Duoplavin Obalová informace

PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

DuoPlavin 75 mg/75 mg potahované tablety
DuoPlavin 75 mg/100 mg potahované tablety


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

DuoPlavin 75 mg/75 mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje 75 mg klopidogrelu acetylsalicylové
Pomocné látky se známým účinkem:
Jedna potahovaná tableta obsahuje 7 mg laktosy a 3,3 mg hydrogenovaného ricinového oleje.

DuoPlavin 75 mg/100 mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje 75 mg klopidogrelu acetylsalicylové
Pomocné látky se známým účinkem:
Jedna potahovaná tableta obsahuje 8 mg laktosy a 3,3 mg hydrogenovaného ricinového oleje.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta
DuoPlavin 75 mg/75 mg potahované tablety
Žluté, oválné, mírně bikonvexní tablety s vyraženým kódem „C75“ na jedné straně a „A75“ na druhé
straně.

DuoPlavin 75 mg/100 mg potahované tablety
Narůžovělé, oválné, mírně bikonvexní tablety s vyraženým kódem „C75“ na jedné straně a „A100“ na
druhé straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek DuoPlavin je indikován k sekundární prevenci aterotrombotických příhod u dospělých
pacientů, kteří již užívají klopidogrel i kyselinu acetylsalicylovou kombinovaný léčivý přípravek s fixní dávkou pro pokračovací léčbu:

 Akutního koronárního syndromu bez ST elevace myokarduimplantaci stentu.
 Akutního infarktu myokardu s ST elevací pacientů podstupujících zavádění stentupro trombolytickou/fibrinolytickou léčbu.

Pro další informace viz bod 5.1.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dospělí a starší pacienti

DuoPlavin 75 mg/75 mg potahované tablety
Přípravek DuoPlavin se užívá v jedné denní dávce 75 mg/75 mg.

DuoPlavin 75 mg/100 mg potahované tablety
Přípravek DuoPlavin se užívá v jedné denní dávce 75 mg/100 mg.

Přípravek DuoPlavin, fixní kombinace, se užívá po zahájení léčby klopidogrelem a ASA podávanými
samostatně a nahrazuje samostatně podávaný klopidogrel a samostatně podávané ASA
přípravky.
- U pacientů s akutním koronárním syndromem bez ST elevace nebo non-Q infarkt myokarduklinických studií hovoří pro trvání léčby do 12 měsíců, maximální účinek byl pozorován po
měsících pacienty prospěšné pokračovat v léčbě jedním protidestičkovým léčivým přípravkem.

- U pacientů s akutním infarktem myokardu s ST elevací:
- U konzervativně léčených pacientů má být léčba přípravkem Duoplavin zahájena co
nejdříve po nástupu příznaků a má pokračovat po dobu nejméně 4 týdnů. Přínos
kombinované terapie klopidogrelem s ASA nebyl pro dobu delší než čtyři týdny v této
indikaci studován může být pro pacienty prospěšné pokračovat v léčbě jedním protidestičkovým léčivým
přípravkem.
- Pokud je zvažována PCI, má být léčba přípravkem Duoplavin zahájena co nejdříve po
nástupu příznaků a pokračovat až 12 měsíců
V případě zapomenuté dávky:
- V průběhu méně než 12 hodin po pravidelné době: pacient má užít dávku okamžitě a další
dávku užije již v pravidelnou dobu.
- Po více než 12 hodinách: pacient má užít další dávku v pravidelnou dobu a dávku
nezdvojnásobovat.

Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku DuoPlavin u dětí a dospívajících mladších 18 let nebyla stanovena.
V této populaci se přípravek DuoPlavin nedoporučuje.

Porucha funkce ledvin
Přípravek DuoPlavin nesmí užívat pacienti se závažnou poruchou funkce ledvin pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce ledvin jsou terapeutické zkušenosti omezené

Porucha funkce jater
Přípravek DuoPlavin nesmí užívat pacienti se závažnou poruchou funkce jater pacientů se středně závažným onemocněním jater, kteří mohou mít sklon ke krvácení, jsou
terapeutické zkušenosti omezené zvýšenou opatrností.

Způsob podání
Perorální podání.
Přípravek může být užit s jídlem nebo bez jídla.

4.3 Kontraindikace

Vzhledem k přítomnosti obou složek přípravku je přípravek DuoPlavin kontraindikován v případě:
 Hypersenzitivity na léčivé látky nebo na kteroukoliv pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
 Závažné poruchy funkce jater.
 Aktivního patologického krvácení, jako je krvácení při peptickém vředu nebo intrakraniální
hemoragie.

Navíc, vzhledem k přítomnosti ASA, je přípravek rovněž kontraindikován:
 Při přecitlivělosti na nesteroidní antirevmatika nosních polypů. U pacientů s preexistující mastocytózou, neboť podání acetylsalicylové
kyseliny může vyvolat závažné hypersenzitivní reakce hypotenzí, tachykardií a zvracením Při závažné poruše funkce ledvin  Ve třetím trimestru těhotenství
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Krvácení a hematologické poruchy
Vzhledem k riziku krvácení a hematologických nežádoucích účinků má být v případě, že se objeví
během léčby podezření na krvácení, neodkladně zváženo vyšetření krevního obrazu a/nebo jiné
vhodné vyšetření s opatrností u pacientů s možným rizikem zvýšeného krvácení po traumatu, operaci nebo v důsledku
jiných patologických stavů a u pacientů užívajících jiná NSAID včetně inhibitorů COX-2, heparinu,
inhibitorů glykoproteinových receptorů IIb/IIIa, selektivních inhibitorů zpětného vychytávání
serotoninu spojených s rizikem krvácení, např. pentoxifylinu krvácení se trojitá antiagregační terapie cévní mozkové příhody nedoporučuje u pacientů s akutní nekardioembolickou ischemickou cévní
mozkovou příhodou nebo TIA Pacienti mají být pečlivě sledováni, zda se u nich neobjeví jakékoli známky krvácení včetně okultního
krvácení, zvláště během prvních týdnů léčby a/nebo po invazivním kardiologickém výkonu nebo
operaci. Současné podávání přípravku DuoPlavin s perorálními antikoagulancii se nedoporučuje,
neboť může zvýšit intenzitu krvácení
Pacienti mají před plánováním jakékoli operace nebo další farmakoterapie upozornit lékaře a zubní
lékaře, že užívají přípravek DuoPlavin. Pokud má pacient podstoupit plánovanou operaci, je třeba
zhodnotit potřebu duální antiagregační léčby a zvážit použití samostatného protidestičkového
přípravku. Pokud pacient musí dočasně ukončit protidestičkovou léčbu, je třeba přípravek DuoPlavin
vysadit 7 dní před výkonem.

Přípravek DuoPlavin prodlužuje dobu krvácivosti a má tedy být podáván s opatrností
pacientům s lézemi
Pacienty je třeba také informovat, že pokud užívají přípravek DuoPlavin, mohla by zástava krvácení
trvat déle než obvykle, a že mají o každém nezvyklém krvácení svého lékaře.

Trombotická trombocytopenická purpura Trombotická trombocytopenická purpura někdy po krátké expozici. Je charakterizována trombocytopenií a mikroangiopatickou hemolytickou
anemií spojenou buď s neurologickým nálezem, renální dysfunkcí nebo horečkou. TTP je potenciálně
fatální stav vyžadující neodkladnou léčbu včetně plazmaferézy.

Získaná hemofilie
Po užití klopidogrelu byla hlášena získaná hemofilie. V případech, kdy je potvrzen ojedinělý výskyt
prodloužení aktivovaného parciálního tromboplastinového času zapotřebí vzít v úvahu možnost získané hemofilie. Pacienty s potvrzenou diagnózou získané hemofilie
má léčit specializovaný lékař a podávání klopidogrelu je nutné ukončit.

Recentní tranzitorní ischemická ataka nebo cévní mozková příhoda
Bylo prokázáno, že u pacientů s recentní tranzitorní ischemickou atakou nebo cévní mozkovou
příhodou, kteří mají vysoké riziko rekurentní ischemické příhody, zvyšuje kombinace ASA a
klopidogrelu závažné krvácení. Proto podávání kombinace ASA a klopidogrelu má být prováděno
s opatrností mimo klinické situace, kde byl přínos kombinované léčby ověřen.

Cytochrom P450 2C19 Farmakogenetika: U pacientů, kteří jsou pomalými metabolizátory CYP2C19, se tvoří z klopidogrelu
v doporučeném dávkování méně aktivního metabolitu a má menší vliv na funkci krevních destiček.
Jsou k dispozici testy pro zjištění pacientova genotypu CYP2C19.

Vzhledem k tomu, že klopidogrel je metabolizován na aktivní metabolit částečně cestou CYP2C19, je
možné očekávat, že užití léčivých přípravků inhibujících aktivitu tohoto enzymu by se mohlo projevit
snížením hladiny aktivního metabolitu klopidogrelu. Klinický význam této interakce je nejasný.
Z preventivních důvodů je zapotřebí vyvarovat se současného podávání silných nebo středně silných
inhibitorů CYP2C19
Při použití léčivých přípravků indukujících aktivitu CYP2C19 lze očekávat zvýšení hladiny aktivního
metabolitu klopidogrelu a může se zvýšit riziko krvácení. Z preventivních důvodů je třeba se vyhnout
souběžnému používání silných induktorů CYP2C19
Substráty CYP2COpatrnosti je zapotřebí u pacientů, kteří jsou současně léčeni klopidogrelem a léčivými přípravky,
které jsou substráty CYP2C8
Zkřížená reaktivita mezi thienopyridiny
U pacientů má být zhodnocena anamnéza přecitlivělosti na thienopyridiny tiklopidin, prasugrelThienopyridiny mohou způsobit mírné až závažné alergické reakce, jako je vyrážka, angioedém, nebo
zkřížené hematologické reakce, jako je trombocytopenie či neutropenie. Pacienti, u kterých se zkřížená
alergická reakce a/nebo hematologická reakce na thienopyridin objevila již dříve, mohou mít zvýšené
riziko vzniku stejné nebo jiné reakce na jiný thienopyridin. U pacientů se známou alergií na
thienopyridiny se doporučuje monitorovat známky přecitlivělosti.

Opatrnost vyžadovaná kvůli ASA
 U pacientů s anamnézou astmatu nebo alergických onemocnění, protože tito pacienti mohou mít
zvýšené riziko hypersenzitivních reakcí.
 U pacientů s dnou, protože nízké dávky ASA zvyšují koncentraci urátu.
 U dětí mladších 18 let, kde je možná souvislost mezi ASA a Reyeovým syndromem. Reyeův
syndrom je velmi vzácné onemocnění, které může být fatální.
 Tento léčivý přípravek musí být podáván pod bedlivým lékařským dohledem u pacientů
s deficitem glukoso-6-fosfát dehydrogenázy  Pokud je alkohol požíván spolu s ASA, může alkohol zvýšit riziko poškození
gastrointestinálního traktu. Pacienti mají být obeznámeni o rizicích poškození
gastrointestinálního traktu a krvácení v případě současného užívání klopidogrelu a ASA
s alkoholem, zejména v případě těžké nebo chronické konzumace alkoholu
Léková reakce s eozinofilií a systémovými příznaky U pacientů užívajících NSAID, jako je kyselina acetylsalicylová eozinofilií a systémovými příznaky ohrožující. Příznaky DRESS se typicky, nikoliv však výlučně, projevují jako horečka, vyrážka,
lymfadenopatie a/nebo otok obličeje. Další klinické projevy mohou zahrnovat hepatitidu, nefritidu,
hematologické abnormality, myokarditidu nebo myozitidu. Někdy příznaky DRESS mohou
připomínat akutní virovou infekci. Často je přítomna eozinofilie. Vzhledem k tomu, že tato porucha je
ve svém projevu proměnlivá, může postihovat i jiné orgánové systémy, než které jsou zde uvedeny. Je
třeba uvést, že časné projevy přecitlivělosti, jako je horečka nebo lymfadenopatie, mohou být
přítomny i bez zjevného výskytu vyrážky. Pokud jsou takové známky nebo příznaky přítomny, musí
se léčba kyselinou acetylsalicylovou přerušit a pacient musí být okamžitě vyšetřen
Gastrointestinální Přípravek DuoPlavin má být podáván s opatrností u pacientů s anamnézou peptického vředu nebo
gastroduodenálního krvácení nebo méně významných příznaků v horní části GI traktu, neboť tyto
příznaky mohou souviset s přítomností vředů, což může vést ke gastrickému krvácení. GI nežádoucí
účinky zahrnují bolesti břicha, pálení žáhy, nauzeu, zvracení a může se vyskytnout GI krvácení. Časté
jsou méně významné GI symptomy, jako je dyspepsie, a mohou se vyskytnout kdykoli během léčby.
Lékaři mají stále sledovat příznaky GI ulcerace a krvácení, dokonce, i když dřívější GI symptomy
nejsou přítomny. Pacienty je třeba informovat o známkách a příznacích GI nežádoucích účinků a o
tom, jak postupovat, pokud se tyto účinky objeví
U pacientů současně užívajících nikorandil nebo léčiva ze skupiny NSAID, zahrnující ASA a LAS, je
zvýšené riziko závažných komplikací jako gastrointestinální ulcerace, perforace a krvácení 4.5
Pomocné látky
Přípravek DuoPlavin obsahuje laktosu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí
galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek
užívat.

Tento léčivý přípravek obsahuje také hydrogenovaný ricinový olej, který může vyvolat žaludeční
nevolnost a průjem.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Léčivé přípravky spojené s rizikem krvácení
Z důvodu možného aditivního účinku je u těchto léčivých přípravků zvýšené riziko krvácení.
Současné podávání léčivých přípravků spojených s rizikem krvácení vyžaduje opatrnost
Perorální antikoagulancia
Současné podávání přípravku DuoPlavin s perorálními antikoagulancii se nedoporučuje, neboť může
mít za následek zvýšenou intenzitu krvácení 75 mg/den pacientům dlouhodobě léčeným warfarinem nezměnilo farmakokinetiku S-warfarinu ani
INR krvácení z důvodu jejich nezávislých účinků na hemostázu.

Inhibitory glykoproteinových receptorů IIb/IIIa
Přípravek DuoPlavin má být užíván s opatrností u pacientů, kteří současně užívají inhibitory
glykoproteinových receptorů IIb/IIIa
Heparin
V klinické studii prováděné na zdravých dobrovolnících si současné podání klopidogrelu nevyžádalo
úpravu dávky heparinu, ani nijak neovlivnilo účinek heparinu na koagulaci. Současné podávání
heparinu nemělo žádný vliv na inhibici agregace destiček indukovanou klopidogrelem. Je možná
farmakodynamická interakce mezi přípravkem DuoPlavin a heparinem, vedoucí ke zvýšenému riziku
krvácení. Proto je k podávání této kombinace třeba přistupovat s opatrností
Trombolytika
Bezpečnost současného podávání klopidogrelu, fibrin specifických nebo fibrin nespecifických
trombolytických látek a heparinů byla posuzována u pacientů s akutním infarktem myokardu.
Incidence klinicky významného krvácení byla podobná jako při podávání trombolytických látek a
heparinu současně s ASA jinými trombolytiky nebyla formálně stanovena a má být postupováno s opatrností
NSAID
V klinické studii prováděné na zdravých dobrovolnících zvýšilo současné podávání klopidogrelu a
naproxenu ztráty krve okultním krvácením do gastrointestinálního traktu. Proto se současné podávání
NSAID včetně inhibitorů COX-2 nedoporučuje
Experimentální údaje naznačují, že ibuprofen při současném podání s nízkou dávkou ASA inhibuje
její účinek na agregaci destiček. Nicméně, tyto údaje jsou omezené a nejistota týkající se extrapolace
dat získaných „ex vivo“ do klinické praxe znamená, že nelze zaujmout jednoznačné stanovisko pro
pravidelné užívání ibuprofenu a že klinicky významný účinek při příležitostném užití ibuprofenu není
považován za pravděpodobný
Metamizol
Metamizol může snížit účinek ASA na agregaci destiček, pokud je užíván souběžně. Proto má být tato
kombinace užívána s opatrností u pacientů užívajících nízké dávky ASA za účelem kardioprotekce.

SSRI
Vzhledem k tomu, že SSRI mají vliv na aktivaci trombocytů a zvyšují riziko krvácení, je při
současném podávání SSRI a klopidogrelu zapotřebí zvýšené opatrnosti.

Jiné kombinace s klopidogrelem

Induktory CYP2CVzhledem k tomu, že klopidogrel je metabolizován na aktivní metabolit částečně cestou CYP2C19, je
možné očekávat, že podávání léčivých přípravků indukujících aktivitu tohoto enzymu by mohlo vést
ke zvýšení hladiny aktivního metabolitu klopidogrelu

Rifampicin silně indukuje CYP2C19, což má za následek zvýšení hladiny aktivního metabolitu
klopidogrelu a inhibici trombocytů a může tak zejména potencovat riziko krvácení. Z preventivních
důvodů je třeba se vyhnout souběžnému používání silných induktorů CYP2C19
Inhibitory CYP2CVzhledem k tomu, že klopidogrel je metabolizován na aktivní metabolit částečně cestou CYP2C19, je
možné očekávat, že podávání léčivých přípravků inhibujících aktivitu tohoto enzymu by mohlo vést ke
snížení hladiny aktivního metabolitu klopidogrelu. Klinický význam této interakce je nejasný.
Z preventivních důvodů je zapotřebí vyvarovat se současného podávání silných nebo středně silných
inhibitorů CYP2C19
Mezi léčivé přípravky, které jsou silnými nebo středně silnými inhibitory CYP2C19, patří např.
omeprazol a esomeprazol, fluvoxamin, fluoxetin, moklobemid, vorikonazol, flukonazol, tiklopidin,
karbamazepin a efavirenz.

Inhibitory protonové pumpy Omeprazol 80 mg, podávaný jednou denně buď ve stejnou dobu jako klopidogrel nebo v odstupu
12 hodin mezi podáními těchto dvou léčivých přípravků, snížil expozici aktivnímu metabolitu o 45 %
i při podávání esomeprazolu s klopidogrelem.

Jak v observačních, tak v klinických studiích byly hlášeny rozporné údaje týkající se klinických
důsledků této farmakokinetické kardiovaskulárních příhod. Z preventivních důvodů je třeba vyvarovat se současného podávání
omeprazolu nebo esomeprazolu
Méně výrazné snížení expozice metabolitu bylo pozorováno při podávání pantoprazolu nebo
lansoprazolu.
Při současném podávání pantoprazolu v dávce 80 mg jednou denně byly plazmatické koncentrace
aktivního metabolitu sníženy o 20 % snížením průměrné hodnoty inhibice agregace destiček o 15 % resp. o 11 %. Tyto výsledky naznačují,
že klopidogrel může být s pantoprazolem podáván.

Nejsou žádné důkazy, že ostatní léčivé přípravky, které snižují žaludeční kyselost, jako např. blokátory
H2 nebo antacida, interferují s antiagregační aktivitou klopidogrelu.

Potencovaná antiretrovirová terapie Pacienti s HIV, léčení pomocí potencovaných antiretrovirových terapií cévních příhod. U HIV pozitivních pacientů léčených ritonavirem nebo kobicistatem – potencovanými
ART byla zjištěna významně snížená inhibice trombocytů. Ačkoliv není klinický význam těchto
nálezů průkazný, existují spontánní hlášení u HIV pozitivních pacientů léčených ritonavirem-
potencovanou ART, u nichž došlo k reokluzi po rekanalizaci nebo prodělali trombotické příhody
během zavádění léčby klopidogrelem. Při současném užívání klopidogrelu a ritonaviru může být
průměrná inhibice trombocytů snížena. Současnému užívání klopidogrelu spolu s ART
potencovanými terapiemi je proto třeba zabránit.

Jiné léčivé přípravky
Byla provedena řada klinických studií současného podávání klopidogrelu a jiných léčivých přípravků
za účelem zjištění potenciálních farmakodynamických a farmakokinetických interakcí. Žádné klinicky
významné farmakodynamické interakce nebyly pozorovány při současném podávání klopidogrelu
s atenololem ani nifedipinem nebo atenololem a nifedipinem současně. Dále bylo zjištěno, že
farmakodynamická aktivita klopidogrelu nebyla významně ovlivněna současným podáváním
fenobarbitalu nebo estrogenu.

Farmakokinetika digoxinu nebo teofylinu se při současném podávání s klopidogrelem neměnila.
Antacida neovlivňují rozsah absorpce klopidogrelu.

Údaje ze studie CAPRIE ukazují, že fenytoin a tolbutamid, jež jsou metabolizovány CYP2C9, lze
bezpečně podávat současně s klopidogrelem.

Léčivé přípravky, které jsou substráty CYP2CBylo prokázáno, že klopidogrel zvyšuje expozici repaglinidu u zdravých dobrovolníků. In vitro studie
prokázala, že zvýšená expozice repaglinidu je způsobena inhibicí CYP2C8 glukuronidovým
metabolitem klopidogrelu. Vzhledem k riziku zvýšení plazmatických koncentrací má být klopidogrel s
léčivy, která jsou primárně metabolizována CYP2C8 se zvýšenou opatrností
Rosuvastatin
Bylo prokázáno, že klopidogrel podaný opakovaně v dávce 75 mg zvyšuje u pacientů expozici
rosuvastatinu 1,4krát
Další souběžná léčba s ASA
Interakce byly hlášeny při současném podávání ASA s následujícími léčivými přípravky:

Urikosurika Je doporučována opatrnost, protože ASA může inhibovat efekt urikosurik cestou kompetitivní
eliminace močové kyseliny.

Metotrexát
Při současném podávání přípravku DuoPlavin a metotrexátu v dávkách vyšších než 20 mg/týdně je
nutná opatrnost z důvodu přítomnosti ASA, neboť ASA může inhibovat renální clearance metotrexátu,
což může vést k toxicitě na kostní dřeň.

Tenofovir
Současné podávání tenofovir disoproxil fumarátu a nesteroidních antiflogistik může zvýšit riziko
renálního selhání.

Kyselina valproová
Současné podávání salicylátů a kyseliny valproové může vést ke snížení vazby kyseliny valproové na
proteiny a může vést k inhibici metabolismu kyseliny valproové, což má za následek zvýšení hladin
celkové a volné kyseliny valproové v séru.

Varicelová vakcína
Je doporučeno, aby pacientům, kteří byli očkováni varicelovou vakcínou, nebyly po dobu 6 týdnů po
tomto očkování podány salicyláty. Byly nahlášeny případy Reyeova syndromu po užití salicylátů
v průběhu varicelové infekce
Acetazolamid
Z důvodu zvýšeného rizika metabolické acidózy je při současném podávání salicylátů a acetazolamidu
doporučena zvýšená opatrnost.

Nikorandil
U pacientů současně užívajících nikorandil nebo léčiva ze skupiny NSAID, zahrnující ASA a LAS, je
zvýšené riziko závažných komplikací jako gastrointestinální ulcerace, perforace a krvácení 4.5
Jiné interakce s ASA
Rovněž byly hlášeny interakce vyšších přípravků: inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu perorální antidiabetika.

Alkohol
Pokud je alkohol požíván spolu s ASA, může alkohol zvýšit riziko poškození gastrointestinálního
traktu. Pacienti mají být obeznámeni o rizicích poškození gastrointestinálního traktu a krvácení
v případě současného užívání klopidogrelu a ASA s alkoholem, zejména v případě těžké nebo
chronické konzumace alkoholu
Jiné interakce s klopidogrelem a ASA
V klinických studiích kombinace klopidogrelu a ASA v udržovacích dávkách ASA nižších nebo
rovných 325 mg bylo zařazeno více než 30 000 pacientů, kteří současně užívali různé léčivé přípravky
včetně diuretik, betablokátorů, ACE-inhibitorů, kalciových antagonistů, hypolipidemik, koronárních
vazodilatancií, antidiabetik klinicky závažných nežádoucích interakcí.

Kromě specifických lékových interakcí popsaných výše nebyly studie interakcí přípravku DuoPlavin a
dalších léčivých přípravků běžně podávaných pacientům s aterotrombotickými onemocněními
prováděny.

Kombinovaná léčba s opioidovými agonisty, stejně jako s ostatními perorálními P2Y12 inhibitory,
potenciálně zpomaluje a snižuje absorpci klopidogrelu, a to pravděpodobně z důvodu zpomaleného
vyprazdňování žaludku. Klinický význam není znám. U pacientů s akutním koronárním syndromem,
kteří vyžadují současné podávání morfinu nebo jiných opioidních agonistů, je třeba zvážit použití
parenterálního antikoagulancia.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Nejsou k dispozici žádné klinické údaje o expozici přípravkem DuoPlavin během těhotenství.
Přípravek DuoPlavin by neměl být užíván během prvních dvou trimestrů těhotenství, pokud klinický
stav ženy nevyžaduje léčbu klopidogrelem/ASA.

Vzhledem k přítomnosti ASA je přípravek DuoPlavin kontraindikován během třetího trimestru
těhotenství.

Klopidogrel:
Nejsou k dispozici žádné klinické údaje o podávání klopidogrelu během těhotenství, proto se z
preventivních důvodů nedoporučuje klopidogrel v průběhu těhotenství užívat.

Studie na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé vlivy vzhledem k těhotenství, vývoji
embrya/plodu, porodu nebo postnatálnímu vývoji
ASA:
Nízké dávky V klinických studiích se dávky do 100 mg/den, pro omezené použití v porodnictví a při speciálním
sledování, jevily jako bezpečné.

Dávky 100–500 mg/den
S užíváním dávek od 100 mg/den až do 500 mg/den není dostatek klinických zkušeností. Proto pro
tento rozsah dávek platí doporučení uvedené níže pro dávky 500 mg/den a vyšší.

Dávky 500 mg/den a vyšší:
Inhibice syntézy prostaglandinů může nepříznivě ovlivnit těhotenství a/nebo vývoj embrya/plodu.
Údaje z epidemiologických studií ukazují zvýšené riziko potratu a kardiálních malformací a
gastroschisis po užití inhibitorů syntézy prostaglandinů v počátku těhotenství. Absolutní riziko
kardiovaskulárních malformací bylo zvýšeno z méně než 1 % až na přibližně 1,5 %. Předpokládá se,
že riziko se zvyšuje s dávkou a dobou terapie. Užití inhibitorů syntézy prostaglandinů u zvířat ukázalo
zvýšenou reprodukční toxicitu být kyselina acetylsalicylová podávána pouze, pokud je to nezbytně nutné. Pokud je kyselina
acetylsalicylová užívána ženou, která se snaží otěhotnět nebo v období do 24. týdne amenorey měsíce těhotenství
Od začátku šestého měsíce těhotenství mohou všechny inhibitory syntézy prostaglandinů:
 vystavit plod:
 kardiopulmonární toxicitě  renální dysfunkci, která může vyústit v selhání ledvin s oligohydroamnionem;

 vystavit matku a novorozence na konci těhotenství:
 možnému prodloužení doby krvácení, antiagregačnímu účinku, ke kterému může dojít
dokonce i při velmi nízkých dávkách;
 inhibici kontrakcí dělohy s výsledným zpožděním nebo prodloužením porodu.

Kojení
Není známo, zda je klopidogrel vylučován do lidského mateřského mléka. Studie na zvířatech
prokázaly vylučování klopidogrelu do mateřského mléka. Je známo, že ASA je v omezeném množství
vylučována do mateřského mléka. Během léčby přípravkem DuoPlavin je třeba přerušit kojení.

Fertilita
Pro přípravek DuoPlavin nejsou k dispozici žádné údaje týkající se fertility. Studie na zvířatech
neprokázaly vliv klopidogrelu na fertilitu. Není známo, zda má dávka ASA v přípravku DuoPlavin
vliv na fertilitu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek DuoPlavin nemá žádný nebo má nepatrný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Klopidogrel byl hodnocen z hlediska bezpečnosti na více než 42 000 pacientech, kteří se zúčastnili
klinických hodnocení, včetně více než 30 000 pacientů léčených klopidogrelem v kombinaci s ASA
a více než 9 000 pacientů, kteří byli léčeni po dobu jednoho roku a déle. Klinicky významné nežádoucí
účinky pozorované ve čtyřech hlavních studiích, ve studii CAPRIE v monoterapii oproti ASAv kombinaci s ASA oproti monoterapii ASACAPRIE byl obdobný ASA 325 mg/den, bez ohledu na věk, pohlaví a rasu. Mimo zkušeností z
klinických hodnocení byly nežádoucí účinky hlášeny spontánně.

Krvácení je nejběžnějším účinkem hlášeným z klinických hodnocení i po uvedení přípravku na trh,
kdy bylo hlášeno nejčastěji během prvního měsíce léčby.

Ve studii CAPRIE byla u pacientů léčených buď klopidogrelem nebo ASA celková incidence
jakéhokoli krvácení 9,3 %. Incidence závažných případů byla obdobná u klopidogrelu i u ASA.

Ve studii CURE u pacientů, u kterých bylo přerušeno podávání léčby klopidogrelem plus ASA více
než pět dní před operací aortokoronárního bypassu, nedošlo ke zvýšení incidence závažných krvácení
během 7 dnů po operaci. U pacientů, kterým byl během pěti dnů před operací klopidogrel podáván, byl
počet krvácivých příhod 9,6 % u klopidogrelu plus ASA a 6,3 % u samotné ASA.

Ve studii CLARITY došlo k celkovému zvýšení incidence krvácení ve skupině léčené klopidogrelem
plus ASA oproti skupině léčené ASA v monoterapii. Incidence závažného krvácení byla u obou skupin
podobná. Toto bylo patrné ve všech podskupinách pacientů, nehledě na rozdělení podle vstupních
charakteristik a typu fibrinolytické nebo heparinové terapie.

Ve studii COMMIT byl celkový počet závažných mimocerebrálních krvácení a počet krvácení do
mozku nízký a v obou skupinách podobný.

Ve studii TARDIS měli pacienti s nedávnou ischemickou cévní mozkovou příhodou, kterým byla
podávána intenzivní protidestičková léčba třemi léčivými přípravky větší krvácení a krvácení s větší závažností ve srovnání buď se samotným klopidogrelem nebo
s kombinací ASA a dipyridamolu p<0,0001
Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky, které se vyskytly buď během klinických hodnocení, nebo byly spontánně hlášeny
při užívání klopidogrelu v monoterapii, ASA v monoterapii nebo při užívání kombinace klopidogrelu
s ASA, jsou uvedeny v tabulce níže. Jejich frekvence je definována za použití následujících pravidel:
časté vzácné nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Třídy orgánových
systémů
Časté Méně časté Vzácné Velmi vzácné, není
známo
Poruchy krve a
lymfatického
systému
Trombocytopenie,
leukopenie,
eozinofilie
Neutropenie
včetně závažné
neutropenie
Trombotická
trombocytopenická
purpura bod 4.4kostní dřeně*,
aplastická anemie,
pancytopenie,
bicytopenie*,
agranulocytóza,
těžká
trombocytopenie,
získaná hemofilie A,
granulocytopenie,
anemie, hemolytická
anemie u pacientů
s deficitem glukoso-
6-fosfát
dehydrogenázy *
Srdeční poruchy Kounisův syndrom
alergická angina /
alergický infark
myokarduv kontextu
hypersenzitivní
reakce způsobené
kyselinou
acetylsalicylovou*
nebo klopidogrel**
Poruchy
imunitního
systému
Anafylaktický šok*,
sérová nemoc,
anafylaktoidní
reakce, zkřížená
přecitlivělost na
thienopyridiny je tiklopidin,
prasugrel4.4autoimunitní
syndrom, který může
vést k těžké
hypoglykemii,
zejména u pacientů s
podtypem HLA
DRA4 japonské
populacezhoršení alergických
symptomů při
potravinové alergii*
Poruchy
metabolismu
a výživy
Hypoglykemie*,
dna* Třídy orgánových
systémů
Časté Méně časté Vzácné Velmi vzácné, není
známo
Psychiatrické
poruchy
Halucinace,
zmatenost
Poruchy
nervového systému
Intrakraniální
krvácení některých
fatálních případů,
obzvláště u
starších osobbolest hlavy,
parestezie,
závratě
Poruchy chuti,
ageuzie
Poruchy oka Oční krvácení spojivky, oka,
retiny
Poruchy ucha a
labyrintu
Vertigo Ztráta sluchu* nebo
tinnitus*
Cévní poruchy Hematomy Závažné krvácení a
krvácení z
operačních ran,
vaskulitida Henoch-
Schoenleinovy
purpury*Respirační, hrudní
a mediastinální
poruchy
Epistaxe Krvácení do
dýchacího traktu
krváceníbronchospasmus,
intersticiální
pneumonie,
nekardiogenní plicní
edém při chronickém
užívání a v kontextu
hypersenzitivní
reakce na kyselinu
acetylsalicylovou*,
eozinofilní
pneumonie
Gastrointestinální
poruchy
Gastrointestinální
krvácení, průjem,
bolesti břicha a
dyspepsie
Žaludeční a
duodenální vřed,
gastritida,
zvracení, nauzea,
zácpa, flatulence
Retroperitoneální
krvácení
Gastrointestinální a
retroperitoneální
krvácení s fatálními
následky,
pankreatitida.
Onemocnění horní
části
gastrointestinálního
traktu ezofageální ulcerace,
perforace, erozivní
gastritida, erozivní
duodenitidagastroduodenální
vřed/perforace*,
onemocnění dolní
části
Třídy orgánových
systémů
Časté Méně časté Vzácné Velmi vzácné, není
známo
gastrointestinálního
traktu tenkém ileumstřevu, kolitida a
intestinální
perforacev horní části
zažívacího traktu*
jako je gastralgie
reakce související
s ASA mohou nebo
nemusí být spojeny s
krvácením a mohou
se vyskytnout při
jakékoli dávce
acetylsalicylové
kyseliny a u pacientů
s varovnými
příznaky nebo bez
nich, či s anamnézou
závažných příhod
postihujících GI
trakt*. Kolitida
nebo lymfocytární
kolitidystomatitida, akutní
pankreatitida
v kontextu
hypersenzitivní
reakce způsobené
kyselinou
acetylsalicylovou*
Poruchy jater a
žlučových cest
Akutní jaterní
selhání, poškození
jater, především
hepatocelulární*,
hepatitida, zvýšení
hodnot jaterních
enzymů*,
abnormální výsledky
jaterních testů,
chronická
hepatitida*
Třídy orgánových
systémů
Časté Méně časté Vzácné Velmi vzácné, není
známo
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Podlitiny Vyrážka, svědění,
krvácení do kůže
Bulózní dermatitida
nekrolýza, Stevens-
Johnsonův syndrom,
erythema
multiforme, akutní
generalizovaná
exantematózní
pustulóza angioedém, syndrom
lékem indukované
přecitlivělosti,
vyrážka po podání
léku s eozinofilií a
systémovými
příznaky erythematózní nebo
exfoliativní vyrážka,
kopřivka, ekzém,
lichen planus, fixní
výsev*
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Gynekomastie
Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
Muskuloskeletální
krvácení artralgie, artritida,
myalgie
Poruchy ledvin a
močových cest
Hematurie Selhání ledvin*,
akutní porucha
funkce ledvin
s existující poruchou
funkce ledvin,
srdeční
dekompenzací,
nefritickým
syndromem nebo
současnou léčbou
diuretikyglomerulonefritida,
zvýšení hladiny
kreatininu v krvi
Celkové poruchy a
reakce v místě
aplikace
Krvácení v místě
vpichu
Horečka, edém*
Vyšetření Prodloužení doby
krvácivosti,
snížený počet
neutrofilů,
snížený počet
destiček

* Údaj byl hlášen v publikovaných informacích o ASA s frekvencí „není známo“
** Údaje týkající se klopidogrelu s frekvencí „není známo“.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Klopidogrel
Předávkování klopidogrelem může vést k prodloužení doby krvácení a následným krvácivým
komplikacím. Pokud se objeví krvácení, měla by být zvážena vhodná terapie.
Nebylo nalezeno žádné antidotum farmakologické aktivity klopidogrelu. Pokud je nutná urychlená
úprava prodloužené doby krvácivosti, lze k potlačení účinku klopidogrelu použít transfuzi trombocytů.

ASA
Se středně závažnou intoxikací jsou spojeny následující příznaky: závratě, bolest hlavy, tinnitus,
zmatenost a gastrointestinální symptomy
Při závažné intoxikaci nastávají vážné poruchy acidobazické rovnováhy. Počáteční hyperventilace
vede k respirační alkalóze. Jako výsledek suprese respiračního centra nastává následně respirační
acidóza. Kvůli přítomnosti salicylátů dochází také k metabolické acidóze. U dětí, kojenců a batolat je
často pozorováno pouze pozdní stádium intoxikace, kdy je již obvykle dosaženo stádia acidózy.

Mohou se objevit následující příznaky: hypertermie a perspirace vedoucí k dehydrataci, neklid, křeče,
halucinace a hypoglykemie. Deprese nervového systému může vést ke kómatu, kardiovaskulárnímu
kolapsu a zástavě dýchání. Letální dávka kyseliny acetylsalicylové je 25-30 g. Plazmatické
koncentrace salicylátu nad 300 mg/l
Předávkování fixní kombinací ASA/klopidogrel může být spojeno se zvýšeným krvácením a
následnými komplikacemi krvácení v důsledku farmakologické aktivity klopidogrelu a ASA.

Při akutním a chronickém předávkování kyselinou acetylsalicylovou se může vyskytnout
nekardiogenní plicní edém
Došlo-li k požití toxické dávky, je nutná hospitalizace. U středně závažné intoxikace je možné pokusit
se vyvolat zvracení; pokud se nezdaří, je indikována laváž žaludku. Poté je podáno živočišné uhlí
hodinyhemodialýza. Ostatní příznaky intoxikace jsou léčeny symptomaticky.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antikoagulancia, antitrombotika, antiagregancia kromě heparinu, ATC
kód: B01AC30.

Mechanismus účinku

Klopidogrel je proléčivo, jedním z jeho metabolitů je inhibitor agregace trombocytů. Klopidogrel musí
být metabolizován enzymy CYP450, aby se vytvořil aktivní metabolit, který inhibuje agregaci
destiček. Aktivní metabolit klopidogrelu selektivně inhibuje vazbu adenozindifosfátu destičkový receptor P2Y12 a následně ADP-zprostředkovanou aktivaci glykoproteinového komplexu
GPIIb/IIIa, čímž je inhibována agregace destiček. Protože vazba je ireverzibilní, ovlivňuje destičky po
celou délku jejich života stejnou rychlostí, s jakou probíhá tvorba nových destiček. Agregace destiček, navozená agonisty
jinými než je ADP, je rovněž inhibována zablokováním amplifikace aktivace destiček uvolněným
ADP.

Vzhledem k tomu, že aktivní metabolit vzniká působením enzymů CYP450, z nichž některé jsou
polymorfní nebo mohou být inhibovány jinými léčivými přípravky, nedochází u všech pacientů
k adekvátní inhibici agregace destiček.

Farmakodynamické účinky

Opakované dávky klopidogrelu 75 mg denně vyvolaly podstatnou inhibici ADP-indukované agregace
trombocytů již od prvního dne; tato inhibice se progresivně zvyšovala a dosáhla rovnovážného stavu
mezi 3. a 7. dnem podávání. Průměrná míra inhibice pozorovaná po dosažení rovnovážného stavu
činila při denní dávce 75 mg 40 – 60 %. Agregace destiček a doba krvácivosti se obvykle postupně
vracely k původním hodnotám během 5 dnů po ukončení terapie.

Kyselina acetylsalicylová brání agregaci krevních destiček ireverzibilní inhibicí prostaglandinové
cyklooxygenázy, a tudíž inhibuje tvorbu tromboxanu A2, který navozuje agregaci destiček a
vazokonstrikci. Tento účinek trvá po celou dobu života krevní destičky.

Experimentální údaje naznačují, že ibuprofen při současném podání s nízkou dávkou ASA inhibuje
jeho účinek na agregaci destiček. Ve studii s jednorázovou dávkou 400 mg ibuprofenu podávanou 8 h
před podáním nebo 30 min po podání 81 mg ASA s okamžitým uvolňováním byl pozorován snížený
účinek ASA na tvorbu tromboxanu nebo agregaci destiček. Nicméně tyto údaje jsou omezené a
nepředvídatelnost extrapolace dat získaných „ex vivo“ do klinické praxe znamená, že nelze zaujmout
jednoznačné stanovisko pro pravidelné užívání ibuprofenu a klinicky významný účinek při
příležitostném užití ibuprofenu není považován za pravděpodobný.

Klinická účinnost a bezpečnost

Bezpečnost a účinnost klopidogrelu plus ASA byla vyhodnocena ve třech dvojitě zaslepených
studiích, ve kterých bylo zahrnuto přes 61 900 pacientů: studie CURE, CLARITY a COMMIT,
porovnávající klopidogrel plus ASA oproti ASA v monoterapii, přičemž byly obě léčby podávány
v kombinaci s jinou standardní terapií.

Do studie CURE bylo zahrnuto 12 562 pacientů s akutním koronárním syndromem bez ST elevace
počátku poslední epizody bolesti na hrudi nebo obtíží, které odpovídaly ischemii. Pacienti museli mít
buď EKG změny odpovídající nové ischemii, nebo zvýšené hodnoty srdečních enzymů nebo troponinu
I nebo troponinu T minimálně na dvojnásobek horní hranice normy. Nemocní byli randomizováni do
skupiny klopidogrelové standardní léčba. Pacienti byli léčeni po dobu až 1 roku. Celkem 823 pacientů ve studii CURE bylo léčeno současně blokátory receptorů GPIIb/IIIa. Více než 90 % pacientů bylo léčeno současně i
heparinem a relativní riziko krvácení ve skupině pacientů léčených klopidogrelem plus ASA a ASA
v monoterapii nebylo významně ovlivněno současnou léčbou heparinem.

Primární cílový parametr [kardiovaskulární příhoda] dosáhlo 582 skupině léčené ASA. Snížení relativního rizika relativního rizika při konzervativní léčbě, 29%, když pacienti podstoupili perkutánní transluminární
koronární angioplastiku aortokoronární bypass parametr34,3 klopidogrel plus ASA již nadále nezvyšoval, zatímco riziko krvácivých komplikací přetrvávalo bod 4.4
Užití klopidogrelu v CURE bylo spojeno s nižší potřebou podání trombolytické terapie CI: 24,3 %, 57,5 %
Druhý primární cílový parametr sledování refrakterní ischemieASA a 1187 dosaženo především statisticky významným snížením incidence IM [287 klopidogrelem plus ASA a 363 rehospitalizací u nestabilní anginy pectoris.

Výsledky u skupin pacientů rozdělených podle různých charakteristik nebo non-Q infarkt myokardu, nízká až vysoká rizikovost, diabetes mellitus, nutnost revaskularizace,
věk, pohlaví atd.2172 pacientů prokázaly, že ve srovnání s placebem bylo výrazně lepších výsledků dosaženo ve skupině
s klopidogrelem: významné snížení relativního rizika parametr 23,9 %. Bezpečnostní profil klopidogrelu v této podskupině pacientů navíc neukázal žádné zvláštní
riziko. Proto jsou výsledky z této podskupiny pacientů ve shodě s celkovými výsledky studie.

U pacientů s akutním infarktem myokardu s ST elevací byla bezpečnost a účinnost klopidogrelu
ověřena ve 2 randomizovaných, placebem kontrolovaných, dvojitě zaslepených studiích, CLARITY a
prospektivní podskupinové analýze studie CLARITY
Studie CLARITY zahrnovala 3 491 pacientů, kteří se dostavili k lékaři do 12 hodin od počátku
akutního infarktu myokardu s ST elevací, u kterých byla plánována trombolytická léčba. Pacientům
byl podáván klopidogrel ASA v monoterapii fibrinolytikum a ve vhodných případech heparin. Pacienti byli sledováni 30 dní. Primárním cílovým
parametrem sledování byl výskyt uzavřené infarktové tepny prokázaný koronarografií, provedenou
před propuštěním nemocného, nebo úmrtí nebo rekurence infarktu myokardu před provedením
koronarografie. Pro ty pacienty, kterým nebyla provedena koronarografie, bylo primárním cílovým
parametrem sledování úmrtí nebo rekurence infarktu myokardu do 8. dne nebo do propuštění
z nemocnice. V celkové populaci pacientů bylo 19,7 % žen, 29,2 % pacientů bylo ve věku 65 a více
let. Celkem 99,7 % pacientů bylo léčeno fibrinolytiky inhibitory a 63 % statiny.

Patnáct procent léčené pouze ASA dosáhlo primárního cílového parametru sledování, což znamená 6,7% snížení
absolutního rizika a 36% snížení relativního rizika ve prospěch klopidogrelu p<0,001prospěch byl patrný ve všech předem specifikovaných podskupinách zahrnujících rozdělení pacientů
podle věku a pohlaví, lokalizace infarktu, použitého fibrinolytika a heparinu.

Podskupinová analýza CLARITY PCI zahrnovala 1 863 STEMI pacientů podstupujících PCI.
Pacienti užívající nárazovou dávku významný pokles incidence kardiovaskulárního úmrtí, infarktu myokardu nebo CMP ve srovnání
s pacienty užívajícími placebo OR: 0,54; 95% CI: 0,35-0,85; p=0,008měli v průběhu 30 dní po provedeném PCI významný pokles incidence kardiovaskulárního úmrtí,
infarktu myokardu nebo CMP ve srovnání s pacienty užívajícími placebo klopidogrelem oproti 12,0 % s placebem, OR: 0,59; 95% CI: 0,43-0,81; p=0,001kompozitní cílový parametr nebyl při hodnocení v celkové populaci studie CLARITY tak statisticky
významný jako sekundární cílový parametr. U obou typů léčby nebyl pozorován žádný významný
rozdíl v míře velkého nebo malého krvácení placebem, p>0,99STEMI a strategii rutinní předléčby klopidogrelem u pacientů podstupujících PCI.

Studie COMMIT měla 2x2 faktoriální design a zahrnovala 45 852 pacientů, kteří se dostavili k lékaři
do 24 hodin od počátku příznaků suspektního infarktu myokardu s abnormálním nálezem na EKG s elevací ST, s depresí ST nebo s blokem levého Tawarova raménkaklopidogrel sledování bylo úmrtí z jakékoliv příčiny a první relaps infarktu, cévní mozková příhoda a úmrtí.
V celkové populaci bylo 27,8 % žen, 58,4 % nemocných bylo ve věku 60 roků a více více
Klopidogrel plus ASA významně snížil relativní riziko úmrtí z jakékoli příčiny o 7 % relativní riziko kombinovaného výskytu buď relapsu infarktu, cévní mozkové příhody nebo úmrtí o
% konzistentní nehledě na věk, pohlaví, podání nebo nepodání fibrinolytik a byl patrný již po hodinách.

Dlouhodobá léčba
Studie CREDO Tato randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie byla provedena v USA a
Kanadě s cílem zhodnotit přínos dlouhodobé bylo randomizováno tak, že dostávali buď nárazovou dávku 300 mg klopidogrelu placebo pacienti v obou skupinách dostávali klopidogrel v dávce 75 mg/den až do 28.dne. Od 29. dne po dobu
12 měsíců dostávali pacienti v klopidogrelové skupině klopidogrel v dávce 75 mg/den a v kontrolní
skupině placebo. Obě skupiny dostávaly v průběhu studie ASA klopidogrelu pozorováno významné snížení kombinovaného rizika úmrtí, IM nebo cévní mozkové
příhody placebem. Po jednom roce nebylo pozorováno žádné významné zvýšení četnosti velkého krvácení 5,6 % u placeba, p=0,84ASA po dobu alespoň 1 roku vede ke statisticky a klinicky významnému snížení velkých
trombotických příhod.

Studie EXCELLENT Tato prospektivní, otevřená, randomizovaná studie byla provedena v Koreji s cílem vyhodnotit, zda by
6měsíční duální antiagregační léčba lékových stentů. Tato studie zahrnovala 1 443 pacientů podstupujících implantaci randomizovaných
tak, že dostávali buď 6 měsíců DAPT klopidogrel 75 mg/den po dobu 12 měsícůselhání cílové cévy cílový parametr mezi 6měsíční a 12měsíční DAPT skupinou Tato studie také neprokázala žádný významný rozdíl v bezpečnostním cílovém parametru úmrtí, IM, cévní mozkové příhody, trombózy stentu nebo velkého krvácení dle TIMI12měsíční DAPT skupinou bylo, že 6měsíční DAPT nebyl horší než 12měsíční DAPT v riziku selhání cílové cévy.

Deeskalace inhibitorů P2Y12 u AKS
Ve dvou randomizovaných studiích sponzorovaných zkoušejícími s klinickými výsledky, byl hodnocen přechod od silnějšího inhibitoru receptoru P2Y12 na klopidogrel
ve spojení s ASA po akutní fázi AKS.

Klinický přínos silnějších inhibitorů P2Y12, tikagreloru a prasugrelu v pivotních studiích se vztahuje k
významnému snížení recidivujících ischemických příhod průběhu prvního roku konzistentní, větší snížení recidivy ischemických příhod po AKS bylo
pozorováno během prvních dnů po zahájení léčby. Naproti tomu, post-hoc analýzy prokázaly
statisticky významné zvýšení rizika krvácení u silnějších inhibitorů P2Y12, vyskytujícího se převážně
v průběhu udržovací fáze, po prvním měsíci po AKS. Studie TOPIC and TROPICAL ACS byly
navrženy tak, aby zkoumaly, jak zmírnit krvácivé příhody při zachování účinnosti.

Studie TOPIC Tato zkoušejícím sponzorovaná, randomizovaná, otevřená studie zahrnovala pacienty s AKS
vyžadujícími PCI. Pacienti užívající ASA a silnější blokátor P2Y12 a bez nežádoucího účinku po dobu
jednoho měsíce byli určeni k přechodu na léčbu fixní dávkou ASA s klopidogrelem antiplatelet therapy DAPT
Analýza byla provedena celkem u 645 z 646 pacientů se STEMI nebo NSTEMI nebo nestabilní
anginou pectoris provedeno sledování u 316 pacientů v nezměněné DAPT skupině. Medián doby sledování pro obě skupiny činil 359 dní. Charakteristiky
sledovaného souboru byly podobné v obou skupinách.

Primární výstup zahrnující kardiovaskulární smrt, cévní mozkové příhody, urgentní revaskularizace a
BARC skupině krvácivých příhod, bez rozdílu zjištěného v ischemických cílových parametrech BARC ≥2 krvácení se vyskytlo méně často v deeskalované DAPT skupině vyskytly u 30 pacientů DAPT skupině
Studie TROPICAL-ACS Treatment for Acute Coronary SyndromesTato randomizovaná otevřená studie zahrnovala 2610 pacientů s AKS s pozitivním biomarkerem po
úspěšném PCI. Pacienti byli randomizováni, aby užívali buď prasugrel 5 nebo 10 mg/den krevních destiček
Deeskalovaní pacienti podstoupili testování reziduální vysoké reaktivity krevních destiček high platelet reactivityklopidogrelu 75 mg/den po dobu 11,5 měsíce. Proto rameno řízené deeskalace zahrnovalo pacienty
buď na prasugrelu sledováni po dobu jednoho roku.

Primární cíl stupně krvácení BARC ≥2 za 12 měsícůřízené deeskalované skupině a 118 pacientů příhodu. Řízená deeskalace nevyústila ani ve zvýšené kombinované riziko ischemické příhody v deeskalované skupině vs 3,2 % v kontrolní skupině; p non-inferiorita=0,0115sekundární cíl, krvácení BARC ≥2 řízené deeskalované skupině oproti 11 %
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem DuoPlavin u všech podskupin pediatrické populace v léčbě koronární aterosklerózy

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Klopidogrel:
Absorpce
Po jednorázových a opakovaných perorálních dávkách 75 mg denně je klopidogrel rychle absorbován.
Průměrné hodnoty maximálních hladin nezměněného klopidogrelu v plazmě po jednorázovém perorálním podání 75 mgměření vylučování metabolitů klopidogrelu močí se jeho absorpce odhaduje na alespoň 50 %.

Distribuce
Klopidogrel a hlavní proteiny
Biotransformace
Klopidogrel je ve velké míře metabolizován v játrech. In vitro a in vivo je klopidogrel metabolizován
dvěma hlavními metabolickými cestami: jedna je zprostředkována esterázami a vede k hydrolýze na
inaktivní derivát kyseliny karboxylové mnoha cytochromy P450. Klopidogrel je nejprve metabolizován na intermediární metabolit 2-oxo-
klopidogrel. Následkem přeměny intermediárního metabolitu 2-oxo-klopidogrelu vzniká aktivní
metabolit, thiolový derivát klopidogrelu. Aktivní metabolit je vytvářen převážně CYP2C19 za pomocí
několika dalších izoenzymů CYP, včetně CYP1A2, CYP2B6 a CYP3A4. Aktivní thiolový metabolit,
který byl izolován in vitro, se rychle a ireverzibilně váže na destičkové receptory, čímž inhibuje
agregaci destiček.

Cmax aktivního metabolitu po jednorázové úvodní dávce 300 mg klopidogrelu je dvakrát větší, než po
čtyřech dnech podávání 75 mg udržovací dávky. Cmax je dosažena přibližně 30 až 60 minut po podání.

Eliminace
Po podání perorální dávky klopidogrelu značeného 14C se u člověka přibližně 50 % látky vyloučí močí
a přibližně 46 % stolicí během 120 hodin po podání. Po jednorázové perorální dávce 75 mg je poločas
klopidogrelu přibližně 6 hodin. Eliminační poločas hlavního cirkulujícího činí 8 hodin po jednorázovém i opakovaném podání.

Farmakogenetika
CYP2C19 se podílí na vzniku aktivního metabolitu i intermediárního metabolitu 2-oxo-klopidogrelu.
Farmakokinetika a protisrážlivý účinek aktivního metabolitu klopidogrelu se liší v závislosti na
genotypu CYP2C19, jak bylo měřeno ex vivo stanovením agregace destiček.

Alela CYP2C19*1 je spojena s plně funkčním metabolismem, zatímco alely CYP2C19*2 a
CYP2C19*3 jsou spojeny s nefunkčním metabolismem. Alely CYP2C19*2 a CYP2C19*3 tvoří
většinu alel se sníženou funkcí v bělošské metabolizátorů. Ostatní alely spojované s nepřítomností nebo se sníženým metabolismem jsou méně
časté a zahrnují: CYP2C19*4, *5, *6, *7 a *8. Jak je uvedeno výše, pacient se statutem pomalého
metabolizátora bude mít dvě nefunkční alely. Publikované údaje o genotypových frekvencích
pomalých metabolizátorů CYP2C19 udávají zhruba 2 % v bělošské populaci, 4 % v černošské
populaci a 14 % u Číňanů. Jsou k dispozici testy pro zjištění pacientova genotypu CYP2C19.

Ve zkřížené studii zahrnující 40 zdravých subjektů, přičemž v každé ze čtyř skupin metabolizátorů
CYP2C19 farmakokinetické a protisrážlivé odpovědi při podávání dávky 300 mg a následně 75 mg/den, a 600 mg
a následně 150 mg/den, v obou případech celkem po dobu 5 dní rychlými a středně rychlými metabolizátory nebyly pozorovány žádné podstatné rozdíly v expozici
aktivnímu metabolitu a v průměrné hodnotě inhibice agregace destiček metabolizátorů byla expozice aktivnímu metabolitu snížena o 63-71 % ve srovnání s rychlými
metabolizátory. V dávkovacím režimu 300 mg/75 mg byly u pomalých metabolizátorů s průměrnou
hodnotou IPA srovnání s IPA 39 % pomalých metabolizátorů expozice aktivnímu metabolitu vyšší než v režimu 300 mg/75 mg. Kromě
toho byly hodnoty IPA 32 % metabolizátorů v režimu 300 mg/75 mg, a byly obdobné jako u jiných skupin metabolizátorů
CYP2C19 dostávajících dávky 300 mg/75 mg. V klinických studiích dosud nebyl pro tuto populaci
pacientů stanoven odpovídající dávkovací režim.

V souladu s výše uvedenými výsledky bylo metaanalýzou 6 studií zahrnujících 335 subjektů léčených
klopidogrelem v ustáleném stavu prokázáno, že expozice aktivnímu metabolitu u středně rychlých
metabolizátorů byla snížena o 28 % a u pomalých metabolizátorů o 72 %, zatímco inhibice agregace
destiček metabolizátorů.

Vliv genotypu CYP2C19 na klinický výsledek u pacientů léčených klopidogrelem ještě nebyl
v prospektivních randomizovaných kontrolovaných klinických studiích hodnocen. Pro vyhodnocení
jeho vlivu však byla provedena řada retrospektivních analýz, z nichž jsou známy výsledky genotypu:
CURE a ACTIVE-A
V TRITON-TIMI 38 a 3 kohortních studiích pacientů se statutem buď středně rychlých nebo pomalých metabolizátorů vyšší výskyt
kardiovaskulárních příhod srovnání s rychlými metabolizátory.

V CHARISMA a v jedné kohortní studii pomalých metabolizátorů ve srovnání s rychlými metabolizátory.

V CURE, CLARITY, ACTIVE-A a v jedné kohortní studii příhod na základě metabolického statutu.

Žádná z těchto analýz nebyla dostatečná pro zjištění odlišností výsledků u pomalých metabolizátorů.

Zvláštní populace

Farmakokinetika aktivního metabolitu klopidogrelu není známa u těchto populací:

Porucha funkce ledvin
Po opakovaných denních dávkách 75 mg klopidogrelu u jedinců se závažnou poruchou renálních
funkcí nižší zdravých dobrovolníků užívajících 75 mg klopidogrelu denně. Klinická snášenlivost přípravku byla
dobrá u všech pacientů.

Porucha funkce jater
Po opakovaných denních dávkách 75 mg klopidogrelu po dobu 10 dní u pacientů se závažnou
poruchou funkce jater byla inhibice ADP-indukované agregace trombocytů obdobná jako u zdravých
dobrovolníků. Průměrná hodnota prodloužení doby krvácivosti byla v obou skupinách rovněž
obdobná.

Rasa
Prevalence alel CYP2C19, která má za následek středně rychlý a pomalý metabolismus CYP2C19, se
liší v závislosti na rase/etnické příslušnosti omezené údaje pro hodnocení klinických důsledků genotypizace tohoto CYP na klinické příhody.

Acetylsalicylová kyselina Absorpce
Po absorpci je ASA v přípravku DuoPlavin hydrolyzována na salicylovou kyselinu, jejíž vrcholová
plazmatická koncentrace nastává během 1 hodiny po požití; plazmatické hladiny ASA jsou v podstatě
nedetekovatelné 1,5 až 3 hodiny po požití.

Distribuce
ASA se slabě váže na plazmatické proteiny a její zjevný distribuční objem je nízký metabolit, kyselina salicylová, se silně váže na plazmatické proteiny, ale její vazba je závislá na
koncentraci salicylové vázáno na albumin. Salicylová kyselina je široce distribuována do všech tkání a tělních
tekutin, včetně centrálního nervového systému, mateřského mléka a fetálních tkání.

Biotransformace a eliminace
ASA v přípravku DuoPlavin je v plazmě rychle hydrolyzována na kyselinu salicylovou, s poločasem
0,3 až 0,4 hodiny pro dávky ASA v rozsahu 75 až 100 mg. Kyselina salicylová je primárně
konjugována v játrech, kde z ní vzniká kyselina salicylurová, fenylglukuronid a acylglukuronid a řada
méně významných metabolitů. Kyselina salicylová v přípravku DuoPlavin má plazmatický poločas
zhruba 2 hodiny. Metabolismus salicylátu je saturovatelný a celková tělesná clearance klesá při vysoké
koncentraci v séru kvůli omezené schopnosti jater tvořit jak salicylurovou kyselinu, tak
fenylglukuronid. Po toxických dávkách 20 hodin. Při vysokých dávkách ASA má eliminace salicylové kyseliny kinetiku nultého řádu rychlost eliminace je konstantní ve vztahu k plazmatické koncentracivíce hodin. Renální exkrece nezměněné účinné látky závisí na pH moči. Jestliže pH moči stoupne nad
6,5, zvýší se renální clearance volného salicylátu z <5 % na >80 %. Po terapeutických dávkách se do
moči vyloučí přibližně 10 % ve formě salicylové kyseliny, 75 % jako salicylurová kyselina, 10 % jako
fenylglukuronid a 5 % jako acylglukuronid kyseliny salicylové.

Na základě farmakokinetických a metabolických charakteristik obou látek jsou klinicky významné
farmakokinetické interakce nepravděpodobné.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Klopidogrel
Nejčastěji pozorovanými účinky v neklinických studiích na potkanech a paviánech byly jaterní změny.
Ty se objevily v dávkách odpovídajících alespoň 25násobku expozice u člověka, které je dosaženo při
podávání klinických dávek 75 mg/den, a byly důsledkem účinku na jaterní enzymy podílející se
na metabolismu klopidogrelu. U člověka nebyl při terapeutických dávkách tento účinek na jaterní
enzymy pozorován.

Při podávání velmi vysokých dávek byly u potkanů a paviánů zaznamenány trávicí
potíže/intolerabilita
Nebyl nalezen žádný důkaz kancerogenního účinku klopidogrelu podávaného po dobu 78 týdnů
myším a 104 týdnů potkanům v dávkách až 77 mg/kg denně expozice u člověka při podávání klinických dávek 75 mg/den
Klopidogrel byl testován v řadě in vitro a in vivo studií genotoxicity a nevykazoval žádnou
genotoxickou aktivitu.

Bylo zjištěno, že klopidogrel neovlivňuje fertilitu potkaních samců ani samic a není teratogenní ani u
potkanů ani u králíků. U kojících potkanů způsobil klopidogrel nevýrazné zpomalení vývoje
potomstva. Specifické farmakokinetické studie prováděné s radioaktivně značeným klopidogrelem
ukázaly, že původní látka nebo její metabolity jsou vylučovány do mléka. Nelze proto vyloučit jejich
účinek, přímý
Acetylsalicylová kyselina
Studie jednorázového podávání prokázaly, že perorální toxicita ASA je nízká. Studie toxicity při
opakovaném podávání prokázaly, že hladiny až do 200 mg/kg/den jsou dobře tolerovány u potkanů;
psi jsou vnímavější, pravděpodobně kvůli vysoké citlivosti vůči ulcerogenním účinkům NSAID. U
ASA nebyla zjištěna genotoxicita ani klastogenicita. Ačkoliv pro ASA nebyly provedeny žádné
formální studie kancerogenity, bylo prokázáno, že není nádorovým promotorem.

Údaje o reprodukční toxicitě ukazují, že ASA je u několika druhů laboratorních zvířat teratogenní.

Při užití inhibitorů syntézy prostaglandinů u zvířat byly prokázány zvýšené pre- a post- implantační
ztráty a embryofetální letalita. Kromě toho se ukázal zvýšený výskyt různých malformací včetně
kardiovaskulárních u zvířat, jimž byly podávány inhibitory syntézy prostaglandinů během období
organogeneze.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro
Mannitol Makrogol 6000
Mikrokrystalická celulosa
Částečně substituovaná hyprolosa
Kukuřičný škrob
Hydrogenovaný ricinový olej
Kyselina stearová
Koloidní bezvodý oxid křemičitý

DuoPlavin 75 mg/75 mg potahované tablety
Potah
Monohydrát laktosy
Hypromelosa Oxid titaničitý Triacetin Žlutý oxid železitý
DuoPlavin 75 mg/100 mg potahované tablety
Potah
Monohydrát laktosy
Hypromelosa Oxid titaničitý Triacetin Červený oxid železitý Leštidlo
Karnaubský vosk

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

2 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balení

DuoPlavin 75 mg/75 mg potahované tablety
Hliníkové blistry v papírových krabičkách obsahující 14, 28, 30 a 84 potahovaných tablet.

DuoPlavin 75 mg/100 mg potahované tablety
Hliníkové blistry v papírových krabičkách obsahující 14, 28 a 84 potahovaných tablet.

Hliníkové jednodávkové blistry v papírových krabičkách obsahující 30x1, 50x1, 90x1 a 100xpotahovanou tabletu.

Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sanofi Winthrop Industrie
82 avenue Raspail
94250 Gentilly
Francie


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
DuoPlavin 75 mg/75 mg potahované tablety
EU/1/10/619/001 – Krabičky se 14 potahovanými tabletami v hliníkových blistrech
EU/1/10/619/002 – Krabičky s 28 potahovanými tabletami v hliníkových blistrech
EU/1/10/619/003 – Krabičky s 30x1 potahovanou tabletou v hliníkových blistrech
EU/1/10/619/004 – Krabičky s 50x1 potahovanou tabletou v hliníkových blistrech
EU/1/10/619/005 – Krabičky s 84 potahovanými tabletami v hliníkových blistrech
EU/1/10/619/006 – Krabičky s 90x1 potahovanou tabletou v hliníkových blistrech
EU/1/10/619/007 – Krabičky se 100x1 potahovanou tabletou v hliníkových blistrech
EU/1/10/619/015 – Krabičky se 30 potahovanými tabletami v hliníkových blistrech

DuoPlavin 75 mg/100 mg potahované tablety
EU/1/10/619/008 – Krabičky se 14 potahovanými tabletami v hliníkových blistrech
EU/1/10/619/009 – Krabičky s 28 potahovanými tabletami v hliníkových blistrech
EU/1/10/619/010 – Krabičky s 30x1 potahovanou tabletou v hliníkových blistrech
EU/1/10/619/011 – Krabičky s 50x1 potahovanou tabletou v hliníkových blistrech
EU/1/10/619/012 – Krabičky s 84 potahovanými tabletami v hliníkových blistrech
EU/1/10/619/013 – Krabičky s 90x1 potahovanou tabletou v hliníkových blistrech
EU/1/10/619/014 – Krabičky se 100x1 potahovanou tabletou v hliníkových blistrech


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 15. března Datum posledního prodloužení registrace: 19 listopadu

10. DATUM REVIZE TEXTU


Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky: http://www.ema.europa.eu/






















PŘÍLOHA II

A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENI S OHLEDEM NA
BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO
PŘÍPRAVKU

A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží

Sanofi Winthrop Industrie
rue de la Vierge
Ambarès et Lagrave
F-33565 Carbon Blanc Cedex
Francie


B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis.


C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

 Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti

Držitel rozhodnutí o registraci předkládá pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti pro tento
léčivý přípravek v souladu s požadavky uvedenými v seznamu referenčních dat Unie stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a zveřejněném na evropském webovém portálu
pro léčivé přípravky.


D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

 Plán řízení rizik
Neuplatňuje se.
























PŘÍLOHA III

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE























A. OZNAČENÍ NA OBALU

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

PAPÍROVÁ KRABIČKA


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

DuoPlavin 75 mg/75 mg potahované tablety
klopidogrel/kyselina acetylsalicylová


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÁTEK

Jedna tableta obsahuje 75 mg klopidogrelu acetylsalicylové.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Také obsahuje: laktosu a hydrogenovaný ricinový olej.
Pro další informace čtěte příbalovou informaci.


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

14 potahovaných tablet
28 potahovaných tablet
30x1 potahovaná tableta
50x1 potahovaná tableta
84 potahovaných tablet
90x1 potahovaná tableta
100x1 potahovaná tableta
30 potahovaných tablet

5. ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP

9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte při teplotě do 25 °C.


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ

Pro likvidaci přípravku viz místní nařízení.


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sanofi Winthrop Industrie
82 avenue Raspail
94250 Gentilly
Francie


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
EU/1/10/619/001 14 potahovaných tablet
EU/1/10/619/002 28 potahovaných tablet
EU/1/10/619/003 30x1 potahovaná tableta
EU/1/10/619/004 50x1 potahovaná tableta
EU/1/10/619/005 84 potahovaných tablet
EU/1/10/619/006 90x1 potahovaná tableta
EU/1/10/619/007 100x1 potahovaná tableta
EU/1/10/619/015 30 potahovaných tablet


13. ČÍSLO ŠARŽE

Číslo šarže:


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

DuoPlavin 75 mg/75 mg


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.



18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC:
SN:



MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

BLISTR / 14, 28 a 84 tablet


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

DuoPlavin 75 mg/75 mg tablety
klopidogrel/kyselina acetylsalicylová


2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sanofi Winthrop Industrie


3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

Č. šarže


5. JINÉ

Po
Út
St
Čt
Pá
So
Ne


MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

BLISTR / 30, 30x1, 50x1, 90x1 nebo 100x1 tableta


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

DuoPlavin 75 mg/75 mg tablety
klopidogrel/kyselina acetylsalicylová


2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sanofi Winthrop Industrie


3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

Č. šarže


5. JINÉ



ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

PAPÍROVÁ KRABIČKA


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

DuoPlavin 75 mg/100 mg potahované tablety
klopidogrel/kyselina acetylsalicylová


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÁTEK

Jedna tableta obsahuje 75 mg klopidogrelu acetylsalicylové.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Také obsahuje: laktosu a hydrogenovaný ricinový olej.
Pro další informace čtěte příbalovou informaci.


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

14 potahovaných tablet
28 potahovaných tablet
30x1 potahovaná tableta
50x1 potahovaná tableta
84 potahovaných tablet
90x1 potahovaná tableta
100x1 potahovaná tableta


5. ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP

9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte při teplotě do 25 °C.


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ

Pro likvidaci přípravku viz místní nařízení.


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sanofi Winthrop Industrie
82 avenue Raspail
94250 Gentilly
Francie


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
EU/1/10/619/008 14 potahovaných tablet
EU/1/10/619/009 28 potahovaných tablet
EU/1/10/619/010 30x1 potahovaná tableta
EU/1/10/619/011 50x1 potahovaná tableta
EU/1/10/619/012 84 potahovaných tablet
EU/1/10/619/013 90x1 potahovaná tableta
EU/1/10/619/014 100x1 potahovaná tableta


13. ČÍSLO ŠARŽE

Číslo šarže:


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

DuoPlavin 75 mg/100 mg


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC:
SN:


MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

BLISTR / 14, 28 a 84 tablet


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

DuoPlavin 75 mg/100 mg tablety
klopidogrel/kyselina acetylsalicylová


2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sanofi Winthrop Industrie


3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

Č. šarže


5. JINÉ

Po
Út
St
Čt
Pá
So
Ne


MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

BLISTR / 30x1, 50x1, 90x1 nebo 100x1 tableta


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

DuoPlavin 75 mg/100 mg tablety
klopidogrel/kyselina acetylsalicylová


2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sanofi Winthrop Industrie


3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

Č. šarže


5. JINÉ

























B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: informace pro uživatele

DuoPlavin 75 mg/75 mg potahované tablety
DuoPlavin 75 mg/100 mg potahované tablety
klopidogrel/kyselina acetylsalicylová

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
- Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí
ublížit, a to i tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy.
- Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo
lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny
v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je přípravek DuoPlavin a k čemu se užívá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek DuoPlavin užívat
3. Jak se přípravek DuoPlavin užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek DuoPlavin uchovávat
6. Obsah balení a další informace



1. Co je přípravek DuoPlavin a k čemu se užívá


Přípravek DuoPlavin obsahuje klopidogrel a kyselinu acetylsalicylovou zvaných protidestičková léčiva. Krevní destičky jsou velmi malá tělíska v krvi, která se při srážení
krve shlukují. Protidestičkové léky brání v některých typech krevních cév shlukování a snižují tak možnost vzniku krevní sraženiny
Dospělí pacienti užívají přípravek DuoPlavin k prevenci vzniku krevních sraženin tvořících se ve
zkornatělých tepnách, což může vést k aterotrombotickým příhodám příhoda, srdeční infarkt nebo úmrtí
Přípravek DuoPlavin Vám byl předepsán namísto dvou jednotlivých léků, kterými jsou klopidogrel
a ASA, aby napomohl prevenci vzniku krevních sraženin, protože jste prodělalanginu pectoris“ nebo „infarkt myokardu“ hrudi. V rámci léčby tohoto onemocnění Vám možná byl do uzavřené nebo zúžené tepny umístěn stent



2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek DuoPlavin užívat


Neužívejte přípravek DuoPlavin
 pokud jste alergickýsložku tohoto přípravku  jestliže jste alergickýpoužívají k léčbě bolesti a/nebo zánětlivých onemocnění svalů nebo kloubů.
 pokud máte onemocnění, které zahrnuje kombinaci astmatu, vodnaté rýmy a polypů výrůstků v nosní dutině pokud trpíte onemocněním, které je současně doprovázeno krvácením, např. žaludeční vřed
nebo krvácení do mozku.
 pokud trpíte závažným onemocněním jater.
 pokud trpíte závažným onemocněním ledvin.
 pokud jste ve třetím trimestru těhotenství.

Upozornění a opatření

Pokud se Vás týká některá z níže uvedených situací, oznamte to svému lékaři předtím, než začnete
užívat přípravek DuoPlavin:
 máte zvýšené riziko krvácení, např.:
- onemocnění, při kterém je riziko vzniku vnitřního krvácení - krevní poruchu, při které je zvýšena pravděpodobnost vzniku vnitřního krvácení
- nedávné závažné zranění.
- nedávný chirurgický zákrok - plánovanou operaci  pokud u Vás v uplynulých 7 dnech byla zjištěna krevní sraženina v cévách v mozku mrtvice pokud trpíte onemocněním ledvin nebo jater.
 pokud jste někdy mělk léčbě Vašeho onemocnění.
 pokud máte dnu.
 pokud požíváte alkohol, protože může způsobit zvýšené riziko krvácení nebo poškození
trávicího traktu.
 pokud máte stav známý jako deficit glukoso-6-fosfát dehydrogenázy zvláštní formy anemie
Pokud užíváte přípravek DuoPlavin:
 Měl v případě plánované operace  pokud se u Vás objeví jakékoli bolesti žaludku nebo břicha nebo krvácení do žaludku
nebo střev  Informujte okamžitě svého lékaře, pokud se u Vás objeví změny zdravotního stavu, tzv.
trombotická trombocytopenická purpura, neboli TTP, která se projevuje horečkou a podkožními
podlitinami, jež mohou vypadat jako červené drobné tečky, současně s příznaky, jako je
nevysvětlitelná výrazná únava, zmatenost, zežloutnutí kůže nebo očí těchto příznaků  Pokud se říznete nebo jinak zraníte, může zástava krvácení trvat déle. To souvisí
s mechanismem účinku tohoto léku, který zabraňuje tvorbě krevních sraženin. V případě
lehkého poranění, jako třeba říznutí, poranění při holení, se obvykle není třeba obávat. Přesto,
pokud jste svým krvácením znepokojeni, měli byste ihned kontaktovat svého lékaře  Váš lékař může provést krevní testy.
 Ihned kontaktujte svého lékaře, pokud se u Vás rozvinou příznaky nebo známky lékové reakce s
eozinofilií a systémovými příznaky a vyrážku s horečkou, zvětšené lymfatické uzliny a zvýšený počet určitého typu bílých krvinek
na
Děti a dospívající
Přípravek DuoPlavin není určen pro děti ani dospívající mladší 18 let. Existuje možná souvislost mezi
kyselinou acetylsalicylovou ASA dětem nebo dospívajícím s virovou infekcí. Reyeův syndrom je velmi vzácné onemocnění, které
může být smrtelné.

Další léčivé přípravky a přípravek DuoPlavin
Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době
užíval Některé další léčivé přípravky mohou ovlivnit užívání přípravku DuoPlavin a naopak.

Zvláště byste měli svého lékaře upozornit, pokud užíváte:
- léčivé přípravky, které mohou zvýšit riziko krvácení, např.:
o perorální antikoagulancia, léčivé přípravky používané ke snížení krevní srážlivosti,
o ASA nebo jiné nesteroidní protizánětlivé léčivé přípravky obvykle používané k léčbě
bolestivých a/nebo zánětlivých stavů svalů nebo kloubů,
o heparin, nebo jakýkoliv další injekčně podávaný léčivý přípravek používaný ke snížení
krevní srážlivosti,
o tiklopidin nebo další protidestičkové léky,
o selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu ale i dalších těchto láteko rifampicin - omeprazol nebo esomeprazol, léčivé přípravky používané k léčbě žaludečních obtíží,
- metotrexát, léčivý přípravek užívaný k léčbě závažných onemocnění kloubů artritida- acetazolamid, léčivý přípravek k léčbě glaukomu zvýšení průtoku moči,
- probenecid, benzbromaron nebo sulfinpyrazon, léčivé přípravky pro léčbu dny,
- flukonazol nebo vorikonazol, léčivé přípravky pro léčbu bakteriálních nebo plísňových infekcí,
- efavirenz nebo jiné antiretrovirové přípravky - kyselina valproová, valproát nebo karbamazepin, léčivé přípravky užívané k léčbě určitých
forem epilepsie,
- varicelovou vakcínu, k prevenci planých neštovic nebo pásového oparu, v průběhu 6 týdnů před
užíváním přípravku DuoPlavin a v případě aktivní infekce planými neštovicemi nebo pásovým
oparem - moklobemid užívaný k léčbě deprese,
- repaglinid, léčivý přípravek k léčbě diabetu,
- paklitaxel, léčivý přípravek k léčbě nádorových onemocnění,
- nikorandil, léčivý přípravek k léčbě bolesti na hrudi srdečního původu,
- opioidy: pokud jste léčenpředepíše jakékoli opioidy - rosuvastatin
Pokud užíváte přípravek DuoPlavin, měl
Příležitostné užití ASA potíže, ale dlouhodobé užívání ASA za jiných podmínek byste mělnebo lékárníkem.

Těhotenství a kojení
Neužívejte přípravek DuoPlavin ve třetím trimestru těhotenství.
Je vhodnější neužívat tento léčivý přípravek během prvního a druhého trimestru těhotenství.

Pokud jste těhotná nebo máte podezření, že můžete být těhotná, měla byste o tom, než začnete
přípravek DuoPlavin užívat, říci svému lékaři nebo lékárníkovi. Pokud otěhotníte během užívání
přípravku DuoPlavin, ihned o tom informujte svého lékaře, neboť se užívání klopidogrelu během
těhotenství nedoporučuje.

Pokud užíváte tento léčivý přípravek, neměla byste kojit.
Pokud kojíte nebo kojení plánujete, informujte lékaře, že užíváte tento léčivý přípravek.

Poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete užívat jakýkoliv lék.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Přípravek DuoPlavin by něměl ovlivnit schopnost řídit motorová vozidla nebo obsluhovat stroje.

Přípravek DuoPlavin obsahuje laktosu
Pokud Vám lékař sdělil, že nesnášíte některé cukry, poraďte se se svým lékařem, než začnete tento
léčivý přípravek užívat.

Přípravek DuoPlavin obsahuje hydrogenovaný ricinový olej
Může působit žaludeční problémy nebo průjem.



3. Jak se přípravek DuoPlavin užívá


Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Pokud si nejste
jistý
Doporučená dávka je jedna tableta přípravku DuoPlavin denně, polknout a zapít sklenicí vody,
s jídlem nebo bez jídla.

Měl
Podle Vašeho onemocnění lékař stanoví dobu, po kterou budete potřebovat léčbu přípravkem
DuoPlavin. Pokud jste prodělalV každém případě byste mělpředepisovat.

Jestliže jste užilVyhledejte svého lékaře nebo nejbližší lékařskou pohotovostní službu v nemocnici kvůli zvýšenému
riziku krvácení.

Jestliže jste zapomnělV případě, že zapomenete užít jednu dávku přípravku DuoPlavin a uvědomíte si to do 12 hodin od
doby, kdy jste měldobu.

V případě, že si vzpomenete později než 12 hodin poté, co jste měldávku v obvyklou dobu. Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil
U balení se 14, 28 a 84 tabletami si můžete den, kdy jste si naposledy vzalDuoPlavin, zkontrolovat podle kalendáře vytištěného na blistru.

Jestliže jste přestalNepřerušujte léčbu, pokud Vám to lékař nedoporučí. Před ukončením nebo opětovným začátkem
léčby kontaktujte svého lékaře.

Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo
lékárníka.



4. Možné nežádoucí účinky


Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.

Kontaktujte ihned svého lékaře, pokud se u Vás objeví:
 horečka, známky infekce nebo extrémní únava. Tyto stavy mohou být následkem vzácně se
vyskytujícího snížení počtu některých krvinek.
 známky poruchy jater, jako je zežloutnutí kůže a/nebo očí nemusí být spojené s krvácením, které může vypadat jako červené drobné tečky pod kůží,
a/nebo zmateností  otok v ústech, nebo kožní problémy, jako jsou vyrážka nebo svědění, puchýřky na kůži. Mohou
to být příznaky alergické reakce.
 závažná reakce postihující kůži, krev a vnitřní orgány opatření“
Nejčastějším nežádoucím účinkem hlášeným u přípravku DuoPlavin je krvácení. Krvácení se
může projevit jako krvácení do žaludku nebo do střev, podlitiny, krevní výrony nebo krevní podlitiny pod kůžíhlášeno krvácení do očí, v hlavě
Pokud se Vám prodlouží doba krvácení při užívání přípravku DuoPlavin
Pokud se sami říznete nebo zraníte, zastavení krvácení může trvat déle než obvykle. Toto je spojeno s
působením léčiva, které zabraňuje tvorbě krevních sraženin. Při malých říznutích a úrazech, vzniklých
např. při říznutí, holení, se obvykle není třeba znepokojovat. Nicméně pokud jste svým krvácením
znepokojeni, měli byste ihned kontaktovat svého lékaře
Ostatní nežádoucí účinky jsou:
Časté nežádoucí účinky Průjem, bolesti břicha, poruchy trávení nebo pálení žáhy.

Méně časté nežádoucí účinky Bolest hlavy, žaludeční vřed, zvracení, nevolnost, zácpa, žaludeční nebo střevní plynatost, vyrážky,
svědění, závratě, pocit brnění a necitlivosti.

Vzácné nežádoucí účinky Závratě, zvětšené prsní žlázy u mužů.

Velmi vzácné nežádoucí účinky Žloutenka s bolestí v zádech nebo bez bolesti v zádech; horečka; dýchací potíže někdy spojené s kašlem; celkové
alergické reakce v ústech; puchýře na pokožce; kožní alergie; zánět dutiny ústní zmatenost; halucinace; bolest kloubů a svalů; změny vnímání nebo ztráta chuti jídla, zánět malých cév.

Nežádoucí účinky s četností není známo Proděravění vředu, zvonění v uších, ztráta sluchu, náhlá, život ohrožující alergická reakce nebo
alergická reakce včetně bolesti na hrudi nebo břicha, onemocnění ledvin, nízká hladina cukru v krvi,
dna potravinových alergií, zvláštní forma anemie a opatření“
Kromě toho Vám může lékař zjistit změny v testech z krve nebo moči.

Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.
Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové
informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení
nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět
k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.



5. Jak přípravek DuoPlavin uchovávat


Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a blistru za EXP.
Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Uchovávejte při teplotě do 25 °C.

Nepoužívejte tento přípravek, pokud si všimnete jakýchkoli viditelných známek poškození.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.



6. Obsah balení a další informace


Co přípravek DuoPlavin obsahuje

DuoPlavin 75 mg/75 mg potahované tablety
Léčivými látkami jsou klopidogrel a kyselina acetylsalicylová klopidogrelu
Pomocnými látkami jsou:
- Jádro tablety: mannitol substituovaná hyprolosa, kukuřičný škrob, hydrogenovaný ricinový olej DuoPlavin obsahuje hydrogenovaný ricinový olej“křemičitý.
- Potah tablety: monohydrát laktosy hypromelosa - Leštidlo: karnaubský vosk.

DuoPlavin 75 mg/100 mg potahované tablety
Léčivými látkami jsou klopidogrel a kyselina acetylsalicylová klopidogrelu
Pomocnými látkami jsou:
- Jádro tablety: mannitol substituovaná hyprolosa, kukuřičný škrob, hydrogenovaný ricinový olej DuoPlavin obsahuje hydrogenovaný ricinový olej“křemičitý.
- Potah tablety: monohydrát laktosy hypromelosa - Leštidlo: karnaubský vosk.


Jak přípravek DuoPlavin vypadá a co obsahuje toto balení

DuoPlavin 75 mg/75 mg potahované tablety
Potahované tablety přípravku DuoPlavin 75 mg/75 mg jsou oválné, mírně bikonvexní, žluté, na jedné
straně mají vyrytý kód „C75“ a na druhé straně číslo „A75“. Přípravek DuoPlavin je dodáván
v papírových krabičkách obsahujících:
- 14, 28, 30 a 84 tablet v celohliníkových blistrech
- 30x1, 50x1, 90x1 a 100x1 tabletu v celohliníkových jednodávkových blistrech.

DuoPlavin 75 mg/100 mg potahované tablety
Potahované tablety přípravku DuoPlavin 75 mg/100 mg jsou oválné, mírně bikonvexní, světle růžové,
na jedné straně mají vyrytý kód „C75“ a na druhé straně číslo „A100“. Přípravek DuoPlavin je
dodáván v papírových krabičkách obsahujících:
- 14, 28 a 84 tablet v celohliníkových blistrech
- 30x1, 50x1, 90x1 a 100x1 tabletu v celohliníkových jednodávkových blistrech.

Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce

Držitel rozhodnutí o registraci:
Sanofi Winthrop Industrie
82 avenue Raspail
94250 Gentilly
Francie

Výrobce:
Sanofi Winthrop Industrie
1, rue de la Vierge, Ambarès & Lagrave, F-33565 Carbon Blanc cedex, Francie


Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

België/Belgique/Belgien
Sanofi Belgium
Tél/Tel: +32 Lietuva
Swixx Biopharma UAB
Tel: +370 5 236 91
България
Swixx Biopharma EOOD
Тел.: +359 Luxembourg/Luxemburg
Sanofi Belgium
Tél/Tel: +32
Česká republika
sanofi-aventis, s.r.o.
Tel: +420 233 086
Magyarország
SANOFI-AVENTIS Zrt.
Tel.: +36 1 505
Danmark
Sanofi A/S
Tlf: +45 45 16 70
Malta
Sanofi S.r.l.
Tel: +39 02
Deutschland
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
Tel.: 0800 52 52 Tel. aus dem Ausland: +49 69 305 21 Nederland
Sanofi B.V.
Tel: +31 20 245
Eesti
Swixx Biopharma OÜ
Tel: +372 640 10

Norge
sanofi-aventis Norge AS
Tlf: +47 67 10 71
Ελλάδα
Sanofi-Aventis Μονοπρόσωπη AEBE
Τηλ: +30 210 900 16
Österreich
sanofi-aventis GmbH
Tel: +43 1 80 185 –
España
sanofi-aventis, S.A.U.
Tel: +34 93 485 94
Polska
sanofi-aventis Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 280 00
France
Sanofi Winthrop Industrie
Tél: 0 800 222 Appel depuis l’étranger: +33 1 57 63 23
Portugal
Sanofi - Produtos Farmacêuticos, Lda
Tel: +351 21 35 89
Hrvatska
Swixx Biopharma d.o.o.
Tel: +385 1 2078
România
Sanofi Romania SRL
Tel: +40 Ireland
sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI
Tel: +353 Slovenija
Swixx Biopharma d.o.o.
Tel: +386 1 235 51
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535
Slovenská republika
Swixx Biopharma s.r.o.
Tel: +421 2 208 33
Italia
Sanofi S.r.l.
Tel: 800 536
Suomi/Finland
Sanofi Oy
Puh/Tel: +358 Κύπρος
C.A. Papaellinas Ltd.
Τηλ: +357 22
Sverige
Sanofi AB
Tel: +46 Latvija
Swixx Biopharma SIA
Tel: +371 6 616 47
United Kingdom sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI
Tel: +44
Tato příbalová informace byla naposledy revidována .

Podrobné informace o tomto přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro
léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu/