12 měsíců). Při zaznamenání poruch během léčby je nutné uvažovat o snížení dávky nebo
přerušení léčby.

Poruchy krve
V období po uvedení na trh byly hlášeny případy leukopenie, trombocytopenie nebo pancytopenie
(popřípadě zhoršení těchto cytopenií) a zhoršení stavu anemie u pacientů léčených deferasiroxem.
Většina z těchto pacientů měla již dříve hematologické poruchy, které jsou často spojené s
poškozením kostní dřeně. Nicméně přispívající nebo přitěžující vliv nelze vyloučit. Přerušení léčby má
být zváženo u pacientů, u nichž se vyvinula nevysvětlitelná cytopenie.

Další pokyny
Hladinu sérového feritinu se doporučuje vyšetřovat každý měsíc, aby se stanovila odpověď pacienta
na léčbu a zabránilo se nadměrné chelataci (viz bod 4.2). Během léčby vysokými dávkami nebo pokud
se hladiny sérového feritinu blíží cílovému rozmezí se doporučuje dávku snížit nebo podrobněji
sledovat funkce ledvin a jater a hladinu sérového feritinu. Pokud hladina sérového feritinu soustavně
klesá pod 500 μg/l (u potransfuzního přetížení železem) nebo pod 300 μg/l (u syndromů talasemie
nezávislých na podávání krevních transfuzí), je nutno uvažovat o přerušení léčby.

Výsledky testů sérového kreatininu, sérového feritinu a sérových aminotransferáz je nutno
zaznamenávat a pravidelně vyhodnocovat z hlediska vývoje.

Ve dvou klinických studiích u pediatrických pacientů léčených deferasiroxem déle než 5 let nebylo
zjištěno ovlivnění růstu a pohlavního vývoje (viz bod 4.8). Avšak, jako obecné preventivní opatření
při léčbě pediatrických pacientů s nadměrnou zátěží železem způsobenou transfuzemi, mají být u
pediatrických pacientů sledovány tělesná hmotnost, výška a sexuální vývoj, a to před léčbou a pak
v pravidelných intervalech (každých 12 měsíců).

Srdeční poruchy jsou známou komplikací těžkého přetížení železem. Při dlouhodobé léčbě přípravkem
Deferasirox Auxilto je nutno u pacientů s těžkým přetížením železem monitorovat funkce srdce.

Pomocné látky
Deferasirox Auxilto obsahuje laktosu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intoleranci
galaktosy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy nemaji tento přípravek
užívat.


4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Bezpečnost deferasiroxu v kombinaci s jinými chelátory železa nebyla stanovena. Z tohoto důvodu se
nesmí kombinovat s jinou léčbou chelátory železa (viz bod 4.3).

Interakce s jídlem
Cmax deferasiroxu potahované tablety byla zvýšena (o 29 %), pokud byl užíván spolu s jídlem bohatým
na tuky. Z tohoto důvodu musí být přípravek Deferasirox Auxilto, potahované tablety užíván buď
nalačno nebo s lehkým jídlem a přednostně vždy ve stejnou denní dobu (viz body 4.2 a 5.2).

Látky snižující expozici přípravku Deferasirox Auxilto
Metabolismus deferasiroxu je závislý na enzymech UGT. Ve studii se zdravými dobrovolníky
současné používání deferasiroxu (jednorázová dávka 30 mg/kg, dispergovatelné tablety) a silného
induktoru UGT, rifampicinu (opakovaná dávka 600 mg/den), mělo za následek pokles expozice
deferasiroxu o 44 % (90% CI: 37 %-51 %). Proto by současné podávání přípravku Deferasirox Auxilto
se silnými induktory UGT (jako jsou rifampicin, karbamazepin, fenytoin, fenobarbital, ritonavir)
mohlo vést ke snížení účinnosti přípravku Deferasirox Auxilto . Během kombinace a po kombinaci je
nutno monitorovat pacientovu hladinu sérového feritinu a případně upravit dávku přípravku
Deferasirox Auxilto .

V mechanistické studii k určení stupně enterohepatální recyklace kolestyramin významně snižoval
expozici deferasiroxu (viz bod 5.2).

Interakce s midazolamem a jinými látkami metabolizovanými enzymem CYP3AVe studii se zdravými dobrovolníky vedlo současné podávání deferasiroxu ve formě
dispergovatelných tablet a midazolamu (substrátu CYP3A4) ke snížení expozice midazolamu o 17 %
(90% CI: 8 %-26 %). V běžném klinickém prostředí může být tento účinek ještě výraznější. Vzhledem
k možnému snížení účinnosti musí být uplatněna zvýšená opatrnost při současném podávání
deferasiroxu v kombinaci s látkami metabolizovanými enzymem CYP3A4 (např. cyklosporin,
simvastatin, hormonální antikoncepční přípravky, bepridil, ergotamin).

Interakce s repaglinidem a jinými látkami metabolizovanými enzymem CYP2CVe studii se zdravými dobrovolníky současné podávání deferasiroxu jako středně silného inhibitoru
CYP2C8 (30 mg/kg denně, dispergovatelné tablety), a repaglinidu, substrátu CYP2C8, podaného v
jednorázové dávce 0,5 mg, zvýšilo hodnoty AUC repaglinidu asi 2,3krát (90% CI [2,03-2,63]) a Cmax,
repaglinidu 1,6krát (90% CI [1,42-1,84]). Vzhledem k tomu, že pro repaglinid v dávkách vyšších než
0,5 mg nebyly stanoveny interakce, má být současné podávání deferasiroxu s repaglinidem vyloučeno.
Pokud je kombinace nezbytná, má být prováděno pečlivé klinické monitorování a monitorování
glykemie (viz bod 4.4). Nelze vyloučit interakci deferasiroxu a jiných substrátů CYP2C8 jako
paklitaxelu.

Interakce s theofylinem a jinými látkami metabolizovanými enzymem CYP1AVe studii se zdravými dobrovolníky vyústilo současné podávání přípravku deferasiroxu jako inhibitoru
CYP1A2 (opakovaná dávka 30 mg/kg/den, dispergovatelné tablety) a substrátu CYP1A2 theofylinu
(jednorázová dávka 120 mg) ve zvýšení AUC theofylinu o 84 % (90% CI: 73 % až 95 %). Cmax
jednorázové dávky nebyla ovlivněna, ale zvýšení Cmax theofylinu se očekává u chronického
dávkování. Proto není současné užívání deferasiroxu a theofylinu doporučené. Při současném
podávání deferasiroxu a theofylinu je doporučeno sledovat koncentraci theofylinu a má se zvážit
snížení dávky theofylinu. Nelze vyloučit interakci mezi deferasiroxem a dalšími substráty CYP1A2.
Pro látky, které jsou převážně metabolizovány CYP1A2 a které mají úzký terapeutický index (např.
klozapin, tizanidin) platí stejná doporučení jako pro theofylin.

Další informace
Souběžné podávání deferasiroxu a antacid obsahujících hliník nebylo formálně studováno. Ačkoli má
deferasirox nižší afinitu k hliníku ve srovnání s železem, nedoporučuje se užívat tablety deferasiroxu s
antacidy obsahujícími hliník.

Souběžné podávání deferasiroxu s látkami se známým ulcerogenním potenciálem, jako jsou NSAID
(včetně kyseliny acetylsalicylové ve vysokých dávkách), kortikosteroidy nebo perorální bisfosfonáty,
může zvýšit riziko gastrointestinální toxicity (viz bod 4.4). Současné podávání deferasiroxu s
antikoagulancii také může zvýšit riziko gastrointestinálního krvácení. Pokud je deferasirox
kombinován s těmito látkami, je vyžadováno pečlivé klinické sledování.

Souběžné podávání deferasiroxu a busulfanu vedlo ke zvýšené expozici busulfanu (AUC), ale
mechanismus interakce zůstává neobjasněn. Je-li to možné, má být provedeno vyhodnocení
farmakokinetiky (AUC, clearance) testovací dávky busulfanu, aby bylo možné upravit dávkování.


4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Nejsou k dispozici klinické údaje o podávání deferasiroxu během těhotenství. Studie na zvířatech
prokázaly určitou reprodukční toxicitu v dávkách toxických pro matku (viz bod 5.3). Potenciální
riziko pro člověka není známé.

Proto se preventivně doporučuje nepodávat přípravek Deferasirox Auxilto v průběhu těhotenství,
pokud to není nezbytně nutné.

Přípravek Deferasirox Auxilto může snížit účinnost hormonální antikoncepce (viz bod 4.5). Ženám ve
fertilním věku se doporučuje při užívání přípravku Deferasirox Auxilto používat i další nehormonální
typ antikoncepce.

Kojení
Ve studiích na zvířatech bylo zjištěno, že deferasirox je rychle a ve značném rozsahu vylučován do
mateřského mléka. Účinek na mláďata nebyl zjištěn. Není známo, zda je deferasirox vylučován do
lidského mateřského mléka. V průběhu podávání přípravku Deferasirox Auxilto se kojení
nedoporučuje.

Fertilita
Údaje o fertilitě u lidí nejsou známy. U zvířat nebyly nalezeny nežádoucí účinky na samčí nebo samičí
fertilitu (viz bod 5.3).


4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Deferasirox Auxilto má mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pacienti, u
kterých se vyskytly závratě jako méně častý nežádoucí účinek, musí zvýšit opatrnost při řízení nebo
obsluze strojů (viz bod 4.8).

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
Nejčastějšími hlášenými nežádoucími účinky během chronické léčby v klinických studiích
s deferasiroxem ve formě dispergovatelných tablet byly u dospělých a pediatrické populace
gastrointestinální poruchy (především nauzea, zvracení, průjem nebo bolesti břicha) a kožní vyrážka.
Průjem je hlášen častěji u dětských pacientů ve věku od 2 do 5 let a u starších pacientů. Tyto
nežádoucí účinky jsou závislé na dávce, jsou převážně mírné až středně závažné, obvykle
přechodného charakteru a většinou vymizí při pokračování léčby.

V klinických studiích se u cca 36 % pacientů vyskytlo v závislosti na dávce zvýšení sérového
kreatininu, nicméně ve většině případů se hladina pohybovala v normálním rozmezí. Během prvního
roku léčby bylo pozorováno průměrné snížení clearance kreatininu u pediatrických i u dospělých
pacientů s beta talasemií a potransfuzním přetížením železem, dle záznamů hodnoty v následujících
letech léčby již dále neklesaly. Bylo hlášeno zvýšení hladin jaterních aminotransferáz. Je doporučeno
bezpečnostní sledování změn parametrů jaterních a ledvinových funkcí. Poruchy sluchu (zhoršení
sluchu) a zraku (zákal oční čočky) nejsou obvyklé, nicméně pravidelné roční prohlídky jsou
doporučeny (viz bod 4.4).

Při užívání deferasiroxu byly hlášeny závažné nežádoucí kožní reakce (SCARs) zahrnující Stevensův-
Johnsonův syndrom (SJS), toxickou epidermální nekrolýzu (TEN) a lékovou reakci s eozinofilií a
systémovými příznaky (DRESS) (viz bod 4.4)

Seznam nežádoucích účinků v tabulce
Nežádoucí účinky jsou seřazeny níže s použitím následující konvence: velmi časté (≥1/10); časté
(≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1000 až <1/100); vzácné (≥1/10000 až <1/1000); velmi vzácné
(<1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině frekvence jsou nežádoucí
účinky seřazeny podle klesající závažnosti

Tabulka 5 Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Poruchy krve a lymfatického systému
Není známo: Pancytopenie1, trombocytopenie1, zhoršení anemie1, neutropeniePoruchy imunitního systému
Není známo: Hypersenzitivní reakce (včetně anafylaktických reakcí a
angioedému)Poruchy metabolismu a výživy
Není známo: Metabolická acidózaPsychiatrické poruchy
Méně časté: Úzkost, poruchy spánku
Poruchy nervového systému

Časté: Bolesti hlavy
Méně časté: Závratě
Poruchy oka
Méně časté: Katarakta, makulopatie
Vzácné: Optická neuritida
Poruchy ucha a labyrintu
Méně časté: Hluchota
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Méně časté: Bolest hrtanu
Gastrointestinální poruchy
Časté: Průjem, zácpa, zvracení, nauzea, bolest břicha, abdominální
distenze, dyspepsie
Méně časté: Gastrointestinální krvácení, žaludeční vřed (včetně mnohočetných
vředů), duodenální vřed, gastritida
Vzácné: Ezofagitida
Není známo: Perforace GIT1, akutní pankreatitidaPoruchy jater a žlučových cest
Časté: Zvýšená hladina aminotransferáz
Méně časté: Hepatitida, cholelitiáza
Není známo: Selhání jater1, Poruchy kůže a podkožní tkáně
Časté: Vyrážka, svědění
Méně časté: Poruchy pigmentace
Vzácné: Léková reakce s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS)
Není známo:

Stevensův-Johnsonův syndrom1, hypersenzitivní vaskulitida1,
kopřivka1, erythema multiforme1, alopecie1, toxická epidermální
nekrolýza (TEN)Poruchy ledvin a močových cest
Velmi časté: Zvýšená hladina kreatininu v krvi
Časté: Proteinurie
Méně časté: Renální tubulární onemocnění,2 (získaný Fanconiho syndrom),
glykosurie
Není známo:

Akutní selhání ledvin1, 2, tubulointersticiální nefritida1,
nefrolitiáza1, renální tubulární nekrózaCelkové poruchy a reakce v místě aplikace
Méně časté: Horečka, edémy, únava
Nežádoucí účinky hlášené z postmarketingové zkušenosti. Tyto účinky jsou odvozeny ze
spontánních hlášení, pro které není vždy možné zodpovědně stanovit frekvenci nebo příčinnou
souvislost s léčivým přípravkem.
Byly hlášeny závažné formy spojené se změnami vědomí v důsledku hyperamonemické
encefalopatie.


Popis vybraných nežádoucích účinků
Žlučové kameny a s nimi spojené žlučníkové obtíže byly hlášeny u 2 % pacientů. Zvýšení hladiny
jaterních aminotransferáz bylo hlášeno jako nežádoucí účinek léku u 2 % pacientů. Zvýšení hladiny
aminotransferáz vyšší než 10násobek horní hranice normálních hodnot připomínající hepatitidu bylo
méně časté (0,3 %). Po uvedení deferasiroxu na trh byla hlášena jaterní selhání, z nichž některá byla
fatální (viz bod 4.4). V postmarketingovém období byly hlášeny případy metabolické acidózy. Většina
těchto pacientů měla poruchu funkce ledvin, renální tubulopatii (Fanconiho syndrom), průjem nebo
stavy, kdy je známou komplikací acidobazická nerovnováha (viz bod 4.4). Bez zjevných biliárních
předpokladů se objevily případy závažné akutní pankreatitidy. Obdobně jako při léčbě jinými
chelatačními přípravky, byla u pacientů léčených deferasiroxem zřídka pozorována porucha slyšení tónů
o vysoké frekvenci a časné katarakty (viz bod 4.4).

Clearance kreatininu u potransfuzního přetížení železem
V retrospektivní metaanalýze 2102 dospělých a pediatrických pacientů s beta-talasemií a potransfuzním
přetížením železem léčených deferasiroxem (dispergovatelné tablety) ve dvou randomizovaných
klinických studiích a čtyřech otevřených studiích až po dobu pěti let, byl pozorován během prvního roku
léčby průměrný pokles clearance kreatininu u dospělých pacientů ve 13,2 % (95% CI: -14,4 % až -12,%; n=935) a u pediatrických pacientů v 9,9 % (95% CI: -11,1 % až -8,6 %; n=1142). V podskupině
pacientů (n=250 až po dobu až pěti let) nebyl pozorován další pokles průměrných hodnot clearance
kreatininu.

Klinická studie u pacientů se syndromy talasemie nezávislé na podávání krevních transfuzí
V jednoleté studii u pacientů se syndromy talasemie nezávislé na podávání krevních transfuzí a s
přetížením železem (dispergovatelné tablety v dávce 10 mg/kg/den) patří mezi nejčastější nežádoucí
účinky spojené se studijní medikací hlášené pacienty průjem (9,1 %), vyrážka (9,1 %) a nauzea (7,3 %)
byly ve studii nejčastějšími nežádoucími účinky souvisejícími s léčivem. Abnormální hladiny sérového
kreatininu byly hlášené u 5,5 % pacientů a clearance kreatininu u 1,8 % pacientů. Více jak dvojnásobné
zvýšení hladin jaterních aminotransferáz oproti výchozímu stavu a jejich 5násobné převýšení horního
limitu fyziologické hodnoty bylo hlášeno u 1,8 % pacientů.

Pediatrická populace
Ve dvou klinických studiích u pediatrických pacientů léčených deferasiroxem déle než 5 let nebylo
zjištěno ovlivnění růstu a pohlavního vývoje (viz bod 4.4).

U pediatrických pacientů ve věku od 2 do 5 let je průjem hlášený častěji než u starších pacientů.

Renální tubulopatie byla hlášená především u dětí a dospívajících s beta-talasemií léčených
deferasiroxem. Po uvedení přípravku na trh bylo hlášeno velké množství případů metabolické acidózy,
která se vyskytla u dětí v souvislosti s Fanconiho syndromem.

Zejména u dětí a u dospívajících byla hlášena akutní pankreatitida

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku.
Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Časnými příznaky akutního předávkování jsou zažívací problémy, jako jsou bolest břicha, průjem,
nauzea a zvracení. Byly hlášeny případy poruch funkce jater a ledvin, včetně případů zvýšených
hladin jaterních enzymů a kreatininu, s návratem k normě po ukončení léčby. Chybně podaná
jednorázová dávka 90 mg/kg vedla k výskytu Fanconiho syndromu, který ustoupil po léčbě.

Pro deferasirox neexistuje žádné specifické antidotum. Mohou být indikovány standardní postupy pro
léčbu předávkování a symptomatická léčba dle klinické potřeby.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Látky tvořící cheláty s železem, ATC kód: V03AC03

Mechanismus účinku
Deferasirox je perorálně účinná chelatační látka, která je vysoce selektivní pro trojmocné železo. Je to
trojvazné chelatační činidlo, které váže železo s vysokou afinitou v poměru 2 : 1. Deferasirox
podporuje vylučování železa, a to převážně do stolice. Deferasirox má malou afinitu k zinku a mědi, a
nepůsobí proto trvalý pokles hladin těchto kovů v séru.

Farmakodynamické účinky
V bilanční metabolické studii železa provedené u dospělých pacientů s thalasemií s nadměrnou zátěží
železa indukoval deferasirox (dispergovatelné tablety) v denních dávkách 10, 20 a 40 mg/kg
průměrnou exkreci železa 0,119; 0,329 a 0,445 mg Fe/kg tělesné hmotnosti a den.

Klinická účinnost a bezpečnost
Studie klinické účinnosti byly provedeny u deferasiroxu (dispergovatelné tablety).

Deferasirox byl studován u 411 dospělých (ve věku ≥ 16 let) a 292 pediatrických pacientů (ve věku od
do < 16 let) s chronickým přetížením organismu železem v důsledku krevních transfuzí. Z
pediatrických pacientů bylo 52 ve věku od 2 do 5 let. Mezi základní onemocnění, která vyžadovala
transfuze, patřila beta-talasemie, srpkovitá anemie a jiné kongenitální a získané anemie
(myelodysplastický syndrom, Diamond-Blackfanův syndrom, aplastická anemie a jiné velmi vzácné
anemie).

Denní léčba deferasiroxem dispergovatelné tablety dávkami 20 a 30 mg/kg po dobu jednoho roku
dospělým, kteří dostávali opakovaně transfuze, a pediatrickým pacientům s beta-talasemií měla za
následek snížení indikátorů celkového železa v organismu; koncentrace železa v játrech byla v
průměru snížena o 0,4 a 8,9 mg/g jater (suchá hmotnost biopticky získané tkáně), hladina sérového
feritinu poklesla v průměru přibližně o 36 a 926 mikrogramů/l. Při těchto stejných dávkách byly
poměry vyloučeného železa : příjmu železa 1,02 (udávající netto bilanci železa) a 1,67 (udávající
hodnotu netto odstraněného železa).
U pacientů s nadměrnou zátěží železem s jinými anemiemi vyvolal deferasirox podobné terapeutické
odpovědi. Denní dávky 10 mg/kg (dispergovatelné tablety) po dobu jednoho roku by mohly udržovat
hladinu železa v játrech a sérového feritinu a indukovat vyrovnanou bilanci železa u pacientů
dostávajících transfuze jen vzácně nebo těch, kteří dostávají výměnné transfuze. Sledování
stanovených hodnot sérového feritinu jednou měsíčně odráží změny koncentrace železa v játrech a
ukazuje, že trendy sérového feritinu mohou být použity k monitorování léčebné odpovědi.
Omezené klinické údaje (29 pacientů s normální srdeční funkcí na počátku) získané při použití MRI
naznačují, že při léčbě deferasiroxem v dávkách 10 až 30 mg/kg/den (dispergovatelné tablety) po dobu
jednoho roku může také dojít ke snížení hladiny železa v srdci (v průměru MRI T2* bylo zvýšeno z
18,3 na 23,0 milisekundy).

Hlavní analýza pivotní srovnávací studie u 586 pacientů s beta-talasemií a přetížením železem
způsobeným transfuzí neprokázala non-inferioritu deferasiroxu ve formě dispergovatelných tablet
oproti deferoxaminu v analýze celkové populace pacientů. V post-hoc analýze této studie u
podskupiny pacientů s koncentrací železa v játrech ≥ 7 mg Fe/g sušiny léčených deferasiroxem ve
formě dispergovatelných tablet (20 a 30 mg/kg) nebo deferoxaminem (35 až ≥ 50 mg/kg) byla non-
inferiorní kritéria dosažena. U pacientů s koncentrací železa v játrech < 7 mg Fe/g sušiny léčených
deferasiroxem (dispergovatelné tablety) (5 a 10 mg/kg) nebo deferoxaminem (20 až 35 mg/kg) však
non-inferiorita nebyla prokázána vzhledem k nerovnováze v dávkování obou chelatačních látek. Tato
nerovnováha vznikla, protože pacientům léčeným deferoxaminem bylo dovoleno setrvat na původní
podávané dávce, i když ta byla vyšší než dávka stanovená protokolem. Této pivotní studie se účastnilo
56 pacientů ve věku pod 6 let, z nichž 28 dostávalo deferasirox (dispergovatelné tablety).

Z předklinických i klinických studií se zdá, že deferasirox (dispergovatelné tablety) je stejně účinný
jako deferoxamin, pokud je používán v poměru dávek 2:1 (tj. dávka deferasiroxu ve formě
dispergovatelných tablet je aritmetickou polovinou dávky deferoxaminu). Pro deferasirox ve formě
potahovaných tablet platí poměr dávek 3:1 (tj. dávka deferasiroxu ve formě potahovaných je
numericky jednou třetinou dávky deferoxaminu). Toto doporučené dávkování však nebylo v klinickém
hodnocení prospektivně vyhodnoceno.

Dále, u pacientů s koncentrací železa v játrech ≥ 7 mg Fe/g sušiny s různými vzácnými anemiemi nebo
srpkovitou anemií, deferasirox ve formě dispergovatelných tablet v dávce do 20 a 30 mg/kg způsobil
pokles koncentrace železa v jaterní tkáni a sérového feritinu srovnatelný s poklesem u pacientů s beta-
talasemií.

U 225 pacientů s MDS (nízce/středně riziková skupina 1) a potransfuzním přetížením železem byla
provedena placebem kontrolovaná randomizovaná studie. Výsledky této studie naznačují pozitivní
vliv deferasiroxu na přežití bez příhody (EFS, kombinovaný cíl složený z nefatální srdeční nebo
jaterní příhody) a sérové koncentrace feritinu. Bezpečností profil odpovídal předchozím studiím u
dospělých pacientů s MDS.

V 5leté observační studii, které se účastnilo 267 dětí ve věku 2 až <6 let (v době zařazení do studie) s
transfuzemi podmíněnou hemosiderózou léčených deferasiroxem, nebyly zaznamenány žádné klinicky
významné rozdíly v bezpečnosti a snášenlivosti deferasiroxu u dětských pacientů ve věku 2 až <6 let
oproti celkové dospělé či starší pediatrické populaci, včetně zvýšení hladiny sérového kreatininu o >% nad horní hranici normálního rozmezí při ≥2 po sobě jdoucích měřeních, někdy nad horní hranicí
normálního rozmezí (3,1 %) a hodnoty alaninaminotransferázy (ALT) více než 5násobně převyšující
horní hranici normálních hodnot (4,3 %). U 145 pacientů, kteří dokončili studii, byly hlášeny zvýšené
hodnoty ALT o 20,0 % a
aspartátaminotransferázy o 8,3 %.

V klinické studii týkající se bezpečnosti deferasiroxu potahované a dispergovatelné tablety bylo lěčeno
po dobu 24 týdnů 173 dospělých a pediatrických pacientů se syndromem talasemie závislé na
podávání krevních transfuzí nebo s myelodysplastickým syndromem. Byl pozorován srovnatelný
bezpečnostní profil pro potahované i pro dispergovatelné tablety.

U pacientů se syndromy talasemie nezávislé na podávání krevních transfuzí a s přetížením železem
byla léčba deferasiroxem ve formě dispergovatelných tablet hodnocena v 1leté, randomizované,
dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii. Studie porovnávala účinnost dvou různých režimů
deferasiroxu ve formě dispergovatelných tablet (počáteční dávky 5 a 10 mg/kg/den, 55 pacientů v
každém rameni) a srovnávacího ramene s placebem (56 pacientů). Do studie bylo zařazeno dospělých a 21 pediatrických pacientů. Primárním parametrem účinnosti byla změna koncentrace
železa v játrech (LIC) od výchozího stavu po 12 měsících léčby. Jedním ze sekundárních parametrů
účinnosti byla změna sérového feritinu mezi výchozím stavem a čtvrtým čtvrtletím. Při počáteční
dávce 10 mg/kg/denně vedlo podávání deferasiroxu ve formě dispergovatelných tablet ke snížení
parametrů celkové hladiny železa v těle. V průměru došlo ke snížení koncentrace železa v játrech o
3,80 mg Fe/g suché hmotnosti u pacientů léčených deferasiroxem ve formě dispergovatelných tablet (s
počáteční dávkou 10 mg/kg/den) a zvýšení o 0,38 mg Fe/g suché hmotnosti u pacientů léčených
placebem (p<0,001). Hladina sérového feritinu v průměru poklesla o 222,0 μg/l u pacientů léčených
deferasiroxem ve formě dispergovatelných tablet (s počáteční dávkou 10 mg/kg/den) a vzrostla o μg/l u pacientů léčených placebem (p<0,001).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Deferasirox ve formě potahovaných tablet představuje vyšší biologickou dostupnost v porovnání
s deferasiroxem ve formě dispergovatelných tablet. Po stabilitní úpravě byla léková forma potahovaná
tableta (360 mg) ekvivalentní k deferasiroxu ve formě dispergovatelných tablet (500 mg), s ohledem
na průměr plochy pod křivkou koncentrace léčiva v krvi (AUC), za podmínek nalačno. Cmax se zvýšila
o 30 % (90 % CI: 20,3 % - 40,0 %); nicméně analýza klinické expozice/odpovědi neprokázala klinicky
významné účinky uvedeného navýšení

Absorpce
Deferasirox (dispergovatelné tablety) je absorbován po perorálním podání a medián doby k dosažení
maximální koncentrace v plazmě (tmax) je přibližně 1,5 až 4 hodiny. Absolutní biologická dostupnost
(AUC) deferasiroxu (dispergovatelné tablety) je v porovnání s intravenózní dávkou přibližně 70 %.
Absolutní biologická dostupnost potahovaných tablet nebyla stanovena.
Biologická dostupnost deferasiroxu ve formě potahovaných tablet byla o 36 % vyšší než u lékové
formy dispergovatelné tablety.

Ze studie zkoumající vliv potravy, zahrnující podávání potahovaných tablet zdravým dobrovolníkům
za podmínek nalačno a dále v kombinaci s potravou s nízkým obsahem tuku (obsahu tuku < 10 %
kalorií) nebo s vysokým obsahem tuku (obsah tuku > 50 % kalorií), se zjistilo, že AUC a Cmax se mírně
snížily u jídla s nízkým obsahem tuku (o 11 % a 16 %). Po tučném jídle došlo naopak ke zvýšení AUC
a Cmax (o 18 % a 29 %). Je tedy pravděpodobné, že ke zvýšení Cmax dochází v důsledku změny ve
složení a navíc vzhledem k vlivu tučného jídla, a proto se doporučuje užívat potahované tablety buď
na lačný žaludek nebo pouze s lehkým jídlem.

Distribuce
Deferasirox je silně vázán na plazmatické proteiny (99 %), téměř výlučně na sérový albumin a má
malý distribuční objem, u dospělých přibližně 14 litrů


Biotransformace
Hlavní metabolickou cestou deferasiroxu je glukuronidace s následným vylučováním do žluči. Ve
střevě dochází pravděpodobně k dekonjugaci glukuronidů a následné reabsorpci (enterohepatální
cyklus), ve studii se zdravými dobrovolníky mělo podávání kolestyraminu po podání jednorázové
dávky deferasiroxu za následek 45% pokles expozice deferasiroxu (AUC).

Glukuronidace deferasiroxu probíhá převážně za účasti UGT1A1 a v menším rozsahu UGT1A3.
Metabolismus deferasiroxu katalyzovaný cytochromem CYP450 (oxidační) je u lidí minimální
(přibližně 8 %). Inhibice metabolismu deferasiroxu hydroxyureou nebyla in vitro pozorována.

Eliminace
Deferasirox a jeho metabolity jsou primárně vylučovány stolicí (84 % dávky). Vylučování
deferasiroxu ledvinami je minimální (8 % dávky). Průměrný eliminační poločas (t1/2) se pohybuje v
rozmezí 8 až 16 hodin. Na vylučování deferasiroxu žlučí se podílejí transportéry MRP2 a MXR
(BCRP).

Linearita/nelinearita
Cmax a AUC0-24h deferasiroxu stoupá přibližně lineárně s dávkou za rovnovážného stavu. Při
opakovaném podávání se expozice zvyšuje kumulačním faktorem 1,3 až 2,3.

Charakteristika u pacientů
Pediatrická populace
Celková expozice deferasiroxem u dospívajících (12 až ≤ 17 let) a dětí (2 až < 12 let) po
jednorázovém podání a opakovaných dávkách byla nižší než u dospělých pacientů. U dětí mladších
než 6 let byla expozice o 50 % nižší než u dospělých. Vzhledem k tomu, že dávkování je upravováno
individuálně podle terapeutické odpovědi, nedá se očekávat, že by toto zjištění mělo klinické
důsledky.

Pohlaví
Ženy mají mírně nižší clearance (o 17,5 %) deferasiroxu ve srovnání s muži. Protože dávkování je
upravováno individuálně podle odpovědi, nedá se očekávat, že by toto zjištění mělo klinické důsledky.

Starší pacienti
U starších pacientů (65 let a více) nebyla farmakokinetika deferasiroxu studována.

Porucha funkce ledvin a jater
U pacientů s poruchou funkce ledvin nebyla farmakokinetika deferasiroxu studována. Zvýšením
aminotransferáz až do pětinásobku horní hranice normálu nebyla farmakokinetika deferasiroxu
ovlivněna.

V klinickém hodnocení s jednorázovými dávkami 20 mg/kg deferasiroxu ve formě dispergovatelných
tablet byla v porovnání se subjekty s normální funkcí jater průměrná expozice zvýšena o 16 % u
subjektů s lehkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída A) a o 76 % u subjektů se středně těžkou
poruchou funkce jater (Child-Pugh třída B). Průměrná hodnota Cmax deferasiroxu u subjektů s lehkou
nebo středně těžkou poruchou funkce jater byla zvýšena o 22 %. U jednoho subjektu s těžkou
poruchou funkce jater (Child-Pugh třída C) byla expozice zvýšena 2,8krát (viz body 4.2 a 4.4).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po
opakovaném podávání, genotoxicity a hodnocení kancerogenního potenciálu neodhalily žádné zvláštní
riziko pro člověka. Hlavními nálezy byla renální toxicita a zákal oční čočky (katarakta). Podobné
nálezy byly pozorovány u novorozených a nedospělých zvířat. Renální toxicita je dávána do
souvislosti především s nedostatkem železa u zvířat, která před podáním přípravku nebyla vystavena
nadměrné zátěži železem.

Testy genotoxicity byly in vitro negativní (Amesův test, test chromozomální aberace) zatímco
deferasirox in vivo vyvolával při letální dávce u potkanů, kteří nebyli vystaveni zátěži železem, tvorbu
mikronukleolů v kostní dřeni, avšak nikoli v játrech. Žádný takovýto účinek nebyl pozorován u
potkanů s předchozí zátěží železem. Pokud byl deferasirox aplikován potkanům po dobu 2 let a
transgenním p53+/- heterozygotním myším po dobu 6 měsíců, nebyl kancerogenní.

Potenciál reprodukční toxicity byl hodnocen u potkanů a králíků. Deferasirox nebyl teratogenní, ale při
vysokých dávkách, které byly vysoce toxické pro samice potkanů bez nadměrné zátěže železem,
vyvolal zvýšený výskyt změn skeletu a mrtvě narozených mláďat. Deferasirox neměl jiné účinky na
fertilitu nebo reprodukci.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety
Mikrokrystalická celulosa (typy 101 a 102)
Povidon K-Krospovidon (typ A a B)
Poloxamer Koloidní bezvodý oxid křemičitý
Magnesium-stearát

Potahová vrstva tablety
Hypromelosa (E464)
Monohydrát laktosy
Oxid titaničitý (E171)
Triacetin
Hlinitý lak indigokarmínu (E132)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

PVC/PVDC/Al blistry a Al/Al blistry

Balení obsahuje 30 nebo 90 potahovaných tablet. Blistry mohou být perforované nebo neperforované.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Auxilto Healthcare s.r.o.
Bucharova 158 00 Praha 5- Stodůlky
Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Deferasirox Auxilto 90 mg potahovane tablety: 19/391/18-C
Deferasirox Auxilto 180 mg potahovane tablety: 19/392/18-C
Deferasirox Auxilto 360 mg potahovane tablety: 19/393/18-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 11. 2. Datum posledního prodloužení registrace:


10. DATUM REVIZE TEXTU

7. 12.
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu