Delipid plus Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: léčiva ovlivňující hladinu lipidů, inhibitory HMG-CoA reduktázy
v kombinaci s jinými léčivy ovlivňujícími hladinu lipidů.
ATC kód: C10BA
Rosuvastatin
Mechanismus účinku
Rosuvastatin je selektivní a kompetitivní inhibitor HMG-CoA reduktázy, enzymu, který limituje rychlost
konverze 3-hydroxy-3-metylglutaryl koenzymu A na mevalonát, prekurzor cholesterolu. Primárním
místem účinku rosuvastatinu jsou játra, cílový orgán při snižování hladiny cholesterolu.

Stránka 16 z Rosuvastatin zvyšuje počet LDL receptorů na povrchu jaterních buněk, čímž zvyšuje vychytávání a
katabolismus LDL a inhibuje syntézu VLDL v játrech. Tím snižuje celkový počet VLDL a LDL částic.

Farmakodynamické účinky
Rosuvastatin snižuje zvýšenou hladinu LDL cholesterolu, celkového cholesterolu a triglyceridů a zvyšuje
hladinu HDL cholesterolu. Rosuvastatin také snižuje ApoB, nonHDL-C, VLDL-C, VLDL-TG a zvyšuje
ApoA-I (viz Tabulka níže). Rosuvastatin také snižuje poměr LDL-C/HDL-C, celkový C/HDL-C,
nonHDL-C/HDL-C a ApoB/ApoA-I.

Na dávce závislá odpověď pacientů s primární hypercholesterolemií (typ IIa a IIb)
(upravená průměrná procentuální změna od výchozí hodnoty)

Dávka N LDL C Celkový C HDL C TG nonHDL C ApoB ApoA I
Placebo 13 -7 -5 3 -3 -7 -3 5 mg 17 -45 -33 13 -35 -44 -38 10 mg 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 20 mg 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 40 mg 18 -63 -46 10 -28 -60 -54
Terapeutická odpověď se projeví v průběhu jednoho týdne od počátku léčby a 90 % maximální odpovědi
je dosaženo během 2 týdnů. Maximální odpovědi je obvykle dosaženo v průběhu 4 týdnů a udržuje se
dále.

Ezetimib
Mechanismus účinku
Ezetimib patří mezi hypolipidemické látky nové skupiny, které selektivně inhibují intestinální absorpci
cholesterolu a příbuzných rostlinných sterolů. Ezetimib je účinný po perorálním podání a má
mechanismus účinku, který se liší od mechanismu účinku jiných skupin látek snižujících hladiny
cholesterolu (např. statiny, sekvestranty žlučových kyselin [pryskyřice], deriváty kyseliny fibrové a
rostlinné stanoly). Molekulárním cílem ezetimibu je přenašeč sterolu, Niemann-Pick C1-Like (NPC1L1), který je odpovědný za intestinální absorpci cholesterolu a fytosterolů.

Ezetimib se lokalizuje v kartáčovém lemu tenkého střeva a inhibuje absorpci cholesterolu, což vede ke
snížení přísunu cholesterolu ze střev do jater; statiny snižují syntézu cholesterolu v játrech a tyto rozdílné
mechanismy společně zajišťují komplementární snížení hladiny cholesterolu. Ve dvoutýdenní klinické
studii u 18 pacientů s hypercholesterolemií inhiboval ezetimib intestinální absorpci cholesterolu ve
srovnání s placebem o 54 %.

Farmakodynamické účinky
Byla provedena řada preklinických studií s cílem zjistit selektivitu ezetimibu při inhibici absorpce
cholesterolu. Ezetimib inhiboval absorpci [14C]-cholesterolu bez účinku na absorpci triglyceridů,
mastných kyselin, žlučových kyselin, progesteronu, ethinylestradiolu nebo v tucích rozpustných vitaminů
A a D.

Epidemiologické studie prokázaly, že kardiovaskulární morbidita a mortalita se mění přímo úměrně
s hladinou celkového cholesterolu a LDL-C, a nepřímo úměrně s hladinou HDL-C.
Podávání ezetimibu se statinem je účinné při snižování rizika kardiovaskulárních příhod u pacientů
s ischemickou chorobou srdeční a akutním koronárním syndromem (AKS) v anamnéze.

Současné podávání rosuvastatinu a ezetimibu

Klinická účinnost a bezpečnost
Stránka 17 z Šestitýdenní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, klinická studie s paralelními skupinami hodnotila
bezpečnost a účinnost ezetimibu (10 mg) přidaného ke stabilní terapii rosuvastatinem ve srovnání s titrací
dávky rosuvastatinu od 5 do 10 mg nebo od 10 do 20 mg (n=440). Souhrnné údaje ukázaly, že ezetimib
přidaný ke stabilní dávce rosuvastatinu 5 mg nebo 10 mg snížil hladinu LDL cholesterolu o 21 %. Naproti
tomu zdvojnásobení dávky rosuvastatinu na 10 mg nebo 20 mg snížilo hladinu LDL cholesterolu o 5,7 %
(rozdíl mezi skupinami 15,2 %, p<0,001). Ezetimib s rosuvastatinem v dávce 5 mg snížily hladinu LDL
cholesterolu více než 10 mg rosuvastatinu (rozdíl 12,3 %, p<0,001) a ezetimib s rosuvastatinem v dávce
10 mg snížily hladinu LDL cholesterolu více než 20 mg rosuvastatinu (rozdíl 17,5 %, p<0,001).

Šestitýdenní randomizovaná studie byla navržena tak, aby zjistila účinnost a bezpečnost 40 mg
rosuvastatinu podávaného samostatně nebo v kombinaci s 10 mg ezetimibu u pacientů s vysokým rizikem
ischemické choroby srdeční (n=469). Cílové hodnoty LDL cholesterolu podle kritéria ATP III dosáhlo
významně více pacientů užívajících rosuvastatin s ezetimibem než pacientů užívajících samotný
rosuvastatin (<100 mg/dl, 94,0 % oproti 79,1 %, p<0,001). Dávka 40 mg rosuvastatinu byla u této vysoce
rizikové populace účinná při zlepšení aterogenního lipidového profilu.

Randomizovaná, otevřená, dvanáctitýdenní studie zkoumala míru snížení LDL ve všech ramenech léčby
(rosuvastatin 10 mg/ezetimib 10 mg, rosuvastatin 20 mg/ezetimib 10 mg, simvastatin 40 mg/ezetimib
10 mg, simvastatin 80 mg/ezetimib 10 mg). Snížení LDL u kombinace s nízkými dávkami rosuvastatinu
oproti výchozí hodnotě bylo 59,7 %, což bylo výrazně lepší než u kombinace s nízkými dávkami
simvastatinu 55,2 % (p<0,05). Léčba kombinací s vysokými dávkami rosuvastatinu snižuje LDL
cholesterol o 63,5 % ve srovnání s poklesem o 57,4 % u kombinace s vysokými dávkami simvastatinu
(p<0,001).

Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předkládat výsledky studií
s přípravkem Delipid Plus v léčbě zvýšené hladiny cholesterolu u všech podskupin pediatrické populace
(viz bod 4.2 informace o pediatrickém použití).