Entecavir auxilto Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antivirotika pro systémovou aplikaci, nukleosidové a nukleotidové
inhibitory reverzní transkriptázy,
ATC kód: J05AF
Mechanismus účinku
Entekavir, nukleosidový analog guanosinu působící proti HBV polymeráze, je účinně fosforylován na
aktivní trifosfátovou (TP) formu, která má nitrobuněčný poločas 15 hodin. Kompeticí s přirozeným
substrátem deoxyguanosinem TP entekavir-TP funkčně inhibuje 3 aktivity virové polymerázy: (1)

10
priming polymerázy HBV, (2) reverzní transkripci negativního řetězce DNA z pregenomové
messenger-RNA a (3) syntézu pozitivního vlákna HBV DNA. Entekavir-TP Ki pro polymerázu HBV
DNA je 0,0012 μM. Entekavir-TP je slabým inhibitorem buněčných DNA polymeráz α, β a δ s
hodnotami Ki 18 až 40 μM. Kromě toho působení vysokých dávek entekaviru nemělo žádné relevantní
nežádoucí účinky na syntézu polymerázy γ ani mitochondriální DNA v buňkách HepG2 (Ki > μM).

Antivirový účinek
Entekavir inhibuje v lidských buňkách HepG2 infikovaných divokým typem HBV syntézu HBV DNA
(snížení o 50 %, EC50) při koncentraci 0,004 μM. Medián hodnoty EC50 pro entekavir proti LVDr
HBV (rtL180M a rtM204V) byl 0,026 μM (rozsah 0,010–0,059 μM).
Rekombinantní viry kódující adefovir-rezistentní substituce na rtN236T nebo rtA181V zůstaly na
entekavir plně citlivé.
Analýza inhibiční aktivity entekaviru proti panelu laboratorních a klinických HIV-1 izolátů za použití
různých buněk a metodických podmínek dosáhla hodnot EC50 v rozmezí od 0,026 do > 10 μM; nižší
hodnoty EC50 byly pozorovány při použití snížených hladin viru v testu.
V buněčné kultuře entekavir v mikromolárních koncentracích selektoval M184I substituci, což
potvrzuje inhibiční tlak při vysokých koncentracích entekaviru. HIV varianty obsahující M184V
substituci vykázaly ztrátu citlivosti na entekavir (viz bod 4.4).

U kombinovaných studií HBV v buněčné kultuře, abakavir, didanosin, lamivudin, stavudin, tenofovir
ani zidovudin se nechovaly antagonisticky vůči anti-HBV účinkům entekaviru v širokém rozmezí
koncentrací. U antivirových testů HIV nebyl entekavir v mikromolárních koncentracích antagonistický
vůči anti-HIV účinkům v buněčné kultuře těchto šesti NRTI nebo emtricitabinu.

Rezistence v buněčné kultuře
Ve srovnání s divokým typem HBV vykazují LVDr viry obsahující substituce rtM204V a rtL180M v
reverzní transkriptáze 8násobně nižší citlivost na entekavir. Inkorporace dalších změn ETVr
aminokyselin rtT184, rtS202 nebo rtM250 snižuje citlivost na entekavir v buněčné kultuře. Substituce
pozorované v klinických izolátech (rtT184A, C, F, G, I, L, M nebo S; rtS202 C, G nebo I; a/nebo
rtM250I, L nebo V) dále snižovaly citlivost na entekavir 16–741krát ve srovnání s divokým typem
viru. Kmeny rezistentní na lamivudin obsahující rtL180M a rtM204V v kombinaci se substitucí
aminokyseliny rtA181C vedly k 16 až 122násobnému snížení citlivosti fenotypů na entekavir.
ETVr substituce na reziduích rtT184, rtS202 a rtM250 samotné měly pouze mírný vliv na citlivost na
entekavir a v nepřítomnosti LVDr substitucí nebyly pozorovány u více než 1 000 sekvenovaných
vzorků pacientů. Rezistence je zprostředkovaná redukovanou vazbou inhibitoru na pozměněnou HBV
reverzní transkriptázu a rezistentní HBV vykazuje sníženou replikační kapacitu v buněčné kultuře.

Klinická zkušenost
Prokázaný přínos vychází z histologických, virologických, biochemických a sérologických odpovědí
po 48 týdnech léčby v aktivně kontrolovaných klinických studiích, jež zahrnovaly 1 633 dospělých
pacientů s chronickou hepatitidou B s průkazem virové replikace a kompenzovaným jaterním
onemocněním. Bezpečnost a účinnost entekaviru byla také hodnocena v aktivně kontrolované klinické
studii u 191 pacientů infikovaných HBV s dekompenzovaným jaterním onemocněním a v klinické
studii u 68 pacientů souběžně infikovaných HBV i HIV.

Ve studiích u pacientů s kompenzovaným jaterním onemocněním bylo histologické zlepšení
definováno jako snížení skóre nekrózy/zánětu podle Knodella o ≥ 2 body oproti výchozí hodnotě bez
zhoršení Knodellova skóre fibrózy. Odpovědi pacientů s výchozím skóre fibrózy 4 podle Knodella
(cirhóza) byly srovnatelné s celkovými odpověďmi u všech měřených parametrů účinnosti (všichni
pacienti měli kompenzované jaterní onemocnění). Vysoké výchozí hodnoty Knodellova skóre
nekrózy/zánětu (> 10) souvisely s větším histologickým zlepšením u pacientů, kteří doposud neužívali
nukleosidy. Výchozí hodnoty ALT ≥ 2násobek ULN a výchozí hodnoty HBV DNA ≤ 9,0 logkopií/ml byly spojeny s vyššími stupni virologické odpovědi (týden 48 HBV DNA < 400 kopií/ml) u
HBeAg-pozitivních pacientů dosud neléčených nukleosidy. Bez ohledu na výchozí hodnoty u většiny
pacientů byla prokázána histologická a virologická odpověď na léčbu.

11

Zkušenosti u pacientů s kompenzovaným jaterním onemocněním, kteří doposud neužívali nukleosidy
Výsledky 48týdenních randomizovaných, dvojitě zaslepených studií srovnávajících entekavir (ETV) s
lamivudinem (LVD) u HBeAg-pozitivních (022) a HBeAg-negativních (027) pacientů jsou uvedeny v
následující tabulce.

Bez předchozí léčby nukleosidy
HBeAg-pozitivní
(studie 022)
HBeAg-negativní
(studie 027)
ETV 0,5 mg
1× denně
LVD 100 mg
1× denně
ETV 0,5 mg
1× denně
LVD 100 mg
1× denně
n 314a 314a 296a 287a
Histologické zlepšeníb 72 %* 62 % 70 %* 61 %
Zlepšení skóre fibrózy podle Ishaka 39 % 35 % 36 % 38 %
Zhoršení skóre fibrózy podle Ishaka 8 % 10 % 12 % 15 %
n 354 355 325 Snížení virové nálože (log10 kopií/ml)c -6,86* -5,39 -5,04* -4,Nedetekovatelná HBV DNA (< kopií/ml podle PCR)c
67 %* 36 % 90 %* 72 %
Normalizace ALT (≤ 1násobek ULN) 68 %* 60 % 78 %* 71 %

Sérokonverze HBeAg 21 % 18 %
* p hodnota v porovnání s lamivudinem < 0,a pacienti s hodnotitelnou výchozí histologií (výchozí skóre nekrózy/zánětu podle Knodella ≥ 2)
b primární cílový parametr
c Roche Cobas Amplicor PCR Assay (LLOQ = 300 kopií/ml)

Zkušenosti u pacientů refrakterních na lamivudin s kompenzovaným jaterním onemocněním
V randomizované, dvojitě zaslepené studii s pacienty s pozitivním HBeAg, kteří byli rezistentní na
lamivudin (026), kdy u 85 % pacientů na začátku byly přítomny mutace LVDr, pacienti užívající
lamivudin při vstupu do studie buď přešli na entekavir 1 mg jednou denně, a to bez washout období a
overlap období (n = 141), nebo pokračovali v léčbě lamivudinem 100 mg jednou denně (n = 145).
Výsledky po 48 týdnech jsou uvedeny v následující tabulce.

Lamivudin-refrakterní
HBeAg-pozitivní (studie 026)
ETV 1,0 mg
1× denně
LVD 100 mg
1× denně
n 124a 116a
Histologické zlepšeníb 55 %* 28 %
Zlepšení skóre fibrózy podle Ishaka 34 %* 16 %
Zhoršení skóre fibrózy podle Ishaka 11% 26 %
n 141 Snížení virové nálože (log10 kopií/ml)c -5,11* -0,Nedetekovatelná HBV DNA (< kopií/ml podle PCR)c
19 %* 1 %
Normalizace ALT (≤ 1násobek ULN) 61 %* 15 %

Sérokonverze HBeAg 8 % 3 %
* p hodnota v porovnání s lamivudinem < 0,a pacienti s hodnotitelnou výchozí histologií (výchozí skóre nekrózy/zánětu podle Knodella ≥ 2)
b primární cílový parametr
c Roche Cobas Amplicor PCR Assay (LLOQ = 300 kopií/ml)

12
Výsledky po 48 týdnech léčby
Léčba byla ukončena, když byla po 48 týdnech nebo v druhém roce léčby dosažena předem stanovená
kritéria odpovědi. Jako kritéria odpovědi byla stanovena virologická suprese HBV (HBV DNA
< 0,7 mekv/ml podle bDNA) a ztráta HBeAg (u HBeAg-pozitivních pacientů) nebo ALT < 1,25krát
ULN (u HBeAg-negativních pacientů). Pacienti s odpovědí byli sledováni dalších 24 týdnů po
ukončení léčby. Pacienti, kteří měli virologickou, ale nikoli sérologickou nebo biochemickou
odpověď, pokračovali v léčbě v zaslepeném režimu. Pacientům, kteří neměli virologickou odpověď,
byla nabídnuta alternativní léčba.

Pacienti, kteří doposud neužívali nukleosidy
HBeAg-pozitivní (studie 022): při léčbě entekavirem po dobu až 96 týdnů (n = 354) mělo kumulativní
četnost odpovědí 80 % u HBV DNA < 300 kopií/ml podle PCR, 87 % u normalizace ALT, 31 % u
sérokonverze HBeAg a 2 % u sérokonverze HBsAg (5 % u ztráty HBsAg). U lamivudinu (n = 355)
činila kumulativní četnost odpovědí 39 % u HBV DNA < 300 kopií/ml podle PCR, 79 % u
normalizace ALT, 26 % u sérokonverze HBeAg a 2 % u sérokonverze HBsAg (3 % u ztráty HBsAg).
Na konci dávkování mezi pacienty, kteří pokračovali v léčbě po 52 týdnech (medián 96 týdnů), mělo
81 % z 243 léčených entekavirem a 39 % ze 164 léčených lamivudinem HBV DNA < 300 kopií/ml
podle PCR, zatímco k normalizaci ALT (≤ 1krát ULN) došlo u 79 % pacientů léčených entekavirem a
u 68 % pacientů léčených lamivudinem.

HBeAg-negativní (studie 027): při léčbě entekavirem po dobu až 96 týdnů (n = 325) mělo kumulativní
četnost odpovědí 94 % u HBV DNA < 300 kopií/ml podle PCR a 89 % u normalizace ALT oproti
77 % u HBV DNA < 300 kopií/ml podle PCR a 84 % u normalizace ALT u pacientů léčených
lamivudinem (n = 313).
Z 26 pacientů léčených entekavirem a 28 pacientů léčených lamivudinem, kteří pokračovali v léčbě po
52 týdnech (medián 96 týdnů), mělo 96 % pacientů léčených entekavirem a 64 % pacientů léčených
lamivudinem při ukončení léčby HBV DNA < 300 kopií/ml podle PCR. K normalizaci ALT (≤ 1krát
ULN) došlo při ukončení léčby u 27 % pacientů léčených entekavirem a 21 % pacientů léčených
lamivudinem.

U pacientů, kteří splnili kritéria odpovědi definovaná v protokolu, přetrvávala odpověď po dobu
24 týdnů v sledování po léčbě u 75 % (83/111) respondentů léčených entekavirem oproti 73 % (68/93)
respondentů léčených lamivudinem ve studii 022 a ve studii 027 u 46 % (131/286) respondentů
léčených entekavirem oproti 31 % (79/253) respondentů léčených lamivudinem. Během 48 týdnů
sledování po ukončení léčby došlo ke ztrátě odpovědi u značného počtu HBeAg-negativních pacientů.

Výsledky biopsie jater: u 57 pacientů, kteří doposud neužívali nukleosidy z pivotních studií (HBeAg-pozitivní) a 027 (HBeAg-negativní) a kteří byli dále zařazeni do dlouhodobé navazující
studie, byly hodnoceny dlouhodobé výsledky biopsie jater. Dávka entekaviru byla 0,5 mg denně v
pivotních studiích (průměrná expozice 85 týdnů) a 1 mg denně v navazující studii (průměrná expozice
177 týdnů), ve které 51 pacientů dostávalo zpočátku lamivudin (medián doby trvání 29 týdnů). Z
těchto pacientů 55/57 (96 %) mělo histologické zlepšení, jak bylo předem definováno (viz výše), a
50/57 (88 %) mělo ≥ 1bodové snížení skóre fibrózy podle Ishaka. Z pacientů, s výchozí hodnotou
skóre fibrózy podle Ishaka ≥ 2, mělo 25/43 (58 %) ≥ 2bodové snížení. Všichni pacienti (10/10) s
pokročilou fibrózou nebo cirhózou na počátku (Ishak skóre 4, 5 nebo 6) měli ≥ 1bodové snížení
(medián snížení oproti výchozímu stavu bylo 1,5 bodu). V čase dlouhodobé biopsie měli všichni
pacienti HBV DNA < 300 kopií/ml a 49/57 (86 %) pacientů mělo sérové hodnoty ALT ≤ 1krát ULN.
Všech 57 pacientů zůstalo HBsAg pozitivních.

Lamivudin-refrakterní
HBeAg-pozitivní (studie 026): při léčbě entekavirem po dobu až 96 týdnů (n = 141) byla kumulativní
četnost odpovědí 30% u HBV DNA < 300 kopií/ml podle PCR a 85% u normalizace ALT a 17 % u
sérokonverze HBeAg.
Ze 77 pacientů, kteří pokračovali v léčbě po 52 týdnech (medián 96 týdnů), mělo 40 % pacientů při
ukončení léčby HBV DNA < 300 kopií/ml podle PCR a k normalizaci ALT (≤ 1krát ULN) došlo při
ukončení léčby u 81 % pacientů.

13

Věk/pohlaví
Nebyl žádný patrný rozdíl v účinnosti entekaviru s ohledem na pohlaví (≈ 25 % žen v klinických
studiích) nebo věk (≈ 5 % pacientů starších než 65 let).

Dlouhodobá studie s následným sledováním
Studie 080 byla randomizovaná, observační otevřená studie fáze 4 k posouzení dlouhodobých rizik
léčby entekavirem (ETV, n = 6 216) nebo jiné standardní léčby nukleosidovými kyselinami HBV
(non-ETV) (n = 6 162) po dobu až 10 let u subjektů s chronickou infekcí HBV (CHB). Hlavními
hodnocenými událostmi klinického hodnocení byl celkový počet maligních nádorů (kombinovaný
počet HCC maligních nádorů a maligních nádorů bez HCC), progrese onemocnění HBV související s
játry, maligní nádory bez HCC, HCC, a úmrtí, včetně úmrtí souvisejících s jaterními onemocněními. V
této studii nebyl ETV spojen se zvýšeným rizikem výskytu maligních nádorů ve srovnání s použitím
léčby bez ETV, podle hodnocení buď kombinovaným koncovým ukazatelem celkových maligních
nádorů (ETV n = 331, bez ETV n = 337; HR = 0,93 [0,8-1,1]) nebo individuálním koncovým
ukazatelem maligního nádoru jiného než HCC (ETV n = 95, bez ETV n = 81; HR = 1,1 [0,82-1,5]).
Hlášené události týkající se progrese onemocnění HBV související s játry a HCC byly srovnatelné ve
skupinách ETV i bez ETV. Nejčastěji hlášenou malignitou v obou skupinách ETV i bez ETV byl HCC
následovaný zhoubnými nádory gastrointestinálního traktu.

Zvláštní populace
Pacienti s dekompenzovaným jaterním onemocněním
Studie 048 zahrnovala 191 pacientů s HBeAg-pozitivní nebo negativní chronickou HBV infekcí a
projevy jaterní dekompenzace definovanými jako CTP skóre 7 a vyšší. Pacienti užívali entekavir 1 mg
jednou denně nebo adefovir-dipivoxil 10 mg jednou denně. Pacienti nebyli dříve léčeni pro HBV nebo
byli předléčeni (s vyloučením předchozí léčby entekavirem, adefovir-dipivoxilem, nebo tenofovir-
disoproxil-fumarátem). Na počátku měli pacienti průměrnou hodnotu skóre CTP 8,59 a u 26 % z nich
bylo stanoveno CTP třídy C. Průměrná výchozí hodnota skóre MELD (Model for End Stage Liver
Disease) byla 16,23. Průměrná hodnota HBV DNA v séru, stanoveno PCR, byla 7,83 log10 kopií/ml a
průměrná hodnota ALT v séru byla 100 U/l; 54 % pacientů bylo HBeAg-pozitivních a 35 % pacientů
mělo na začátku substituce LVDr.
Entekavir vykázal vyšší účinnost než adefovir-dipivoxil v primárním cílovém parametru účinnosti,
kterým byla změna průměrné hodnoty HBV DNA v séru, stanoveno PCR, ve 24. týdnu ve srovnání s
výchozím stavem. Výsledky vybraných cílových parametrů studie v týdnech 24 a 48 jsou uvedeny v
tabulce:

24. týden 48. týden
ETV
mg
1× denně
Adefovir-
dipivoxil
10 mg
1× denně
ETV
mg
1× denně
Adefovir-
dipivoxil
10 mg
1× denně
n 100 91 100 HBV DNAa
Pod hranicí detekovatelnosti (49%* 16% 57%* 20%
Průměrná změna oproti výchozí hodnotě
(log10 kopií/ml)c
-4,48* -3,40 -4,66 -3,Stálé nebo zlepšené CTP skóreb,d 66% 71% 61% 67%
MELD skóre, průměrná změna oproti
výchozí hodnotěc,e

-2,
-0,
-2,
-1,Ztráta HBsAgb 1% 0 5% Normalizacef

14
ALT (≤1 X ULN)b 46/78 (59%)* 28/71 (39%) 49/78 (63%)* 33/71 (46%)
Albumin (≥1 X LLN)b 20/82 (24%) 14/69 (20%) 32/82 (39%) 20/69 (29%)
Bilirubin (≤1 X ULN)b 12/75 (16%) 10/65 (15%) 15/75 (20%) 18/65 (28%)
Protrombinový čas (≤1 X ULN)b 9/95 (9%) 6/82 (7%) 8/95 (8%) 7/82 (9%)
a Roche COBAS Amplicor PCR assay (LLOQ = 300 kopií/ml).
b NC=F (noncompleters = failure) - pacient, který nedokončil studii = selhání léčby, v důsledku
ukončení léčby před týdnem analýzy z důvodů jako úmrtí, nedostatečná účinnost, nežádoucí
účinky, noncompliance/ztráta sledování; počítá se jako selhání (např. HBV DNA ≥ 300 kopií/ml))
c NC=M (noncompleters = missing) - pacient, který nedokončil studii = ztracený
d Definované jako pokles nebo žádná změna oproti výchozím hodnotám CTP skóre.
e Průměrná výchozí hodnota MELD skóre byla 17,1 pro entekavir a 15,3 pro adefovir-dipivoxil.
f Jmenovatelem jsou pacienti s abnormálními hodnotami na počátku sledování.
* p<0,ULN = horní limit normálního rozmezí, LLN = dolní limit normálního rozmezí.

Čas do vzniku hepatocelulárního karcinomu (HCC) nebo úmrtí (cokoli, co nastalo dříve) byl
srovnatelný v obou léčených skupinách; kumulativní výskyt mortality byl u pacientů léčených
entekavirem 23 % (23/102), resp. 33 % (29/89) u pacientů léčených adefovir-dipivoxilem a
kumulativní výskyt hepatocelulárního karcinomu (HCC) byl 12 % (12/102), resp. 20 % (18/89).
Z pacientů se substitucemi LVDr na počátku studie bylo pacientů s HBV DNA < 300 kopií/ml 44 %
pro entekavir a 20 % pro adefovirem ve 24. týdnu. Ve 48. týdnu jich bylo 50 % pro entekavir a 17 %
pro adefovir.

HIV/HBV souběžně infikovaní pacienti, kteří zároveň užívají HAART
Studie 038 zahrnovala 67 pacientů HBeAg-pozitivních a 1 pacienta HBeAg-negativního souběžně
infikovaných HIV. Pacienti měli stabilně kontrolovaný HIV (HIV RNA < 400 kopií/ml) s relapsem
viremie HBV v režimu HAART zahrnujícím lamivudin. Režimy HAART nezahrnovaly emtricitabin
nebo tenofovir disoproxil-fumarát. Na začátku studie měli pacienti léčení entekavirem medián doby
předchozí léčby lamivudinem 4,8 roku a medián počtu CD4 494 buněk/mm3 (pouze 5 subjektů mělo
počet CD4 buněk < 200 buněk/mm3). Pacienti pokračovali ve svém lamivudinovém režimu a byli
zařazeni do skupiny, která navíc dostávala entekavir 1 mg jednou denně (n = 51), nebo placebo (n =
17) po dobu 24 týdnů, po které následovalo období dalších 24 týdnů, kdy všichni pacienti dostávali
entekavir. Po 24 týdnech bylo snížení virové nálože HBV významně vyšší u entekaviru (-3,65 v
porovnání se zvýšením 0,11 log10 kopií/ml). U pacientů, kteří byli původně zařazeni do skupiny léčené
entekavirem, bylo snížení HBV DNA po 48 týdnech -4,20 log10 kopií/ml, k normalizaci ALT došlo u
37 % pacientů s abnormálními výchozími hodnotami ALT a u žádného z těchto pacientů nedošlo k
sérokonverzi HBeAg.

Pacienti souběžně infikovaní HIV/HVB, kteří zároveň neužívají HAART
Entekavir nebyl hodnocen u pacientů souběžně infikovaných HIV/HBV, kteří zároveň nedostávali
účinnou léčbu HIV. U pacientů souběžně infikovaných HIV/HBV, kteří dostávali entekavir v
monoterapii bez léčby HAART, bylo hlášeno snížení HIV RNA. V některých případech byla
pozorována selekce varianty HIV M184V, což má dopad na selekci režimů HAART, které mohou
pacienti užívat později. Proto se nemá entekavir za těchto podmínek užívat kvůli možnému rozvoji
rezistence na léčbu infekce HIV (viz bod 4.4).

Pacienti po transplantaci jater
Bezpečnost a účinnost entekaviru v dávce 1 mg jednou denně byla hodnocena v jednoramenné studii u
65 pacientů, kteří prodělali transplantaci jater z důvodu komplikací chronické infekce HBV a kteří
měli v době transplantace hladiny HBV DNA <172 IU/ml (přibližně 1000 kopií/ml). Studovanou
populaci tvořilo 82 % mužů, 39 % bělochů a 37 % Asiatů, v průměrném věku 49 let; 89 % pacientů
bylo v době transplantace HBeAg-negativních. Z 61 pacientů, u kterých se dala hodnotit účinnost
(dostávali entekavir po dobu alespoň 1 měsíce) 60 pacientů rovněž dostávalo imunoglobulin (HBIg)
proti hepatitidě B jako součást potransplantační profylaxe. Z těchto 60 pacientů dostávalo 49 léčbu
HBIg více než 6 měsíců. V týdnu 72 po transplantaci nenastal u žádného z 55 sledovaných případů

15
virologický relaps HBV [definovaný jako HBV DNA ≥50 IU/ml (přibližně 300 kopií/ml)] a ani u
zbývajících 6 pacientů nebyl v době hodnocení virologický relaps hlášen. Všech 61 pacientů bylo po
transplantaci HBsAg-negativních, 2 z nich se později stali HBsAg-pozitivními navzdory
nedetekovatelné hladině HBV DNA (<6 IU/ml). Ćetnost výskytu a povaha nežádoucích účinků v této
studii byly v souladu s tím, co se u pacientů po transplantaci jater očekávalo, a v souladu se známým
bezpečnostním profilem entekaviru.

Pediatrická populace
Studie 189 je studie účinnosti a bezpečnosti entekaviru u 180 dětí a dospívajících dosud neléčených
nukleosidy ve věku od 2 do < 18 let s HBeAg-pozitivní chronickou hepatitidou B, kompenzovaným
onemocněním jater a zvýšenou ALT. Pacienti byli randomizováni v poměru 2:1, první skupina užívala
zaslepenou léčbu entekavirem 0,015 mg/kg až do 0,5 mg/den (N = 120) a druhá skupina užívala
placebo (N = 60). Randomizace byla stratifikována podle věku (2 až 6 let, > 6 až 12 let, a > 12 až < let). Vstupní demografické údaje a charakteristiky HBV onemocnění byly mezi oběma léčebnými
rameny i napříč věkovými skupinami srovnatelné. Při vstupu do studie byla průměrná HBV DNA 8,log10 IU/ml a průměrná ALT byla 103 U/l napříč skupinami pacientů v této studii. Výsledky hlavních
parametrů účinnosti ve 48. týdnu a 96. týdnu jsou uvedeny v tabulce níže.

Entekavir Placebo*
48. týden 96. týden 48. týden
n 120 120 HBV DNA < 50 IU/ml a
sérokonverze HBeAga
24,2% 35,8% 3,3%
HBV DNA < 50 IU/mLa 49,2% 64,2% 3,3%
sérokonverze HBeAga 24,2% 36,7% 10,0%
ALT normalizacea 67,5% 81,7% 23,3%
HBV DNA < 50 IU/mla
Výchozí HBV
DNA < 8 log10IU/ml
82,6% (38/46) 82,6% (38/46) 6,5% (2/31)
Výchozí HBV DNA
≥ 8 log10 IU/ml
28,4% (21/74) 52,7% (39/74) 0% (0/29)
a NC=F (pacient s nedokončenou léčbou = selhání)
* Pacienti, kteří byli randomizováni na placebo a kteří nedosáhli sérokonverze HBe v 48. týdnu byli
pro 2. rok trvání studie převedeni do otevřené studie s entekavirem; proto jsou dostupná
randomizovaná komparativní data jen do 48. týdne.

Zhodnocení pediatrické rezistence je založeno na údajích ze dvou klinických studií (028 a
189) u HBeAG-pozitivních pediatrických pacientů dosud neléčených nukleosidy s chronickou infekcí
HBV. Tyto dvě studie obsahují údaje o rezistenci u 183 pacientů léčených a monitorovaných v 1. roce
a u 180 pacientů léčených a monitorovaných v 2. roce. Genotypové hodnocení bylo provedeno u všech
pacientů s dostupnými vzorky, kteří dosáhli virologického průlomu v 96. týdnu, nebo dosáhli hodnot
HBV DNA ≥ 50 IU/ml ve 48. nebo 96. týdnu. Během 2. roku byla genotypová rezistence na ETV
zjištěna u 2 pacientů (1,1% kumulativní pravděpodobnost rezistence ve 2. roce).

Klinická rezistence u dospělých
U pacientů v klinických studiích iniciálně léčení entekavirem v dávce 0,5 mg (dosud neléčených
nukleosidy) nebo dávkou 1 mg (refrakterní na lamivudin), u kterých byla v průběhu léčby, v nebo po
24. týdnu, měřena PCR HBV DNA, byla monitorována rezistence.
Do konce 240. týdne byl ve studiích s pacienty dosud neléčenými nukleosidy identifikován
genotypový důkaz ETVr substitucí na rtT184, rtS202 nebo rtM250 u 3 pacientů léčených entekavirem
a u 2 z nich došlo k virologickému průlomu (viz tabulka). Tyto substituce byly pozorovány pouze v

16
přítomnosti LVDr substitucí (rtM204V a rtL180M).

Vznikající genotypové rezistence na entekavir až do konce 5. roku, studie bez předchozí léčby
nukleosidy
Rok 1 Rok 2 Rok 3a Rok 4a Rok 5a
Pacienti léčení a monitorovaní na
rezistencib
663 278 149 Pacienti ve specifickém roce se:
- vznikající genotypové ETVrc 1 1 1 0 - genotypové ETVrc s virologickým
průlomemd
0 1 0 Kumulativní pravděpodobnost:
- vznikající genotypové ETVrc 0,%
0,%
1,2% 1,2% % - genotypové ETVrc s virologickým
průlomem
0,%
0,%
0,8% 0,8% % a Výsledky odrážejí užívání entekaviru v dávce 1 mg u 147 ze 149 pacientů ve 3. roce a u všech
pacientů ve 4.-5. roce a kombinovanou léčbu entekavir/lamivudin (následovanou dlouhodobou
terapií entekavirem) po dobu (medián) 20 týdnů u 130 ze 149 pacientů ve 3. roce a po dobu týdne u 1 ze 121 pacientů ve 4. roce klinické studie.
b Zahrnuje pacienty s alespoň jedním měřením HBV DNA pomocí PCR v anebo po 24. týdnu
léčby až do 58. týdne (1. rok), po 58. týdnu až do 102. týdne 102 (2. rok), po 102. týdnu až do
156. týdne (3. rok), po 156. týdnu až do 204. týdne (4. rok), nebo po 204. týdnu až do 252. týdne
(5. rok).
c Pacienti měli také LVDr substituce.
d ≥ 1 log10 zvýšení nad nejnižší hodnotu u HBV DNA podle PCR, potvrzeno následnými měřeními
nebo na konci otevřeného časového bodu.

ETVr substituce (kromě LVDr substitucí rtM204V/I ± rtL180M) byly pozorovány na začátku
sledování v izolátech u 10/187 (5%) pacientů refrakterních na lamivudin léčených entekavirem a
monitorovaných na rezistenci, což naznačuje, že předchozí léčba lamivudinem může selektovat tyto
substituce vedoucí k rezistenci a že tyto mohou v malém počtu existovat již před léčbou entekavirem.
Až do konce 240. týdne došlo k virologickému průlomu (≥ 1 log10 zvýšení nad nejnižší hodnotu) u 3 z
10 pacientů. Vznikající rezistenci na entekavir ve studiích s pacienty rezistentními k lamivudinu až do
konce 240. týdne shrnuje tabulka.

Genotypové rezistence na entekavir až do konce 5. roku, studie s pacienty refrakterními na léčbu
lamivudinem


Rok 1 Rok 2 Rok 3a Rok 4a Rok 5a
Pacienti léčeni a monitorováni na
rezistencib
187 146 80 52 Pacienti ve specifickém roce se:
- vznikající genotypovou ETVrc 11 12 16 6
17
- genotypovou ETVrc s
virologickým průlomemd
2e 14e 13e 9e 1e
Kumulativní pravděpodobnost:
- vznikající genotypové ETVrc 6,2% 15% 36,3% 46,6% 51,45%
- genotypové ETVrc s virologickým
průlomemd
1,1%e 10,7% e 27% e 41,3% e 43,6% e
a Výsledky se týkají užívání kombinované léčby entekavirem-lamivudinem (po které následovala
dlouhodobá terapie entekavirem) pro medián 13 týdnů u 48 z 80 pacientů ve 3. roce, medián týdnů u 10 z 52 pacientů ve 4. roce a po 16 týdnech u 1 z 33 pacientů v 5. roce klinické studie.
b Zahrnuje pacienty s alespoň jedním měřením HBV DNA pomocí PCR v anebo po 24. týdnu léčby
až do 58. týdne (1. rok), po 58. týdnu až do 102. týdne 102 (2. rok 2), anebo po 102. týdnu až do
156. týdne (3. rok), po 156. týdnu až do 204. týdne (4. rok) nebo po 204. týdnu až do 252. týdne
(5. rok).
c Pacienti měli také LVDr substituce.
d ≥ 1 log10 zvýšení nad nejnižší hodnotu u HBV DNA podle PCR, potvrzeno následnými měřeními
nebo na konci otevřeného časového bodu.
e ETVr objevená ve kterémkoliv roce; virologický průlom v daném roce.

Mezi pacienty refrakterními na lamivudin s výchozí hodnotou HBV DNA <107 log10 kopií/ml, 64%
(9/14) dosáhlo HBV DNA <300 kopií/ml ve 48. týdnu. Těchto 14 pacientů mělo nižší míru
genotypové rezistence na entekavir (kumulativní pravděpodobnost 18,8% během 5 let sledování) než
měla celá studovaná populace (viz tabulka). Pacienti refrakterní na lamivudin, kteří dosáhli HBV DNA
<104 log10 kopií/ml stanoveno metodou PCR ve 24. týdnu, měli také nižší výskyt rezistence než ti,
kteří toho nedosáhli (5letá kumulativní pravděpodobnost 17,6% [n = 50] versus 60,5% [n = 135]).

Integrovaná analýza klinických studií fáze 2 a Ze 17 klinických studií fáze 2 a 3 byla v integrované analýze údajů rezistence na entekavir po
schválení registrace zjistěna po dobu léčby entekavirem vznikající rezistence na entekavir související
se substitucí rtA181C u 5 z 1 461 pacientů. Tato substituce byla detekovaná pouze v přítomnosti
rezistence na lamivudin související se substitucemi rtL180M a rtM204V.