Diphereline s.r. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: hormony a příbuzné látky, analogy gonadotropin-releasing hormonu
ATC kód L02AE
Triptorelin je syntetický dekapeptidový analog přirozeného gonadotropin-releasing hormonu (GnRH).
Studie prováděné u lidí a u zvířat ukázaly, že po iniciální stimulaci inhibuje prolongované podání triptorelinu
sekreci gonadotropinů s následnou supresí testikulárních a ovariálních funkcí.
Jiné studie u zvířat naznačily další mechanismus účinku: přímý účinek na gonády snížením senzitivity
periferních receptorů na GnRH.

Karcinom prostaty:

Podání triptorelinu může zpočátku zvýšit krevní hladiny LH a FSH (flare-up) a může následně zvýšit
iniciální hladiny testosteronu. Dlouhodobá léčba snižuje hladiny LH a FSH na koncentrace, které mají za
následek úroveň steroidní kastrace do 2-3 týdnů a dále po celou dobu podávání přípravku.
Průvodní a přechodné zvýšení kyselé fosfatázy se pozoruje na začátku léčby.
Léčba může zlepšit klinické příznaky rakoviny prostaty.

Několik randomizovaných dlouhodobých klinických studií u pacientů s lokálně pokročilým karcinomem
prostaty poskytuje důkazy ve prospěch androgen-deprivační léčby (androgen deprivation therapy, ADT)
v kombinaci s radioterapií (RT) ve srovnání s RT samotnou (RTOG 85-31, RTOG 86-10, EORTC 22863,
D'Amico a kol., JAMA, 2008).

Randomizovaná studie fáze III (EORTC 22961) zahrnující 970 pacientů s lokálně pokročilým karcinomem
prostaty (zejména T2c-T4 a několik T1C-T2B pacientů s onemocněním s postiženými regionálními
lymfatickými uzlinami) zkoumala non-inferioritu radiační terapie spojené s krátkodobou androgenní
deprivační terapií (6 měsíců, n=483) vůči radioterapii spojené s dlouhodobou androgenní deprivační terapií
(3 roky, n = 487). Triptorelin byl podáván v 62,2 % a jiní agonisté GnRH v 37,8 %. Studie nebyla
stratikována podle typu agonisty.

Souhrnně byla celková mortalita v 5 letech ve skupině “krátkodobá hormonální léčba” 19 % a ve skupině
“dlouhodobá hormonální léčba” byla 15,2 %, s relativním rizikem 1,42 (CI-jednostranný 95, 71 % = 1,79;
95,71% CI = [1,09; 1,85], p = 0,65 pro non-inferioritu a p = 0,0082 pro post-hoc test na diferenci mezi
skupinami léčby).
Pětiletá mortalita specificky související s prostatou byla ve skupině “krátkodobá hormonální léčba” 4,78 % a
ve skupině “dlouhodobá hormonální léčba” 3,2 %, s relativním rizikem 1,71 (CI 95 % [1,14 až 2,57],
p = 0,002).

Post hoc analýza v podskupině s triptorelinem rovněž prokázala přínos léčby dlouhodobé oproti léčbě
krátkodobé na celkovou mortalitu (relativní riziko 1,28; CI 95,71% [0,89; 1,84], p = 0,38 resp. p = 0,08 pro
post-hoc testy pro non-inferioritu a diferenci mezi skupinami léčby).

Celková kvalita života měřená pomocí QLQ-C30 se významně nelišila mezi oběma skupinami (P = 0,37).

Důkazy pro indikaci vysoce rizikového lokalizovaného karcinomu prostaty jsou založeny na publikovaných
studiích radioterapie v kombinaci s analogy GnRH. Byly analyzovány klinické údaje z pěti publikovaných
studií (EORTC 22863, RTOG 85-31, RTOG 92-02, RTOG 86-10 a D'Amico a kol., JAMA, 2008), které
všechny prokázaly přínos pro kombinaci GnRH analogu s radioterapií. Jasná diferenciace příslušných
studovaných populací na indikaci lokálně pokročilého karcinomu prostaty a vysoce rizikového
lokalizovaného karcinomu prostaty nebyla v publikovaných studiích možná.

Klinické studie provedené u pacientů s kastračně rezistentním metastatickým karcinomem prostaty
ukázaly jako přínosné přidání inhibitorů biosyntézy androgenů, jako je acetát abirateronu, k současně
podávaným analogům GnRH, jako je triptorelin.

Pubertas praecox centralis:

Inhibice hypofyzární gonadotropní hyperaktivity u obou pohlaví vede k supresi peaku LH po LHRH
stimulačním testu a následně k supresi sekrece estradiolu nebo testosteronu a ke zlepšení poměru výškový
věk/kostní věk a finální výšky.

Endometrióza:

Prolongovaná léčba triptorelinem potlačí sekreci estradiolu, a tak umožní uklidnění ektopické tkáně
endometria.

Uterinní fibromyomy:

Provedené studie ukázaly pravidelnou a značnou redukci velikosti děložních fibromyomů. Tato redukce je
nejzřetelnější během třetího měsíce léčby.
Po prvním měsíci léčby triptorelin rychle indukuje amenoreu u většiny pacientek a zbavuje příznaků obvykle
spojených s uterinními fibromyomy. Také řeší anemii plynoucí z menoragie a/nebo metroragie.

Ženská infertilita:

Prolongovaná léčba triptorelinem inhibuje sekreci gonadotropinů (FSH a LH). Léčba tak zajišťuje supresi
peaku endogenního LH umožňující zvýšenou kvalitu folikulogeneze a obnovení folikulárních funkcí.

Rakovina prsu:
Klinické studie s triptorelinem byly provedeny u premenopauzálních žen s časným stádiem endokrinně
senzitivní rakoviny prsu s cílem potlačit ovariální sekreci estradiolu, což je hlavní zdroj estrogenů. Na
základě studií provedených u zdravých žen a žen s endometriózou se účinku triptorelinu dosáhne za 3 až týdny po podání.

Dvě studie fáze 3 (SOFT a TEXT) zkoumaly 5letý přínos suprese ovariálních funkcí (ovarian function
suppression - OFS) v kombinaci s tamoxifenem (T) nebo inhibitorem aromatázy (exemestan - E)
u premenopauzálních žen s časným stádiem endokrinně senzitivní rakoviny prsu.

Triptorelin byl hlavním způsobem léčby používaným k dosažení OFS (91,0 % randomizovaných subjektů ve
studii SOFT a 100 % ve studii TEXT). Zbývajících 9 % žen ve studii SOFT bylo po bilaterální ooforektomii
nebo bilaterálním ozáření vaječníků.

Výsledky studie SOFT
Studie SOFT byla navržena tak, aby poskytla odpověď na otázku týkající se přidané hodnoty OFS
k tamoxifenu jako adjuvantní léčbě premenopauzálních žen s časným stádiem endokrinně senzitivní rakoviny
prsu.

Celkem bylo analyzováno 3047 žen (1015 žen ve větvi léčené T+OFS, 1018 žen ve větvi léčené T samotným
a 1014 že ve větvi léčené E+OFS).

Při mediánu následného sledování 67 měsíců (5,6 roku) léčba T+OFS v porovnání s léčbou T samotným
nesignifikantně snižovala riziko příhody v období přežití bez nemoci (Disease Free Survival - DFS) (poměr
rizik=0,83; 95% CI, 0,66 až 1,04; p=0,10). Odhadované 5leté DFS bylo 86,6 % (95% CI, 84,2 % až 88,7 %)
u pacientek zařazených do skupiny léčené T+OFS v porovnání s 84,7 % (95% CI, 82,2 % až 86,9 %)
u pacientek zařazených do skupiny léčené T samotným.

Nicméně po úpravě na předem specifikované proměnné v Coxově modelu s více proměnnými měly ženy
zařazené do skupiny léčené T+OFS významně snížené riziko příhody v období DFS v porovnání se ženami
zařazenými do skupiny léčené T samotným, přičemž snížení bylo o 22 % (poměr rizik=0,78; 95% CI, 0,62 až
0,98; p=0,03).

Ženy zařazené do skupiny léčené T+OFS měly nesignifikantně snížené riziko příhody rakoviny prsu
v porovnání se ženami zařazenými do skupiny léčené T samotným (poměr rizik=0,81; 95% CI, 0,63 až 1,03;
p=0,09). Odhadovaný 5letý interval bez rakoviny prsu (Breast Cancer Free Interval - BCFI) byl 88,4 % (95%
CI, 86,1 % až 90,3 %) u žen zařazených do skupiny léčené T+OFS v porovnání s 86,4 % (95% CI, 84,0 % až
88,5 %) u žen zařazených do skupiny léčené T samotným.

Nicméně po úpravě na předem specifikované proměnné v Coxově modelu s více proměnnými měly ženy
přiřazené do skupiny léčené T+OFS významně snížené riziko příhody v období BCFI v porovnání se ženami
přiřazenými do skupiny léčené T se snížením o 25 % (poměr rizik=0,75; 95% CI, 0,59 až 0,96; p=0,02).

Absolutní přínos je vyšší u žen, které dostávaly adjuvantní chemoterapii. Míra DFS po 5 letech u žen
léčených adjuvantní chemoterapií byla 80,7 % v rameni léčeném T + OFS a 77,1 % v rameni léčeném pouze
T (HR=0,82; 95% CI, 0,64 až 1,07) s absolutním přínosem 3,6 % u T+OFS.

Přínos přidání OFS byl zřejmý zejména u 5letého DFS v post-hoc analýze podskupiny žen mladších než let (poměr rizik=0,74; 95% CI, 0,53, 1,03) s absolutním přínosem 4,4 % u T+OFS v porovnání s T
samotným.

Ve studii SOFT měly subjekty zařazené do skupiny léčené E+OFS v porovnání se subjekty zařazenými do
skupiny léčené T samotným statisticky významně snížené riziko příhody v období DFS (poměr rizik=0,68,
95% CI, 0,53 až 0,86). Odhadovaná míra 5letého DFS u subjektů zařazených do skupiny léčené E+OFS byla
89,0 % (95% CI, 86,8 % až 90,9 %) v porovnání s 84,7 % (95% CI, 82,2 % až 86,9 %) u subjektů
zařazených do skupiny léčené T samotným.

Subjekty zařazené do skupiny léčené E+OFS měly v porovnání se subjekty zařazenými do skupiny léčené T
samotným statisticky významně snížené riziko výskytu rakoviny prsu (poměr rizik=0,64; 95% CI, 0,49 až
0,83). Odhadovaná míra 5letého BCFI u subjektů zařazených do skupiny léčené E+OFS byla 90,9 % (95%
CI, 88,9 % až 92,6%) v porovnání s 86,4 % (95% CI, 84,0 % až 88,5 %) u subjektů zařazených do skupiny
léčené T samotným.

Subjekty zařazené do skupiny léčené E+OFS měly v porovnání se subjekty zařazenými do skupiny léčené T
samotným statisticky významně snížené riziko recidivy na vzdáleném místě (poměr rizik=0,71; 95% CI, 0,až 0,96). Odhadovaná míra 5letého intervalu bez recidivy na vzdáleném místě (Distant Recurrence Free
Interval - DRFI) byla 93,0 % (95% CI, 91,2 % až 94,5 %) u subjektů zařazených do skupiny léčené E+OFS
v porovnání s 90,7 % (95% CI, 88,6 % až 92,4 %).

Absolutní přínos je vyšší u žen léčených adjuvantní chemoterapií. Míra DFS po 5 letech u žen léčených
adjuvantní chemoterapií byla 83,8 % v rameni léčeném E + OFS a 77,1 % v rameni léčeném pouze T (poměr
rizik=0,70, 95% CI, 0,53 až 0,92) s absolutním přínosem 6,7 % ve skupině léčené E+OFS.

Kaplan-Meirův odhad DFS u žen, které dříve dostávaly chemoterapii



V tříramenné studii SOFT měly ženy, které dostávaly chemoterapii, vyšší podíl vysoce rizikových kritérií
recidivy: 49,3 % bylo mladších 40 let, 56,9 % s pozitivními lymfatickými uzlinami, 47,0 % s velikostí
nádoru > 2 cm a 33,7 % s nádorem stádia 3.

Kombinované výsledky studií SOFT a TEXT
Primárním cílem studie TEXT bylo vyhodnotit roli inhibitorů aromatázy (exemestan) u žen léčených OFS
v porovnání s T+OFS. Tato studie zahrnovala všechny ženy ze studií SOFT a TEXT. Analyzováno bylo
celkem 4 690 žen: 2 346 žen v rameni léčeném E+OFS a 2 344 žen v rameni léčeném T+OFS.

Při mediánu následného sledování 68 měsíců (5,7 roku) léčba E+OFS statisticky významně snižovala riziko
příhody v porovnání s T+OFS (poměr rizik=0,72; 95% CI, 0,60 až 0,86; p=0,0002). Odhadovaná míra
5letého DFS byla 91,1 % (95% CI, 89,7 % až 92,3 %) u pacientek zařazených do skupiny léčené E+OFS
v porovnání s 87,3 % (95% CI, 85,7 % až 88,7 %) u žen zařazených do skupiny léčené T+OFS.

Kaplan-Meirův odhad DFS OFS+E oproti OFS +T


Ženy zařazené do skupiny léčené E+OFS měly statisticky významně snížené riziko příhody rakoviny prsu
v porovnání se ženami zařazenými do skupiny léčené T+OFS (poměr rizik=0,66; 95% CI, 0,55 až 0,80;
p<0,0001). Odhadovaná 5letá míra BCFI byla zlepšena na 92,8 % (95% CI, 91,6 % až 93,9 %) u žen
zařazených do skupiny léčené E+OFS v porovnání s 88,8 % (95% CI, 87,3 % až 90,1 %) u žen zařazených
do skupiny léčené T+OFS.