Enap Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: ACE inhibitory, samotné, ATC kód: C09AA
Mechanismus účinku
Přípravek Enap (enalaprili maleas) je maleátová sůl enalaprilu, derivát dvou aminokyselin, L-alaninu a
L-prolinu. Angiotensin konvertující enzym (ACE) je peptidyldipeptidáza, která katalyzuje přeměnu
angiotensinu I na tlak zvyšující substanci angiotensin II. Po absorpci je enalapril hydrolyzován na
enalaprilát, který inhibuje ACE. Inhibice ACE má za následek pokles plazmatického angiotensinu II,
který vede ke zvýšení plazmatické reninové aktivity (způsobené odstraněním negativní zpětné vazby
na uvolnění reninu) a k poklesu sekrece aldosteronu.
ACE je identický s kininázou II. Tímto způsobem může enalapril také blokovat degradaci
bradykininu, významného vazopresorického peptidu. Úlohu, kterou bradykinin sehrává
v terapeutických účincích enalaprilu, je však třeba teprve objasnit.

Farmakodynamické účinky
Ačkoli je mechanismus snížení krevního tlaku enalapril-maleinátem primárně spojován s potlačením



účinku systému renin-angiotensin-aldosteron, který hraje hlavní úlohu v regulaci krevního tlaku, je
enalapril-maleinátu účinné antihypertenzivum i u pacientů s nízkou hladinou reninu.
Podání enalapril-maleinátu pacientům s hypertenzí má za následek snížení krevního tlaku vleže
i ve stoje bez významného vzestupu srdeční frekvence.
Symptomatická posturální hypotenze není častá. U některých pacientů si vývoj optimálního snížení
krevního tlaku může vyžádat několik týdnů terapie. Náhlé vysazení enalapril-maleinátu nebylo
spojeno s prudkým vzestupem krevního tlaku.
Účinná inhibice aktivity ACE nastává obvykle 2-4 hodiny po perorálním podání individuální dávky
enalapril-maleinátu. Nástup antihypertenzní aktivity byl obvykle pozorován za jednu hodinu
s vrcholem snížení krevního tlaku dosaženého za 4 až 6 hodin po podání léku. Trvání účinku souvisí
s dávkou. Ukázalo se, že při doporučených dávkách se antihypertenzní a hemodynamické účinky udrží
nejméně 24 hodin. V hemodynamických studiích u pacientů s esenciální hypertenzí byl pokles
krevního tlaku doprovázen snížením periferní arteriální rezistence se zvýšením minutového výdeje a
malou či žádnou změnou srdeční frekvence. Při následujícím podávání enalapril-maleinátu byl zvýšen
průtok krve ledvinami, glomerulární filtrace byla nezměněna. Nebyla zjištěna retence sodíku nebo
vody. Avšak u pacientů s nízkou úrovní glomerulární filtrace před léčbou nastalo obvykle její zvýšení.
V krátkém období klinických studií u diabetických a nediabetických pacientů s ledvinovým
onemocněním bylo pozorováno snížení albuminurie a vylučování IgG močí a celkové bílkoviny
v moči po podání enalapril-maleinátu.
Pokud je enalapril-maleinát podán společně s thiazidovým diuretikem, jeho účinky na snížení
krevního tlaku jsou aditivní. Enalapril-maleinátu může snižovat nebo předcházet vzniku thiazidem
navozené hypokalemie. U pacientů se srdečním selháním, léčených digitalisem a diuretiky, byla léčba
perorálním nebo injekčním enalaprilem spojena s poklesem periferní rezistence a krevního tlaku.
Minutový výdej vzrostl, zatímco srdeční frekvence (obvykle zvýšená u pacientů se srdečním
selháním) klesla. Plicní kapilární tlak v zaklínění byl také snížen. Tolerance zátěže a míra srdečního
selhání, posuzovaná dle kritérií New York Heart Association, se zlepšila. Tyto účinky jsou zachovány
během chronické léčby.
U pacientů s lehkým až středně těžkým srdečním selháním enalapril-maleinát zpomaluje progresivní
srdeční dilataci a selhání, doložené snížením enddiastolických a systolických objemů levé komory a
zlepšením ejekční frakce.

Klinická účinnost a bezpečnost
Multicentrická, randomizovaná, dvojitě slepá, placebem kontrolovaná studie (SOLVD Prevention
trial) zkoumala populaci s asymptomatickou dysfunkcí levé srdeční komory (LVEF < 35 %).
4228 pacientů bylo randomizováno k užívání buď placeba (n=2117) nebo enalapril-maleinátu
(n=2111). Ve skupině pacientů dostávajících placebo mělo 818 pacientů (38,6 %) srdeční selhání nebo
zemřelo oproti 630 pacientům (29,8 %) léčených enalapril-maleinátem (snížení rizika: 29 %; 95% CI;
21 – 36 %; p<0,001). 518 pacientů (24,5 %) ve skupině dostávající placebo a 434 pacientů (20,6 %)
ve skupině léčené enalapril-maleinátem zemřelo nebo bylo hospitalizováno pro nové nebo zhoršené
srdeční selhání (snížení rizika 20 %; 95% CI; 9-30 %; p<0,001).

V jedné multicentrické, randomizované, dvojitě slepé, placebem kontrolované studii
(SOLVD treatment trial) byla zkoumána populace se symptomatickým městnavým srdečním
selháním, které bylo následkem systolické dysfunkce (ejekční frakce < 35 %). 2569 pacientů léčených
obvyklým způsobem pro srdeční selhání bylo náhodně přiděleno do skupin, ve kterých dostávali buď
placebo (n=1284) nebo enalapril-maleinát (n=1285). Ve skupině pacientů dostávajících placebo bylo
510 případů úmrtí (39,7 %) oproti 452 případům ve skupině pacientů dostávajících enalapril-maleinát
(35,2 %) (snížení rizika 16 %; 95% CI; 5 - 26 %; p=0,0036). Ve skupině placebo byl počet úmrtí
z kardiovaskulárních příčin 461 oproti 399 případům ve skupině pacientů léčených enalapril-
maleinátem (snížení rizika 18 %; 95% CI, 6 – 28 %; p<0,002), hlavně díky poklesu počtu úmrtí
následkem progresivního srdečního selhání (251 ve skupině placebo oproti 209 ve skupině enalapril-
maleinát - snížení rizika 22 %, 95% CI, 6 - 35 %). Méně pacientů zemřelo nebo bylo hospitalizováno
pro zhoršení srdečního selhání (736 ve skupině placeba a 613 ve skupině enalapril-maleinát; snížení
rizika 26 %; 95% CI; 18 - 34 %; p<0,0001). Celkově se ve studii SOLVD u pacientů s dysfunkcí levé
srdeční komory snížilo riziko infarktu myokardu o 23 % (95% CI; 11 – 34 %; p<0,001) a riziko
hospitalizace pro nestabilní anginu pectoris o 20 % (95% CI, 9 – 29 %; p<0,001).




Pediatrická populace
K dispozici je pouze omezené množství zkušeností s použitím enalapril-maleinátu u dětských
hypertoniků ve věku nad 6 let. V klinické studii u 110 dětí s hypertenzí ve věku od 6 do 16 let,
s tělesnou hmotností 20 kg a vyšší, a glomerulární filtrací > 30 ml/min./1,73 m2, dostávali pacienti
vážící < 50 kg buď 0,625 mg, 2,5 mg nebo 20 mg enalapril-maleinátu denně a pacienti vážící ≥ 50 kg
dostávali buď 1,25 mg, 5 nebo 40 mg enalapril-maleinátu denně. Podávání enalapril-maleinátu jednou
denně snížilo minimální hodnotu krevního tlaku v závislosti na dávce. Na dávce závislá
antihypertenzní účinnost enalapril-maleinátu byla neměnná ve všech podskupinách (věk, Tannerovo
stádium, pohlaví, rasa). Zdálo se však, že nejnižší zkoušené dávky, 0,625 mg a 1,25 mg, což odpovídá
průměrné hodnotě 0,02 mg/kg jednou denně, jednotnou antihypertenzní účinnost nevykazuje.
Maximální hodnocená dávka byla 0,58 mg/kg (až 40 mg) jednou denně. Profil nežádoucích účinků
u dětských pacientů se nelišil od profilu zjištěného u dospělých pacientů.

Duální blokáda systému renin-angiotensin-aldosteron (RAAS)
Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan
Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem
receptorů pro angiotensin II.
Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo
cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetem mellitem 2. typu se známkami poškození
cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetem mellitem 2. typu a
diabetickou nefropatií.
V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární
ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie,
akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností
jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií
užívat souběžně.
Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem
ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotensin II u pacientů s diabetem mellitem 2. typu a
chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocnění, nebo obojím. Studie byla
předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní
mozková příhoda byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a
zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální
dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.