Entresto Obalová informace

PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Entresto 24 mg/26 mg potahované tablety
Entresto 49 mg/51 mg potahované tablety
Entresto 97 mg/103 mg potahované tablety


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Entresto 24 mg/26 mg potahované tablety

Jedna potahovaná tableta obsahuje 24,3 mg sakubitrilu a 25,7 mg valsartanu komplexu sakubitrilu a valsartanu
Entresto 49 mg/51 mg potahované tablety

Jedna potahovaná tableta obsahuje 48,6 mg sakubitrilu a 51,4 mg valsartanu komplexu sakubitrilu a valsartanu
Entresto 97 mg/103 mg potahované tablety

Jedna potahovaná tableta obsahuje 97,2 mg sakubitrilu a 102,8 mg valsartanu komplexu sakubitrilu a valsartanu
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta
Entresto 24 mg/26 mg potahované tablety

Nafialovělá oválná bikonvexní potahovaná tableta se zkosenými hranami, bez půlicí rýhy,
s vyraženým „NVR“ na jedné straně a „LZ“ na druhé straně. Přibližné rozměry tablety 13,1 mm x
5,2 mm.

Entresto 49 mg/51 mg potahované tablety

Světle žlutá oválná bikonvexní potahovaná tableta se zkosenými hranami, bez půlicí rýhy,
s vyraženým „NVR“ na jedné straně a „L1“ na druhé straně. Přibližné rozměry tablety 13,1 mm x
5,2 mm.

Entresto 97 mg/103 mg potahované tablety

Světle růžová oválná bikonvexní potahovaná tableta se zkosenými hranami, bez půlicí rýhy,
s vyraženým „NVR“ na jedné straně a „L11“ na druhé straně. Přibližné rozměry tablety 15,1 mm x
6,0 mm.



4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Srdeční selhání u dospělých

Přípravek Entresto je indikován k léčbě symptomatického chronického srdečního selhání
s redukovanou ejekční frakcí u dospělých pacientů
Srdeční selhání u dětí

Přípravek Entresto je indikován k léčbě symptomatického chronického srdečního selhání se
systolickou dysfunkcí levé komory u dětí a dospívajících ve věku jednoho roku nebo starších bod 5.1
4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Obecná hlediska
Přípravek Entresto nemá být podáván společně s inhibitorem angiotenzin-konvertujícího enzymu
současném užívání s ACE inhibitorem nesmí být léčba tímto přípravkem zahájena nejméně 36 hodin
po ukončení léčby ACE inhibitorem
Valsartan obsažený v přípravku Entresto je biologicky dostupnější než valsartan v jiných tabletových
formách na trhu
Pokud je vynechána dávka, pacient má užít další dávku v pravidelný čas.

Srdeční selhání u dospělých
Doporučená zahajovací dávka přípravku Entresto je jedna tableta 49 mg/51 mg dvakrát denně, kromě
stavů popsaných níže. Dávka má být zdvojnásobena za 2-4 týdny do dosažení cílové dávky jedna
tableta 97 mg/103 mg dvakrát denně, podle tolerance pacienta
Pokud se u pacienta objeví problémy s tolerancí symptomatická hypotenze, hyperkalemie, renální dysfunkceléčivých přípravků, přechodná titrace dávek přípravku Entresto směrem dolů nebo jeho vysazení bod 4.4
Ve studii PARADIGM-HF byl přípravek Entresto podáván společně s ostatními terapiemi na srdeční
selhání, místo ACE inhibitoru nebo jiných ARB u pacientů, kteří v současné době neužívají ACE inhibitor nebo ARB nebo kteří užívají malé dávky
těchto léčivých přípravků, proto se u těchto pacientů doporučuje zahajovací dávka 24 mg/26 mg
dvakrát denně a pomalá titrace dávek
Léčba se nemá zahajovat u pacientů se sérovou hladinou draslíku >5,4 mmol/l nebo s STK
<100 mmHg 24 mg/26 mg dvakrát denně.

Srdeční selhání u dětí
Tabulka 1 uvádí doporučené dávky pro pediatrické pacienty. Doporučená dávka má být užívána
perorálně dvakrát denně. Dávka má být zvyšována každé 2-4 týdny na cílovou dávku, kterou pacient
toleruje.

Přípravek Entresto potahované tablety nejsou vhodné pro děti s tělesnou hmotností méně než 40 kg.
Pro tyto pacienty je k dispozici přípravek Entresto granule.


Tabulka 1 Doporučená titrace dávky

Tělesná hmotnost pacienta K podání dvakrát denně
Polovina zahajovací
dávky*
Zahajovací
dávka
Postupná
titrační dávka Cílová dávka
Pediatričtí pacienti s tělesnou
hmotností méně než 40 kg
0,8 mg/kg# 1,6 mg/kg# 2,3 mg/kg# 3,1 mg/kg#
Pediatričtí pacienti s tělesnou
hmotností minimálně 40 kg,
méně než 50 kg
0,8 mg/kg# 24 mg/26 mg 49 mg/51 mg 72 mg/78 mg
Pediatričtí pacienti s tělesnou
hmotností minimálně 50 kg
24 mg/26 mg 49 mg/51 mg 72 mg/78 mg 97 mg/103 mg
* Polovina zahajovací dávky se doporučuje u pacientů, kteří neužívají ACE inhibitor nebo ARB nebo
užívají nízké dávky těchto léčivých přípravků, u pacientů s poruchou funkce ledvin rychlost glomerulární filtrace [eGFR] <60 ml/min/1,73 m2funkce jater #0,8 mg/kg, 1,6 mg/kg, 2,3 mg/kg a 3,1 mg/kg označují celkové množství účinných látek kombinace
sakubitril a valsartan a mají být podávány ve formě granulí.

U pacientů, kteří v současné době neužívají ACE inhibitor nebo ARB nebo užívají nízké dávky těchto
léčivých přípravků, se doporučuje polovina zahajovací dávky. Pro pediatrické pacienty s tělesnou
hmotností 40 kg až méně než 50 kg se doporučuje zahajovací dávka 0,8 mg/kg dvakrát denně
podle doporučené titrace dávky v Tabulce 1 a upravena každé 3-4 týdny.

Například pediatrický pacient s tělesnou hmotností 25 kg, který dosud neužíval ACE inhibitor, má
zahájit léčbu polovinou standardní zahajovací dávky, která odpovídá 20 mg dvakrát denně, podávanou ve formě granulí. Po zaokrouhlení na nejbližší počet celých tobolek to
odpovídá 2 tobolkám 6 mg/6 mg kombinace sakubitril/valsartan dvakrát denně.

Léčba nemá být zahájena u pacientů s hladinou draslíku v séru >5,3 mmol/l nebo s STK <5. percentil
vzhledem k věku pacienta. Pokud se u pacientů vyskytnou problémy se snášenlivostí <5. percentil vzhledem k věku pacienta, symptomatická hypotenze, hyperkalémie, renální dysfunkcedoporučuje se úprava souběžně podávaných léčivých přípravků, dočasná titrace směrem dolů nebo
vysazení přípravku Entresto
Speciální populace
Starší
Dávka u starších pacientů má být nastavena dle jejich renálních funkcí.

Porucha funkce ledvin
Úprava dávky se nevyžaduje u pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin 60-90 ml/min/1,73 m2
U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin polovina zahajovací dávky. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin je k dispozici velmi omezená klinická zkušenost podáván s opatrností a je doporučená polovina zahajovací dávky. U pediatrických pacientů s tělesnou
hmotností 40 kg až méně než 50 kg se doporučuje zahajovací dávka 0,8 mg/kg dvakrát denně
každé 2-4 týdny.

K dispozici nejsou žádné zkušenosti u pacientů v terminálním stádiu renálního onemocnění a
přípravek Entresto se v těchto případech nedoporučuje.


Porucha funkce jater
Úprava dávky se nevyžaduje při podávání přípravku Entresto pacientům s lehkou poruchou funkce
jater
K dispozici je omezená klinická zkušenost u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater Pugh klasifikace Bpacientů podávat s opatrností a je doporučená polovina zahajovací dávky pediatrických pacientů s hmotností 40 kg až méně než 50 kg se doporučuje zahajovací dávka
0,8 mg/kg dvakrát denně doporučené titrace dávky každé 2-4 týdny.

Přípravek Entresto je kontraindikován u pacientů s těžkou poruchou funkce jater, biliární cirhózou
nebo cholestázou
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku Entresto u dětí ve věku mladších než 1 rok nebyla dosud stanovena.
V současnosti dostupné údaje jsou uvedeny v bodě 5.1, ale na jejich základě nelze učinit žádná
doporučení ohledně dávkování.

Způsob podání

Perorální podání.
Přípravek Entresto se může podávat s jídlem nebo bez jídla zapít sklenicí vody. Dělení nebo drcení tablet se nedoporučuje.

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
• Současné užívání s ACE inhibitory do 36 hodin po ukončení léčby ACE inhibitorem.
• Angioedém související s předchozí léčbou ACE inhibitory nebo s léčbou ARB v anamnéze bod 4.4• Dědičný nebo idiopatický angioedém • Současné užívání s léčivými přípravky obsahujícími aliskiren u pacientů s diabetes mellitus
nebo u pacientů s poruchou funkce ledvin • Závažná porucha funkce jater, biliární cirhóza a cholestáza • Druhý a třetí trimestr těhotenství
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Duální blokáda renin-angiotenzin-aldosteronového systému
• Kombinace sakubitril/valsartan s ACE inhibitorem je kontraindikována kvůli zvýšenému riziku
vzniku angioedému do 36 hodin po užití poslední dávky ACE inhibitoru. Pokud je léčba kombinací
sakubitril/valsartan ukončena, léčba ACE inhibitorem nesmí být zahájena do 36 hodin
po podání poslední dávky kombinace sakubitril/valsartan
• Kombinace sakubitril/valsartan s přímými inhibitory reninu jako je aliskiren se nedoporučuje
kontraindikovaná u pacientů s diabetes mellitus nebo u pacientů s poruchou funkce ledvin

• Přípravek Entresto obsahuje valsartan, a proto nemá být podáván současně s jiným ARB
obsahujícím léčivým přípravkem

Hypotenze

Léčba nemá být zahájena, dokud STK není ≥100 mmHg u dospělých pacientů nebo ≥5. percentil STK
vzhledem k věku pediatrického pacienta. Pacienti s STK pod těmito hodnotami nebyli studováni bod 5.1hlášeny případy symptomatické hypotenze s renálním onemocněním a pacientů s nízkým STK sakubitril/valsartan nebo během titrace dávek je třeba rutinně monitorovat krevní tlak. Pokud se objeví
hypotenze, doporučuje se přechodná titrace směrem dolů nebo vysazení kombinace
sakubitril/valsartan antihypertenziv a léčba jiných příčin hypotenze objeví pravděpodobněji, pokud byl pacient v objemové depleci, např. při léčbě diuretiky, dietním
omezení soli, průjmu nebo zvracení. Deplece sodíku a/nebo objemová deplece mají být korigovány
před zahájením léčby kombinací sakubitril/valsartan, ale tato korektivní akce musí být pečlivě
vyvážena oproti riziku objemového přetížení.

Porucha funkce ledvin

Vyšetření pacientů se srdečním selháním má vždy zahrnovat zhodnocení renálních funkcí. Pacienti
s lehkou a středně těžkou poruchou funkce ledvin podléhají většímu riziku rozvoje hypotenze bod 4.2velmi omezená klinická zkušenost a tito pacienti mohou být v největším riziku rozvoje hypotenze bod 4.2kombinace sakubitril/valsartan se v těchto případech nedoporučuje.

Zhoršení renálních funkcí

Užívání kombinace sakubitril/valsartan může být spojeno se sníženou funkcí ledvin. Riziko může být
dále zvýšeno dehydratací nebo současným užíváním nesteroidních protizánětlivých léků bod 4.5titrace směrem dolů.

Hyperkalemie

Léčba nemá být zahájena, pokud je sérová hladina draslíku >5,4 mmol/l u dospělých pacientů a
>5,3 mmol/l u pediatrických pacientů. Užívání kombinace sakubitril/valsartan může být spojeno se
zvýšeným rizikem hyperkalemie, i když hypokalemie se může také vyskytnout Doporučuje se sledovat hladiny draslíku v séru, zvláště u pacientů, kteří mají rizikové faktory jako je
porucha funkce ledvin, diabetes mellitus nebo hypoaldosteronismus, nebo kteří jsou na dietě
s vysokým obsahem draslíku nebo užívají antagonisty mineralokortikoidního receptoru Pokud se u pacientů objeví klinicky významná hyperkalemie, doporučuje se úprava dávek souběžně
podávaných léčivých přípravků nebo přechodná titrace směrem dolů nebo vysazení. Pokud je sérová
hladina draslíku >5,4 mmol/l, je třeba zvážit vysazení.

Angioedém

U pacientů léčených kombinací sakubitril/valsartan byl hlášen angioedém. Pokud se objeví
angioedém, má být podávání kombinace sakubitril/valsartan ihned ukončeno a má být poskytnuta
vhodná léčba a sledování až do doby kompletního a trvalého ústupu známek a příznaků. Přípravek
nesmí být znovu podán. V případech potvrzeného angioedému, při kterém byl otok omezen na obličej
a rty se stav obvykle upravil bez léčby, ačkoli antihistaminika byla vhodná ke zmírnění příznaků.

Angioedém spojený s otokem laryngu může být fatální. Pokud je pravděpodobné, že je obstrukce
dýchacích cest způsobena otokem jazyka, glottis nebo hrtanu, je třeba nasadit rychle vhodnou terapii,
např. roztok adrenalinu 1 mg/1 ml dýchacích cest.


Pacienti s výskytem angioedému v anamnéze nebyli studováni. Protože mohou mít vyšší riziko vzniku
angioedému, doporučuje se dbát opatrnosti, pokud je kombinace sakubitril/valsartan užívána těmito
pacienty. Kombinace sakubitril/valsartan je kontraindikována u pacientů se známým výskytem
angioedému spojeného s předchozí léčbou ACE inhibitorem nebo ARB v anamnéze nebo s dědičným
nebo idiopatickým angioedémem
Pacienti černošské rasy mají zvýšenou vnímavost k rozvoji angioedému
Pacienti se stenózou renální arterie

Kombinace sakubitril/valsartan může zvyšovat hladinu urey v krvi a kreatininu v séru u pacientů
s bilaterální nebo unilaterální stenózou renální arterie. U pacientů se stenózou renální arterie je třeba
dbát opatrnosti a doporučuje se sledovat renální funkce.

Pacienti s funkční klasifikací New York Heart Association
Při zahajování léčby kombinací sakubitril/valsartan u pacientů s funkční klasifikací NYHA IV je třeba
dbát opatrnosti z důvodu omezené klinické zkušenosti u této populace.

Natriuretický peptid typu B
BNP není vhodný biomarker srdečního selhání u pacientů léčených kombinací sakubitril/valsartan,
protože je substrátem neprilysinu
Pacienti s poruchou funkce jater

U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater AST/ALT více než dvojnásobek horní hranice normálního rozmezí je k dispozici omezená klinická
zkušenost. U těchto pacientů může být expozice zvýšena a bezpečnost není stanovena. Pokud se
přípravek používá u těchto pacientů, doporučuje se dbát opatrnosti sakubitril/valsartan je kontraindikována u pacientů s těžkou poruchou funkce jater, biliární cirhózou
nebo cholestázou
Psychiatrické poruchy

Psychiatrické příhody jako jsou halucinace, paranoia a poruchy spánku byly v kontextu psychotických
příhod spojeny s užíváním kombinace sakubitril/valsartan. Pokud se u pacienta vyskytnou takové
příhody, má se zvážit přerušení léčby kombinací sakubitril/valsartan.

Sodík

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Interakce mající za následek kontraindikaci

ACE inhibitory
Současné užívání kombinace sakubitril/valsartan s ACE inhibitory je kontraindikováno, protože
současná inhibice neprilysinu sakubitril/valsartan nesmí být zahájena do 36 hodin po užití poslední dávky ACE inhibitoru. Léčba
ACE inhibitorem nesmí být zahájena do 36 hodin po podání poslední dávky kombinace
sakubitril/valsartan

Aliskiren
Současné užívání kombinace sakubitril/valsartan s léčivými přípravky obsahujícími aliskiren je
kontraindikováno u pacientů s diabetes mellitus nebo u pacientů s poruchou funkce ledvin <60 ml/min/1,73 m2aliskiren se nedoporučuje spojena s vyšším výskytem nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížení renálních
funkcí
Interakce mající za následek nedoporučení současného užívání

Kombinace sakubitril/valsartan obsahuje valsartan, a proto se nemá podávat současně s jiným léčivým
přípravkem obsahujícím ARB
Interakce vyžadující opatrnost

OATP1B1 a OATP1B3 substráty, např. statiny
Údaje in vitro ukazují, že sakubitril inhibuje transportéry OATP1B1 a OATP1B3. Přípravek Entresto
může proto zvyšovat systémovou expozici substrátů OATP1B1 a OATP1B3 jako jsou statiny.
Současné podávání kombinace sakubitril/valsartan zvyšovalo Cmax atorvastatinu a jeho metabolitů
na dvojnásobek a AUC na 1,3-násobek. Při současném podávání kombinace sakubitril/valsartan
se statiny je třeba dbát opatrnosti. Při současném podávání přípravku Entresto a simvastatinu nebyly
relevantní interakce pozorovány.

Inhibitory PDE5 včetně sildenafilu
Přidání jedné dávky sildenafilu ke kombinaci sakubitril/valsartan v rovnovážném stavu u pacientů
s hypertenzí bylo spojeno s významně vyšším snížením krevního tlaku v porovnání s podáním
samotné kombinace sakubitril/valsartan. Proto je třeba dbát opatrnosti, pokud je zahajována léčba
sildenafilem nebo jiným PDE5 inhibitorem u pacientů léčených kombinací sakubitril/valsartan.

Draslík
Současné užívání draslík šetřících diuretik nebo jiných přípravků v séru. Pokud je kombinace sakubitril/valsartan podávána současně s těmito přípravky, doporučuje se
sledovat hladiny draslíku v séru
Nesteroidní protizánětlivé léky U starších pacientů, pacientů v objemové depleci s oslabenou funkcí ledvin může současné užívání kombinace sakubitril/valsartan a NSAIDs vést
ke zvýšení rizika zhoršení funkce ledvin. Pokud je zahajována nebo měněna léčba u pacientů
užívajících kombinaci sakubitril/valsartan, kteří současně užívají NSAIDs, doporučuje se sledovat
funkce ledvin
Lithium
Při současném podávání lithia s ACE inhibitory nebo blokátory receptorů pro angiotenzin II, včetně
kombinace sakubitril/valsartan, bylo popsáno reverzibilní zvýšení koncentrací lithia v séru a jeho
toxicity. Proto se tato kombinace nedoporučuje. Pokud se tato kombinace ukáže jako nezbytná,
doporučuje se pečlivě monitorovat hladiny lithia v séru. Riziko toxicity lithia se může dále zvětšovat,
jestliže je současně užíváno diuretikum.


Furosemid
Současné podávání kombinace sakubitril/valsartan a furosemidu nemělo žádný vliv
na farmakokinetiku kombinace sakubitril/valsartan, ale snižovalo Cmax furosemidu o 50 % a AUC
furosemidu o 28 %. Zatímco nebyla žádná relevantní změna v objemu moči, vylučování sodíku močí
bylo sníženo za 4 hodiny a 24 hodin po současném podání. U pacientů léčených kombinací
sakubitril/valsartan byla průměrná denní dávka furosemidu nezměněna od výchozí hodnoty až
do konce studie PARADIGM-HF.

Nitráty, např. nitroglycerin
Nevyskytla se žádná interakce mezi kombinací sakubitril/valsartan a intravenózně podaným
nitroglycerinem, s ohledem na snížení krevního tlaku. Současné podání nitroglycerinu a kombinace
sakubitril/valsartan bylo spojeno s léčebným rozdílem 5 tepů za minutu v srdeční frekvenci
v porovnání s podáním samotného nitroglycerinu. Podobný účinek na srdeční frekvenci se může
objevit, pokud se kombinace sakubitril/valsartan podává společně se sublingválními, perorálními nebo
transdermálními nitráty. Úprava dávky se obvykle nevyžaduje.

OATP a MRP2 transportéry
Aktivní metabolit sakubitrilu OAT3; valsartan je také substrátem MRP2. Proto současné podávání kombinace sakubitril/valsartan
s inhibitory OATP1B1, OATP1B3, OAT3 tenofovirem, cidofoviremexpozici LBQ657 nebo valsartanu. Pokud zahajujete nebo ukončujete současnou léčbu s těmito
léčivými přípravky, měla by tomu být věnována patřičná péče.

Metformin
Současné podávání kombinace sakubitril/valsartan s metforminem snižovalo Cmax a AUC metforminu
o 23 %. Klinický význam těchto nálezů není znám. Proto když se zahajuje léčba kombinací
sakubitril/valsartan u pacientů užívajících metformin, měl by být zhodnocen klinický stav pacienta.

Nevýznamné interakce

Při současném podávání kombinace sakubitril/valsartan s digoxinem, warfarinem,
hydrochlorothiazidem, amlodipinem, omeprazolem, karvedilolem nebo kombinací
levonorgestrelu/ethinylestradiolu nebyla pozorována žádná klinicky významná interakce.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Užívání kombinace sakubitril/valsartan se nedoporučuje během prvního trimestru těhotenství a je
kontraindikováno během druhého a třetího trimestru těhotenství
Valsartan
Epidemiologická fakta s ohledem na riziko teratogenity následně po expozici ACE inhibitorům během
prvního trimestru těhotenství nebyla průkazná; nicméně malé zvýšení rizika nelze vyloučit. Zatímco
nejsou k dispozici kontrolovaná epidemiologická data ohledně rizika s ARB, může existovat podobné
riziko pro tuto třídu léčivých přípravků. Pokud je pokračující léčba ARB považována za nezbytnou, je
třeba u pacientek plánujících těhotenství změnit léčbu na alternativní antihypertenzní léčbu, která má
stanovený bezpečnostní profil pro užívání v těhotenství. Pokud je diagnostikováno těhotenství, léčba
ARB má být ihned ukončena a případně zahájena alternativní léčba. Je známo, že expozice léčbě ARB
během druhého a třetího trimestru indukuje u lidí fetotoxicitu oligohydramnion, retardace osifikace lebkyhyperkalemie
Pokud dojde k expozici ARB od druhého trimestru těhotenství, doporučuje se kontrola renálních
funkcí a lebky ultrazvukem. Kojenci, jejichž matky užívaly ARB, by měli být podrobně sledováni
pro hypotenzi

Sakubitril
Údaje o podávání sakubitrilu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly
reprodukční toxicitu
Kombinace sakubitril/valsartan
Údaje o užívání kombinace sakubitril/valsartan u těhotných žen nejsou k dispozici. Studie na zvířatech
s kombinací sakubitril/valsartan prokázaly reprodukční toxicitu
Kojení

Není známo, zda se kombinací sakubitril/valsartan vylučuje do lidského mateřského mléka. Složky
přípravku Entresto, sakubitril a valsartan, byly vylučovány do mléka kojících potkanů Kvůli možnému riziku nežádoucích reakcí u kojených novorozenců/dětí se přípravek nedoporučuje
během kojení. Je třeba se rozhodnout, zda přerušit kojení nebo v době kojení ukončit podávání
přípravku Entresto, přičemž je třeba vzít v úvahu důležitost podávání kombinace sakubitril/valsartan
pro matku.

Fertilita

Nejsou k dispozici žádné údaje o účinku kombinace sakubitril/valsartan na lidskou fertilitu.
Ve studiích s tímto přípravkem se neprokázalo žádné zhoršení fertility u potkaních samců a samic bod 5.3
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Kombinace sakubitril/valsartan má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pokud řídíte
vozidla nebo obsluhujete stroje, je třeba vzít v úvahu, že se občas může objevit závrať nebo únava.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Nejčastější hlášené nežádoucí účinky během léčby kombinací sakubitril/valsartan u dospělých byly
hypotenze U pacientů léčených kombinací sakubitril/valsartan vybraných nežádoucích účinků
Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky jsou seřazeny podle systému orgánových tříd a dále podle četnosti, nejčastější je
uveden na prvním místě, s použitím následující konvence: velmi časté <1/10V rámci každé skupiny četností jsou nežádoucí účinky řazeny v pořadí se snižující se závažností.


Tabulka 2 Seznam nežádoucích účinků

Systém orgánových tříd Preferovaný termín Kategorie četností
Poruchy krve a lymfatického systému Anemie Časté
Poruchy imunitního systému Hypersenzitivita Méně časté
Poruchy metabolismu a výživy Hyperkalemie* Velmi časté
Hypokalemie Časté
Hypoglykemie Časté
Hyponatremie Méně časté
Psychiatrické poruchy Halucinace** Vzácné
Poruchy spánku Vzácné
Paranoia Velmi vzácné
Poruchy nervového systému Závrať Časté
Bolest hlavy Časté
Synkopa Časté
Posturální závrať Méně časté
Poruchy ucha a labyrintu Závrať Časté
Cévní poruchy Hypotenze* Velmi časté
Ortostatická hypotenze Časté
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Kašel Časté
Gastrointestinální poruchy Průjem Časté
Nauzea Časté
Gastritida Časté
Poruchy kůže a podkožní tkáně Svědění Méně časté
Vyrážka Méně časté
Angioedém* Méně časté
Poruchy ledvin a močových cest Porucha funkce ledvin* Velmi časté
Selhání ledvin ledvin, akutní selhání
ledvinČasté
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Únava Časté
Astenie Časté
*Viz popis vybraných nežádoucích účinků.
**Včetně sluchových a zrakových halucinací

Popis vybraných nežádoucích účinků

Angioedém
U pacientů léčených kombinací sakubitril/valsartan byl hlášen angioedém. Ve studii PARADIGM-HF
byl angioedém hlášen u 0,5 % pacientů léčených kombinací sakubitril/valsartan, v porovnání s 0,2 %
pacientů léčených enalaprilem. Vyšší incidence angioedému byla pozorována u pacientů černé rasy
léčených kombinací sakubitril/valsartan
Hyperkalemie a sérový draslík
Ve studii PARADIGM-HF byly hlášeny hyperkalemie a koncentrace sérového draslíku >5,4 mmol/l
v 11,6 % a 19,7 % u pacientů léčených kombinací sakubitril/valsartan, a ve 14,0 % a 21,1 %
u pacientů léčených enalaprilem, v uvedeném pořadí.

Krevní tlak
Ve studii PARADIGM-HF byly hypotenze a klinicky významný nízký systolický krevní tlak
léčených kombinací sakubitril/valsartan v porovnání s 11,9 % a 2,67 % u pacientů léčených
enalaprilem, v uvedeném pořadí.


Porucha funkceledvin
Ve studii PARADIGM-HF byla porucha funkce ledvin hlášena v 10,1 % u pacientů léčených
kombinací sakubitril/valsartan a u 11,5 % pacientů léčených enalaprilem.

Pediatrická populace

Ve studii PANORAMA-HF byla bezpečnost kombinace sakubitril/valsartan hodnocena v
randomizované, aktivně kontrolované, 52-týdenní studii u 375 pediatrických pacientů se srdečním
selháním pozorovaný u pediatrických pacientů ve věku od 1 měsíce do <18 let, kteří dostávali léčbu kombinací
sakubitril/valsartan byl podobný jako u dospělých pacientů. Údaje o bezpečnosti u pacientů ve věku
od 1 měsíce do <1 roku byly omezené.

U pediatrických pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater nebo středně těžkou až těžkou
poruchou funkce ledvin jsou k dispozici omezené údaje o bezpečnosti.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

S ohledem na předávkování u lidí jsou k dispozici omezená data. Jednotlivá dávka 583 mg
sakubitrilu/617 mg valsartanu a mnohočetné dávky 437 mg sakubitrilu/463 mg valsartanu byly studovány u zdravých dospělých dobrovolníků a byly dobře tolerovány.

Nejpravděpodobnější příznak předávkování je hypotenze z důvodu účinků kombinace
sakubitril/valsartan, které snižují krevní tlak. Je třeba poskytnout symptomatickou léčbu.

Z důvodu vysoké vazby na proteiny je nepravděpodobné, že by byl tento léčivý přípravek odstraněn
hemodialýzou

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva ovlivňující renin-angiotenzinový systém, blokátory receptoru
angiotenzinu II, ostatní kombinace, ATC kód: C09DX
Mechanismus účinku

Kombinace sakubitril/valsartan představuje mechanismus účinku angiotenzin receptor neprilysinu
inhibitoru prostřednictvím simultánní inhibice neprilysinu LBQ657, aktivní metabolit proléčiva sakubitrilu a blokádou receptorů typu 1 přes valsartan. Komplementární kardiovaskulární benefity kombinace sakubitril/valsartan u pacientů
se srdečním selháním jsou přisuzovány vzestupu peptidů, které jsou degradovány neprilysinem, jako
jsou natriuretické peptidy valsartanem. Natriuretické peptidy uplatňují své účinky aktivací membránově vázaných guanylyl
cyklázových spojených receptorů, což vede ke zvýšeným koncentracím druhého posla cyklického
guanosinmonofosfátu rychlost glomerulární filtrace a průtok krve ledvinami, k inhibici uvolnění reninu a aldosteronu,
snížení aktivace sympatiku a anti-hypertrofickým a anti-fibrotickým účinkům.


Valsartan inhibuje škodlivé kardiovaskulární a renální účinky angiotenzinu II selektivní blokádou
AT1 receptoru a také inhibuje uvolnění aldosteronu závislé na angiotenzinu II. To předchází trvalé
aktivaci renin-angiotenzin-aldosteronového systému, která by mohla vést k vazokonstrikci, renální
retenci sodíku a tekutin, aktivaci buněčného růstu a proliferace a následně k maladaptivní
kardiovaskulární přestavbě.

Farmakodynamické účinky

Farmakodynamické účinky kombinace sakubitril/valsartan byly hodnoceny po podání jednotlivé
a mnohočetných dávek zdravým subjektům a pacientům se srdečním selháním a jsou konzistentní se
simultánní inhibicí neprilysinu a blokádou RAAS. V 7-denní studii kontrolované valsartanem
u pacientů se sníženou ejekční frakcí k počátečnímu zvýšení natriurézy, ke zvýšenému cGMP v moči a ke sníženým plazmatickým
hladinám mid-regionálního pro-atriálního natriuretického peptidu pro-hormonu mozkového natriuretického peptidu V 21-denní studii u pacientů s HFrEF kombinace sakubitril/valsartan významně zvyšovala ANP a
cGMP v moči a cGMP v plazmě a snižoval plazmatický NT-proBNP, aldosteron a endotelin-v porovnání s výchozím stavem. Receptor AT1 byl také blokován, což bylo prokázáno zvýšenou
plazmatickou aktivitou reninu a plazmatickými koncentracemi reninu. Ve studii PARADIGM-HF
snižovala kombinace sakubitril/valsartan plazmatický NT-proBNP a zvyšoval plazmatický BNP a
cGMP v moči v porovnání s enalaprilem. Ve studii PANORAMA-HF bylo pozorováno snížení
NT-proBNP ve 4. a 12. týdnu u kombinace sakubitril/valsartan klesaly se snížením o 65,1 % u kombinace sakubitril/valsartan a o 61,6 % u enalaprilu v 52. týdnu ve
srovnání s výchozí hodnotou. BNP není vhodný biomarker srdečního selhání u pacientů léčených
kombinací sakubitril/valsartan, protože BNP je substrátem neprilysinu substrátem neprilysinu, a proto je vhodnějším biomarkerem.

V podrobné QTc klinické studii u zdravých subjektů mužského pohlaví neměly jednotlivé dávky
194 mg sakubitrilu/206 mg valsartanu a 583 mg sakubitrilu/617 mg valsartanu žádný účinek
na srdeční repolarizaci.

Neprilysin je jeden z mnoha enzymů zapojený do odstranění amyloidu-β a cerebrospinálního moku dvou týdnů zdravým subjektům bylo spojeno se zvýšením Aβ1-38 v cerebrospinálním moku
v porovnání s placebem, nevyskytly se žádné změny v koncentracích Aβ1-40 a 1-v cerebrospinálním moku. Klinický význam tohoto nálezu není jasný


Klinická účinnost a bezpečnost

Síly 24 mg/26 mg, 49 mg/51 mg a 97 mg/103 mg jsou uváděny v některých publikacích jako 50, nebo 200 mg.

PARADIGM-HF
PARADIGM-HF, pivotní studie fáze 3, byla mezinárodní, randomizovaná, dvojitě-zaslepená studie
s 8 442 pacienty, která srovnávala kombinaci sakubitril/valsartan s enalaprilem, oba přípravky byly
podávány dospělým pacientům s chronickým srdečním selháním třídy NYHA II-IV a sníženou ejekční
frakcí srdečního selhání. Primární cíl byl složený z kardiovaskulárního srdeční selhání <30 ml/min/1,73 m2prospektivně studováni.

Před účastí ve studii byli pacienti dobře léčeni standardní léčbou, která zahrnovala
ACE inhibitory/ARBs až 4,3 roku.

U pacientů bylo požadováno ukončení jejich současné léčby ACE inhibitorem nebo ARB a vstup
do následné jednoduše-zaslepené run-in periody, během které dostávali léčbu enalaprilem 10 mg
dvakrát denně, následovaný jednoduše-zaslepenou léčbou kombinací sakubitril/valsartan 100 mg
dvakrát denně, která se zvyšovala na 200 mg dvakrát denně této periodykombinaci sakubitril/valsartan 200 mg nebo enalapril 10 mg dvakrát denně [kombinace
sakubitril/valsartan
Průměrný věk studované populace byl 64 let a 19 % bylo ve věku 75 let nebo více. Při randomizaci
bylo 70 % pacientů třídy NYHA II, 24 % bylo třídy III a 0,7 % bylo třídy IV. Průměrná LVEF byla
29 % a bylo zde 963
Ve skupině s podáváním kombinace sakubitril/valsartan zůstalo 76 % pacientů na cílové dávce 200 mg
dvakrát denně na konci studie 75 % pacientů na cílové dávce 10 mg dvakrát denně na konci studie
Kombinace sakubitril/valsartan byla superiorní vůči enalaprilu, přičemž redukovala riziko
kardiovaskulárních úmrtí nebo hospitalizací pro srdeční selhání na 21,8 % v porovnání s 26,5 %
pro pacienty léčené enalaprilem. Snížení absolutního rizika bylo 4,7 % pro kombinovaný cíl
kardiovaskulárního úmrtí nebo hospitalizace pro srdeční selhání, 3,1 % pro kardiovaskulární úmrtí
samotné a 2,8 % pro první samotnou hospitalizaci pro srdeční selhání. Snížení relativního rizika
bylo 20 % proti enalaprilu trvání studie přes 45 % kardiovaskulárních úmrtí a byla redukována o 20 % u pacientů léčených kombinací
sakubitril/valsartan v porovnání s pacienty léčenými enalaprilem Selhání srdce jako pumpy zahrnovalo přes 26 % kardiovaskulárních úmrtí a bylo redukováno o 21 %
u pacientů léčených kombinací sakubitril/valsartan v porovnání s pacienty léčenými enalaprilem 0,79; p = 0,0338
Toto snížení rizika bylo konzistentně pozorováno napříč podskupinami včetně: pohlaví, věku, rasy,
geografické polohy, třídy NYHA v anamnéze, předchozí léčby srdečního selhání a fibrilace síní.

Kombinace sakubitril/valsartan zlepšila přežití s významným snížením celkové mortality o 2,8 %
v porovnání s enalaprilem

Tabulka 3 Účinky léčby na primární cílový složený endpoint, jeho složky a celkovou mortalitu
přes medián sledování
Kombinace
sakubitril/va
lsartan
N = 4 187♯
n Enalapril
N = 4 212♯
n Poměr rizik
Redukce
relativního
rizika
p-hodnota
***
Primární složený
cílový parametr úmrtí
z kardiovaskulárních
příčin a hospitalizace
pro srdeční selhání*
914 Úmrtí
z kardiovaskulárních
příčin**
558 pro srdeční selhání
537 Celková mortalita 711 nebo hospitalizace pro srdeční selhání.
**Úmrtí z kardiovaskulárních příčin zahrnuje všechny pacienty, kteří zemřeli k určitému datu
bez ohledu na předchozí hospitalizaci.
***Jednostranná p-hodnota
♯ Úplný analytický soubor

Obrázek 1 Kaplan-Meierova křivka pro primární složený cílový endpoint a složku úmrtí
z kardiovaskulárních příčin

Doba do prvního výskytu úmrtí z kardiovaskulárních příčin nebo hospitalizací pro srdeční selhání ve studii PARADIGM-HF
30Enalapril0,798 KM
Odhad kumulativního podílu
selhání
EntrestoPočet v riziku
38833579292221231488853236Enalapril
Doba do výskytu úmrtí z kardiovaskulárních příčinv PARADIGM-HF
30Enalapril 0,799 90010801260KM Odhad kumulativního podílu
selhání
Entresto
40513860323124101726994279Enalapril
Počet v riziku


TITRATION
TITRATION byla 12-týdenní studie bezpečnosti a snášenlivosti u 538 pacientů s chronickým
srdečním selháním kteří před vstupem do studie neužívali ACE inhibitory nebo léčbu ARB, nebo užívali různé dávky
ACE inhibitorů nebo ARB. Pacienti dostali zahajovací dávku kombinace sakubitril/valsartan 50 mg
dvakrát denně a byli titrováni na 100 mg dvakrát denně, poté na cílovou dávku 200 mg dvakrát denně,
buď ve 3-týdenním nebo 6-týdenním režimu.


Větší počet pacientů, kteří dříve nedostávali ACE inhibitor nebo léčbu ARB nebo byli léčeni nízkými
dávkami sakubitril/valsartan 200 mg, když byla titrována směrem nahoru po dobu 6 týdnů týdnů dvakrát denně 76 % pacientů bez jakéhokoli přerušení dávkování nebo titrace směrem dolů po dobu
12 týdnů.

Pediatrická populace

PANORAMA-HF
PANORAMA-HF, studie fáze 3, byla mezinárodní, randomizovaná, dvojitě zaslepená studie
srovnávající kombinaci sakubitril/valsartan s enalaprilem u 375 pediatrických pacientů ve věku od
měsíce do <18 let se srdečním selháním v důsledku systémové systolické dysfunkce levé komory
sakubitril/valsartan superiorní vůči enalaprilu u pediatrických pacientů se srdečním selháním po dobu
trvání léčby 52 týdnů na základě globální klasifikace cílového ukazatele. Globální klasifikace
primárního cílového ukazatele byla odvozena seřazením pacientů výstupuzařazení do seznamu pro urgentní transplantaci srdce, zhoršení srdečního selhání, měření funkční
kapacity Impression Scale [PGIS]nebo s jednokomorovým srdcem a pacienti s restriktivní nebo hypertrofickou kardiomyopatií. Cílová
udržovací dávka kombinace sakubitril/valsartan byla 2,3 mg/kg dvakrát denně u pediatrických
pacientů ve věku od 1 měsíce do <1 roku a 3,1 mg/kg dvakrát denně u pacientů ve věku od 1 roku do
<18 let s maximální dávkou 200 mg dvakrát denně. Cílová udržovací dávka enalaprilu byla
0,15 mg/kg dvakrát denně u pediatrických pacientů ve věku od 1 měsíce do <1 roku a 0,2 mg/kg
dvakrát denně u pacientů ve věku od 1 roku do <18 let s maximální dávkou 10 mg dvakrát denně.

Ve studii bylo 9 pacientů ve věku 1 měsíc až <1 rok, 61 pacientů bylo ve věku 1 rok až <2 roky,
85 pacientů bylo ve věku 2 roky až <6 let a 220 pacientů bylo ve věku 6 let až <18 let. Při vstupu do
studie bylo 15,7 % pacientů s třídou NYHA/ROSS I, 69,3 % bylo s třídou II, 14,4 % bylo s třídou III a
0,5 % bylo s třídou IV. Průměrná LVEF byla 32 %. Nejčastějšími základními příčinami srdečního
selhání byly kardiomyopatie inhibitory/ARB
Šance na úspěch dle Mann-Whitneyova testování globální klasifikace primárního cílového parametru
byl 0,907 Tabulka 4zlepšení v sekundárních cílových parametrech třídy NYHA/ROSS a změně skóre PGIS ve srovnání s
výchozí hodnotou. V 52. týdnu byly změny funkční třídy NYHA/ROSS oproti výchozí hodnotě:
zlepšení 37,7 % a 34,0 %; beze změny 50,6 % a 56,6 %; zhoršení 11,7 % a 9,4 % u pacientů léčených
kombinací sakubitril/valsartan a u pacientů léčených enalaprilem, v uvedeném pořadí. Podobně změny
skóre PGIS oproti výchozímu stavu byly: zlepšení 35,5 % a 34,8 %; beze změny 48,0 % a 47,5 %;
zhoršení 16,5 % a 17,7 % u pacientů léčených kombinací sakubitril/valsartan a u pacientů léčených
enalaprilem, v uvedeném pořadí. Hodnota NT-proBNP byla podstatně snížena oproti výchozí hodnotě
v obou léčebných skupinách. Velikost snížení hodnoty NT-proBNP u nemocných léčených
přípravkem Entresto byla podobná jako u dospělých pacientů se srdečním selháním ve studii
PARADIGM-HF. Protože kombinace sakubitril/valsartan zlepšila výsledky a snížila hodnotu NT-
proBNP ve studii PARADIGM-HF, bylo snížení hodnoty NT-proBNP spojené se symptomatickými a
funkčními zlepšeními oproti výchozí hodnotě pozorované u studie PANORAMA-HF považováno za
rozumný základ pro vyvození klinických přínosů u pediatrických pacientů se srdečním selháním. Na
hodnocení účinnosti kombinace sakubitril/valsartan ve věkové skupině do 1 roku bylo příliš málo
pacientů v této věkové skupině.


Tabulka 4 Účinek léčby dle globální klasifikace primárního cílového parametru u studie
PANORAMA-HF


Sakubitril/valsartan
n=Enalapril
n=188 Účinek léčby
Globální klasifikace
primárního cílového
parametru
Pravděpodobnost
příznivého výsledku
Pravděpodobnost
příznivého
výsledku Šance 52,4 47,6 0,907 *Pravděpodobnost příznivého výsledku nebo pravděpodobnost dle Mann-Whitneyova testu pro danou léčbu byla odhadnuta na základě procenta úspěchu v párovém srovnání skóre globálního
pořadí mezi pacienty léčenými kombinací sakubitril/valsartan a pacienty léčenými enalaprilem vyšší skóre se počítá jako jeden úspěch a každé stejné skóre se počítá jako poloviční úspěch**Šance dělená odhadovanou MWP pro kombinaci sakubitril/valsartan s pravděpodobností <1 ve prospěch
kombinace sakubitril/valsartan a >1 ve prospěch enalaprilu.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Valsartan obsažený v kombinaci sakubitril/valsartan je více biologicky dostupný než valsartan
v jiných lékových formách tablet na trhu; 26 mg, 51 mg a 103 mg valsartanu v kombinaci
sakubitril/valsartan je ekvivalentní k 40 mg, 80 mg a 160 mg valsartanu v jiných lékových formách
tablet na trhu, v tomto pořadí.

Dospělá populace

Absorpce
Po perorálním podání se kombinace sakubitril/valsartan disociuje na valsartan a proléčivo sakubitril.
Sakubitril je dále metabolizován na aktivní metabolit LBQ657. Tyto dosahují vrcholových
plazmatických koncentrací za 2 hodiny, 1 hodinu a 2 hodiny, v tomto pořadí. Perorální absolutní
biologická dostupnost sakubitrilu a valsartanu se odhaduje na více než 60 %
Po dvoudenním podávání kombinace sakubitril/valsartan je dosaženo ustáleného stavu hladin
sakubitrilu, LBQ657 a valsartanu do tří dnů. V ustáleném stavu se sakubitril a valsartan významně
nekumulují, zatímco LBQ657 se kumuluje 1,6-násobně. Podání s jídlem nemělo klinicky významný
vliv na systémové expozice sakubitrilu, LBQ657 a valsartanu. Kombinace sakubitril/valsartan může
být podávána s jídlem nebo bez jídla.

Distribuce
Sakubitril, LBQ657 a valsartan jsou vysoce vázány na plazmatické proteiny srovnání expozic v plazmě a cerebrospinálním moku prochází LBQ657 hematoencefalickou bariérou
v omezeném množství 75 litrů až 103 litrů, v uvedeném pořadí.

Biotransformace
Sakubitril je rychle konvertován karboxylesterázami 1b a 1c na LBQ657, LBQ657 není dále
ve významném rozsahu metabolizován. Valsartan je metabolizován minimálně, protože pouze asi
20 % dávky je přeměňováno na metabolity. V plazmě byl identifikován metabolit hydroxylu
valsartanu v nízkých koncentracích
Protože metabolizmus sakubitrilu a valsartanu, zprostředkovaný enzymem cytochromu CYP450 je
minimální, neočekává se, že by současné podávání s léčivými přípravky, které ovlivňují enzymy
cytochromu CYP450 ovlivňovalo farmakokinetiku.


Studie látkové výměny in vitro ukazují, že potenciál lékových interakcí zprostředkovaných CYP450 je
malý, protože metabolizmus kombinace sakubitril/valsartan pomocí enzymů CYP450 je omezený.
Kombinace sakubitril/valsartan neindukuje ani neinhibuje enzymy CYP450.

Eliminace
Po perorálním podání je 52-68 % sakubitrilu a jeho metabolitů vylučováno v moči, 37-48 % sakubitrilu a jeho metabolitů je vylučováno ve stolici.

Sakubitril, LBQ657 a valsartan jsou vylučovány z plazmy s průměrným poločasem eliminace přibližně 1,43 hodin
Linearita/nelinearita
Farmakokinetiky sakubitrilu, LBQ657 a valsartanu byly přibližně lineární při testovaném rozmezí
dávek kombinace sakubitril/valsartan 24 mg sakubitrilu/26 mg valsartanu až 97 mg sakubitrilu/103 mg
valsartanu.

Zvláštní populace

Starší
Expozice LBQ657 a valsartanu jsou zvýšeny u subjektů starších 65 let věku o 42 % 30 %
Porucha funkce ledvin
Byl pozorován vzájemný vztah mezi funkcí ledvin a systémovou expozicí k LBQ657 u pacientů
s lehkou až těžkou poruchou funkce ledvin. Expozice LBQ657 u pacientů se středně těžkou
s lehkou poruchou funkce ledvin pacientů zařazených v PARADIGM-HF. Expozice valsartanu byla podobná u pacientů se středně
těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin v porovnání s pacienty s lehkou poruchou funkce ledvin.
Nebyly provedeny žádné studie u pacientů podstupujících dialýzu. LBQ657 a valsartan jsou ale
vysoce vázané na plazmatické proteiny, a proto je nepravděpodobné, že by byly účinně odstraněny
dialýzou.

Porucha funkce jater
U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater se expozice sakubitrilu zvýšila
1,5- a 3,4- násobně, expozice LBQ657 se zvýšila 1,5- a 1,9-násobně a expozice valsartanu se zvýšila
1,2-násobně a 2,1-násobně, v uvedeném pořadí v porovnání s odpovídajícími zdravými subjekty.
Avšak u pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater se expozice volných koncentrací
LBQ657 zvýšily o 1,47- a 3,08-násobek, v uvedeném pořadí, a expozice volných koncentrací
valsartanu se zvýšily o 1,09-násobek a 2,20-násobek, v uvedeném pořadí, v porovnání se zdravými
subjekty. Kombinace sakubitril/valsartan nebyla studována u pacientů s těžkou poruchou funkce jater,
biliární cirhózou nebo cholestázou
Vliv pohlaví
Farmakokinetiky kombinace sakubitril/valsartan subjekty mužského a ženského pohlaví.

Pediatrická populace

Farmakokinetika kombinace sakubitril/valsartan byla hodnocena u pediatrických pacientů se srdečním
selháním ve věku 1 měsíc až <1 rok a 1 rok až <18 let a ukázala, že farmakokinetický profil
kombinace sakubitril/valsartan u pediatrických a dospělých pacientů je podobný.


5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje sakubitril/valsartanpo opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu a fertility neodhalily
žádné zvláštní riziko pro člověka.

Fertilita, reprodukce a vývoj

Léčba kombinací sakubitril/valsartan během organogeneze měla za následek zvýšenou embryofetální
letalitu u potkanů v dávkách ≥49 mg sakubitrilu/51 mg valsartanu/kg/den doporučené dávky pro člověka [MRHD] na základě AUCsakubitrilu/5,1 mg valsartanu/kg/den MRHD na základě AUC LBQ657hydrocefalu kombinace sakubitril/valsartan ≥4,9 mg sakubitrilu/5,1 mg valsartanu/kg/den. Kardiovaskulární
abnormality pozorováno u králíků při dávce kombinace sakubitril/valsartan 4,9 mg sakubitrilu/5,1 mg
valsartanu/kg/den. Nežádoucí embryofetální účinky kombinace sakubitril/valsartan jsou připisovány
antagonistické aktivitě na receptory pro angiotenzin
Léčba sakubitrilem během organogeneze vedla k embryo-fetální letalitě a embryo-fetální toxicitě
toxicitou >50 mg/kg/den bylo pozorováno mírné celkové zpoždění v osifikaci. Tento nález se nepovažuje za
nepříznivý. Nebyl pozorován žádný důkaz embryo-fetální toxicity ani teratogenity u potkanů léčených
sakubitrilem. Embryo-fetální nepozorovaná úroveň nežádoucích účinků alespoň 750 mg/kg/den u potkanů a 200 mg/kg/den u králíků LBQ657
Prenatální a postnatální vývojové studie u potkanů prováděné se sakubitrilem ve vysokých dávkách až
do 750 mg/kg/den do 600 mg/kg/den sakubitril/valsartan během organogeneze, gestace a laktace může ovlivnit vývoj a přežití plodu.

Ostatní preklinické nálezy

Kombinace sakubitril/valsartan
Účinky kombinace sakubitril/valsartan na koncentrace amyloidu-β v mozkomíšním moku a mozkové
tkáni byly hodnoceny u mladých makaků sakubitrilu/26 mg valsartanu/kg/denv mozkomíšním moku u makaků redukována, byly zvýšené hladiny Aβ1-40, 1-42 a 1-v mozkomíšním moku, nevyskytlo se odpovídající zvýšení hladin amyloidu-β v mozku. Zvýšení
Aβ1-40 a 1-42 v mozkomíšním moku nebyla pozorována ve dvoutýdenní studii u lidí – zdravých
dobrovolníků sakubitril/valsartan v dávkách 146 mg sakubitrilu/154 mg valsartanu/kg/den po dobu 39 týdnů nebyl
důkaz přítomnosti amyloidových plaků v mozku. V této studii však nebyl obsah amyloidu měřen
kvantitativně.


Sakubitril
U nedospělých potkanů léčených sakubitrilem kostní masy a prodloužení kostí odpovídající věku při přibližně 2-násobné AUC a expozici aktivnímu
metabolitu sakubitrilu, LBQ657, a to na základě pediatrické klinické dávky kombinace
sakubitril/valsartan 3,1 mg/kg dvakrát denně. Mechanismus těchto nálezů u nedospělých potkanů a
následně jejich význam pro dětskou populaci není znám. Studie u dospělých potkanů ukázala pouze
minimální přechodný inhibiční vliv na kostní minerální densitu, ale ne na žádné jiné parametry
týkající se kostního růstu, naznačující žádný relevantní vliv sakubitrilu na kosti u dospělé pacientské
populace za normálních podmínek. Ačkoli mírný přechodný zásah sakubitrilu do časné fáze hojení
fraktury u dospělých nemůže být vyloučen. Klinické údaje u pediatrických pacientů PANORAMA-HFvýšku, obvod hlavy a četnost zlomenin. Ve studii nebyla měřena hustota kostí. Dlouhodobé údaje
týkající se pediatrických pacientů o
Valsartan
U nedospělých potkanů léčených valsartanem mg/kg/den k trvalým nevratným změnám ledvin sestávajícím z tubulární nefropatie doprovázené tubulární epiteliální nekrózouočekávaný nadsazený farmakologický účinek inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu
a blokátorů typu 1pro angiotenzin II; tyto účinky jsou pozorovány, pokud jsou potkani léčeni během
prvních 13 dní života. Tato perioda se shoduje s 36 týdny gestace u člověka, což by mohlo být
příležitostně prodlouženo na 44 týdnů po početí u člověka. Funkční renální zrání je u člověka
probíhající proces během prvního roku života. V důsledku toho nelze vyloučit klinický význam u
pediatrických pacientů mladších 1 roku, zatímco preklinické údaje nenaznačují bezpečnostní riziko u
pediatrických pacientů starších než 1 rok.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety

Mikrokrystalická celulosa
Částečně substituovaná hyprolosa
Krospovidon typ A
Magnesium-stearát
Mastek
Koloidní bezvodý oxid křemičitý

Potah tablety

Entresto 24 mg/26 mg potahované tablety
Hypromelosa Oxid titaničitý Makrogol Mastek
Červený oxid železitý Černý oxid železitý
Entresto 49 mg/51 mg potahované tablety
Hypromelosa Oxid titaničitý Makrogol Mastek
Červený oxid železitý Žlutý oxid železitý

Entresto 97 mg/103 mg potahované tablety
Hypromelosa Oxid titaničitý Makrogol Mastek
Červený oxid železitý Černý oxid železitý
6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5 Druh obalu a obsah balení

PVC/PVDC blistry.

Entresto 24 mg/26 mg potahované tablety

Velikosti balení: 14, 20, 28, 56 nebo 196 potahovaných tablet a vícečetné balení obsahující
196
Entresto 49 mg/51 mg potahované tablety

Velikosti balení: 14, 20, 28, 56, 168 nebo 196 potahovaných tablet a vícečetná balení obsahující
168
Entresto 97 mg/103 mg potahované tablety

Velikosti balení: 14, 20, 28, 56, 168 nebo 196 potahovaných tablet a vícečetná balení obsahující
168
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.




7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin Irsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Entresto 24 mg/26 mg potahované tablety

EU/1/15/EU/1/15/1058/008-EU/1/15/1058/017-
Entresto 49 mg/51 mg potahované tablety

EU/1/15/1058/002-EU/1/15/1058/011-EU/1/15/1058/019-
Entresto 97 mg/103 mg potahované tablety

EU/1/15/1058/005-EU/1/15/1058/014-EU/1/15/1058/021-

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 19. listopadu Datum posledního prodloužení registrace: 25. června

10. DATUM REVIZE TEXTU


Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.



1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Entresto 6 mg/6 mg granule v tobolkách k otevření
Entresto 15 mg/16 mg granule v tobolkách k otevření


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Entresto 6 mg/6 mg granule v tobolkách k otevření

Jedna tobolka obsahuje čtyři granule, což odpovídá 6,1 mg sakubitrilu a 6,4 mg valsartanu soli komplexu sakubitrilu a valsartanu
Entresto 15 mg/16 mg granule v tobolkách k otevření

Jedna tobolka obsahuje deset granulí, což odpovídá 15,18 mg sakubitrilu a 16,07 mg valsartanu sodné soli komplexu sakubitrilu a valsartanu
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Granule v tobolkách k otevření
Granule jsou bílé až slabě žluté barvy a jsou kulaté, bikonvexního tvaru a mají přibližně 2 mm v
průměru. Jsou dodávány v tvrdé tobolce, která musí být před podáním otevřena.

Entresto 6 mg/6 mg granule v tobolkách k otevření

Tobolka se skládá z bílého uzávěru označeného červeně „04“ a průhledného těla označeného červeně
„NVR“. Na těle i na uzávěru je vytištěna šipka.

Entresto 15 mg/16 mg granule v tobolkách k otevření

Tobolka se skládá ze žlutého uzávěru označeného červeně „10“ a průhledného těla, označeného
červeně „NVR“. Na těle i na uzávěru je vytištěna šipka.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Srdeční selhání u dětí

Přípravek Entresto je indikován k léčbě symptomatického chronického srdečního selhání se
systolickou dysfunkcí levé komory u dětí a dospívajících ve věku jednoho roku nebo starších bod 5.1

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Obecná hlediska
Přípravek Entresto nemá být podáván společně s inhibitorem angiotenzin-konvertujícího enzymu
současném užívání s ACE inhibitorem nesmí být léčba tímto přípravkem zahájena nejméně 36 hodin
po ukončení léčby ACE inhibitorem
Valsartan obsažený v přípravku Entresto je biologicky dostupnější než valsartan v jiných tabletových
formách na trhu
Pokud je vynechána dávka, pacient má užít další dávku v pravidelný čas.

Srdeční selhání u dětí
Tabulka 1 uvádí doporučené dávky pro pediatrické pacienty. Doporučená dávka má být užívána
perorálně dvakrát denně. Dávka má být zvyšována každé 2-4 týdny na cílovou dávku, kterou pacient
toleruje.

Nejnižší doporučená dávka je 6 mg/6 mg. Dávky lze zaokrouhlit nahoru nebo dolů na nejbližší
kombinaci plných tobolek 6 mg/6 mg a/nebo 15 mg/16 mg. Při zaokrouhlování dávky nahoru nebo
dolů během fáze titrace, je třeba zvážit zajištění postupného zvyšování na cílovou dávku.

U pacientů s tělesnou hmotností více než 40 kg lze použít přípravek Entresto potahované tablety.

Tabulka 1 Doporučená titrace dávky

Tělesná hmotnost pacienta K podání dvakrát denně
Polovina
zahajovací
dávky*
Zahajovací
dávka
Postupná
titrační dávka Cílová dávka
Pediatričtí pacienti s tělesnou
hmotností méně než 40 kg
0,8 mg/kg# 1,6 mg/kg# 2,3 mg/kg# 3,1 mg/kg#
Pediatričtí pacienti s tělesnou
hmotností minimálně 40 kg,
méně než 50 kg
0,8 mg/kg#
24 mg/26 mg 49 mg/51 mg 72 mg/78 mg
Pediatričtí pacienti s tělesnou
hmotností minimálně 50 kg
24 mg/26 mg 49 mg/51 mg 72 mg/78 mg 97 mg/103 mg
* Polovina zahajovací dávky se doporučuje u pacientů, kteří neužívají ACE inhibitor nebo ARB nebo
užívají nízké dávky těchto léčivých přípravků, u pacientů s poruchou funkce ledvin rychlost glomerulární filtrace [eGFR] <60 ml/min/1,73 m2funkce jater #0,8 mg/kg, 1,6 mg/kg, 2,3 mg/kg a 3,1 mg/kg označují celkové množství účinných látek kombinace
sakubitril a valsartan a mají být podávány ve formě granulí.

U pacientů, kteří v současné době neužívají ACE inhibitor nebo ARB nebo užívají nízké dávky těchto
léčivých přípravků, se doporučuje polovina zahajovací dávky. Pro pediatrické pacienty s tělesnou
hmotností 40 kg až méně než 50 kg se doporučuje zahajovací dávka 0,8 mg/kg dvakrát denně
podle doporučené titrace dávky v Tabulce 1 a upravena každé 3-4 týdny.

Například pediatrický pacient s tělesnou hmotností 25 kg, který dosud neužíval ACE inhibitor, má
zahájit léčbu polovinou standardní zahajovací dávky, která odpovídá 20 mg dvakrát denně, podávanou ve formě granulí. Po zaokrouhlení na nejbližší počet celých tobolek to
odpovídá 2 tobolkám 6 mg/6 mg kombinace sakubitril/valsartan dvakrát denně.


Léčba nemá být zahájena u pacientů s hladinou draslíku v séru >5,3 mmol/l nebo se systolickým
krevním tlakem problémy se snášenlivostí hyperkalémie, renální dysfunkcedočasná titrace směrem dolů nebo vysazení přípravku Entresto
Speciální populace

Porucha funkce ledvin
Úprava dávky se nevyžaduje u pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin 60-90 ml/min/1,73 m2
U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin polovina zahajovací dávky. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin je k dispozici velmi omezená klinická zkušenost podáván s opatrností a je doporučená polovina zahajovací dávky. U pediatrických pacientů s tělesnou
hmotností 40 kg až méně než 50 kg se doporučuje zahajovací dávka 0,8 mg/kg dvakrát denně. Po
zahájení léčby má být dávka zvyšována podle doporučené titrace dávky každé 2-4 týdny.

K dispozici nejsou žádné zkušenosti u pacientů v terminálním stádiu renálního onemocnění a
přípravek Entresto se v těchto případech nedoporučuje.

Porucha funkce jater
Úprava dávky se nevyžaduje při podávání přípravku Entresto pacientům s lehkou poruchou funkce
jater
K dispozici je omezená klinická zkušenost u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater Pugh klasifikace Bpacientů podávat s opatrností a je doporučená polovina zahajovací dávky pediatrických pacientů s tělesnou hmotností 40 kg až méně než 50 kg se doporučuje zahajovací dávka
0,8 mg/kg dvakrát denně. Po zahájení léčby má být dávka zvyšována podle doporučené titrace dávky
každé 2-4 týdny.

Přípravek Entresto je kontraindikován u pacientů s těžkou poruchou funkce jater, biliární cirhózou
nebo cholestázou
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku Entresto u dětí ve věku mladších než 1 rok nebyla dosud stanovena.
V současnosti dostupné údaje jsou uvedeny v bodě 5.1, ale na jejich základě nelze učinit žádná
doporučení ohledně dávkování.

Způsob podání

Perorální podání.

Přípravek Entresto granule se podává otevřením tobolky a vysypáním obsahu na malé množství
měkkého jídla Pacienti mohou dostat buď tobolky 6 mg/6 mg obojí, aby dosáhli požadovaných dávek musí být po použití zlikvidovány a nesmí být spolknuty.



4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
• Současné užívání s ACE inhibitory do 36 hodin po ukončení léčby ACE inhibitorem.
• Angioedém související s předchozí léčbou ACE inhibitory nebo s léčbou ARB v anamnéze bod 4.4• Dědičný nebo idiopatický angioedém • Současné užívání s léčivými přípravky obsahujícími aliskiren u pacientů s diabetes mellitus
nebo u pacientů s poruchou funkce ledvin • Závažná porucha funkce jater, biliární cirhóza a cholestáza • Druhý a třetí trimestr těhotenství
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Duální blokáda renin-angiotenzin-aldosteronového systému
• Kombinace sakubitril/valsartan s ACE inhibitorem je kontraindikována kvůli zvýšenému riziku
vzniku angioedému do 36 hodin po užití poslední dávky ACE inhibitoru. Pokud je léčba kombinací
sakubitril/valsartan ukončena, léčba ACE inhibitorem nesmí být zahájena do 36 hodin
po podání poslední dávky kombinace sakubitril/valsartan
• Kombinace sakubitril/valsartan s přímými inhibitory reninu jako je aliskiren se nedoporučuje
kontraindikovaná u pacientů s diabetes mellitus nebo u pacientů s poruchou funkce ledvin

• Přípravek Entresto obsahuje valsartan, a proto nemá být podáván současně s jiným ARB
obsahujícím léčivým přípravkem
Hypotenze

Léčba nemá být zahájena, dokud STK není ≥100 mmHg u dospělých pacientů nebo ≥5. percentil STK
vzhledem k věku pediatrického pacienta. Pacienti s STK pod těmito hodnotami nebyli studováni bod 5.1hlášeny případy symptomatické hypotenze s renálním onemocněním a pacientů s nízkým STK sakubitril/valsartan nebo během titrace dávek je třeba rutinně monitorovat krevní tlak. Pokud se objeví
hypotenze, doporučuje se přechodná titrace směrem dolů nebo vysazení kombinace
sakubitril/valsartan antihypertenziv a léčba jiných příčin hypotenze objeví pravděpodobněji, pokud byl pacient v objemové depleci, např. při léčbě diuretiky, dietním
omezení soli, průjmu nebo zvracení. Deplece sodíku a/nebo objemová deplece mají být korigovány
před zahájením léčby kombinací sakubitril/valsartan, ale tato korektivní akce musí být pečlivě
vyvážena oproti riziku objemového přetížení.

Porucha funkce ledvin

Vyšetření pacientů se srdečním selháním má vždy zahrnovat zhodnocení renálních funkcí. Pacienti
s lehkou a středně těžkou poruchou funkce ledvin podléhají většímu riziku rozvoje hypotenze bod 4.2velmi omezená klinická zkušenost a tito pacienti mohou být v největším riziku rozvoje hypotenze bod 4.2kombinace sakubitril/valsartan se v těchto případech nedoporučuje.


Zhoršení renálních funkcí

Užívání kombinace sakubitril/valsartan může být spojeno se sníženou funkcí ledvin. Riziko může být
dále zvýšeno dehydratací nebo současným užíváním nesteroidních protizánětlivých léků bod 4.5titrace směrem dolů.

Hyperkalemie

Léčba nemá být zahájena, pokud je sérová hladina draslíku >5,4 mmol/l u dospělých pacientů a
>5,3 mmol/l u pediatrických pacientů. Užívání kombinace sakubitril/valsartan může být spojeno se
zvýšeným rizikem hyperkalemie, i když hypokalemie se může také vyskytnout Doporučuje se sledovat hladiny draslíku v séru, zvláště u pacientů, kteří mají rizikové faktory jako je
porucha funkce ledvin, diabetes mellitus nebo hypoaldosteronismus, nebo kteří jsou na dietě
s vysokým obsahem draslíku nebo užívají antagonisty mineralokortikoidního receptoru Pokud se u pacientů objeví klinicky významná hyperkalemie, doporučuje se úprava dávek souběžně
podávaných léčivých přípravků nebo přechodná titrace směrem dolů nebo vysazení. Pokud je sérová
hladina draslíku >5,4 mmol/l, je třeba zvážit vysazení.

Angioedém

U pacientů léčených kombinací sakubitril/valsartan byl hlášen angioedém. Pokud se objeví
angioedém, má být podávání kombinace sakubitril/valsartan ihned ukončeno a má být poskytnuta
vhodná léčba a sledování až do doby kompletního a trvalého ústupu známek a příznaků. Přípravek
nesmí být znovu podán. V případech potvrzeného angioedému, při kterém byl otok omezen na obličej
a rty se stav obvykle upravil bez léčby, ačkoli antihistaminika byla vhodná ke zmírnění příznaků.

Angioedém spojený s otokem laryngu může být fatální. Pokud je pravděpodobné, že je obstrukce
dýchacích cest způsobena otokem jazyka, glottis nebo hrtanu, je třeba nasadit rychle vhodnou terapii,
např. roztok adrenalinu 1 mg/1 ml dýchacích cest.

Pacienti s výskytem angioedému v anamnéze nebyli studováni. Protože mohou mít vyšší riziko vzniku
angioedému, doporučuje se dbát opatrnosti, pokud je kombinace sakubitril/valsartan užívána těmito
pacienty. Kombinace sakubitril/valsartan je kontraindikována u pacientů se známým výskytem
angioedému spojeného s předchozí léčbou ACE inhibitorem nebo ARB v anamnéze nebo s dědičným
nebo idiopatickým angioedémem
Pacienti černošské rasy mají zvýšenou vnímavost k rozvoji angioedému
Pacienti se stenózou renální arterie

Kombinace sakubitril/valsartan může zvyšovat hladinu urey v krvi a kreatininu v séru u pacientů
s bilaterální nebo unilaterální stenózou renální arterie. U pacientů se stenózou renální arterie je třeba
dbát opatrnosti a doporučuje se sledovat renální funkce.

Pacienti s funkční klasifikací New York Heart Association
Při zahajování léčby kombinací sakubitril/valsartan u pacientů s funkční klasifikací NYHA IV je třeba
dbát opatrnosti z důvodu omezené klinické zkušenosti u této populace.

Natriuretický peptid typu B
BNP není vhodný biomarker srdečního selhání u pacientů léčených kombinací sakubitril/valsartan,
protože je substrátem neprilysinu

Pacienti s poruchou funkce jater

U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater AST/ALT více než dvojnásobek horní hranice normálního rozmezí je k dispozici omezená klinická
zkušenost. U těchto pacientů může být expozice zvýšena a bezpečnost není stanovena. Pokud se
přípravek používá u těchto pacientů, doporučuje se dbát opatrnosti sakubitril/valsartan je kontraindikována u pacientů s těžkou poruchou funkce jater, biliární cirhózou
nebo cholestázou
Psychiatrické poruchy

Psychiatrické příhody jako jsou halucinace, paranoia a poruchy spánku byly v kontextu psychotických
příhod spojeny s užíváním kombinace sakubitril/valsartan. Pokud se u pacienta vyskytnou takové
příhody, má se zvážit přerušení léčby kombinací sakubitril/valsartan.

Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Interakce mající za následek kontraindikaci

ACE inhibitory
Současné užívání kombinace sakubitril/valsartan s ACE inhibitory je kontraindikováno, protože
současná inhibice neprilysinu sakubitril/valsartan nesmí být zahájena do 36 hodin po užití poslední dávky ACE inhibitoru. Léčba
ACE inhibitorem nesmí být zahájena do 36 hodin po podání poslední dávky kombinace
sakubitril/valsartan
Aliskiren
Současné užívání kombinace sakubitril/valsartan s léčivými přípravky obsahujícími aliskiren je
kontraindikováno u pacientů s diabetes mellitus nebo u pacientů s poruchou funkce ledvin <60 ml/min/1,73 m2aliskiren se nedoporučuje spojena s vyšším výskytem nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížení renálních
funkcí
Interakce mající za následek nedoporučení současného užívání

Kombinace sakubitril/valsartan obsahuje valsartan, a proto se nemá podávat současně s jiným léčivým
přípravkem obsahujícím ARB
Interakce vyžadující opatrnost

OATP1B1 a OATP1B3 substráty, např. statiny
Údaje in vitro ukazují, že sakubitril inhibuje transportéry OATP1B1 a OATP1B3. Přípravek Entresto
může proto zvyšovat systémovou expozici substrátů OATP1B1 a OATP1B3 jako jsou statiny.
Současné podávání kombinace sakubitril/valsartan zvyšovalo Cmax atorvastatinu a jeho metabolitů
na dvojnásobek a AUC na 1,3-násobek. Při současném podávání kombinace sakubitril/valsartan
se statiny je třeba dbát opatrnosti. Při současném podávání přípravku Entresto a simvastatinu nebyly
relevantní interakce pozorovány.


Inhibitory PDE5 včetně sildenafilu
Přidání jedné dávky sildenafilu ke kombinaci sakubitril/valsartan v rovnovážném stavu u pacientů
s hypertenzí bylo spojeno s významně vyšším snížením krevního tlaku v porovnání s podáním
samotné kombinace sakubitril/valsartan. Proto je třeba dbát opatrnosti, pokud je zahajována léčba
sildenafilem nebo jiným PDE5 inhibitorem u pacientů léčených kombinací sakubitril/valsartan.

Draslík
Současné užívání draslík šetřících diuretik nebo jiných přípravků v séru. Pokud je kombinace sakubitril/valsartan podávána současně s těmito přípravky, doporučuje se
sledovat hladiny draslíku v séru
Nesteroidní protizánětlivé léky U starších pacientů, pacientů v objemové depleci s oslabenou funkcí ledvin může současné užívání kombinace sakubitril/valsartan a NSAIDs vést
ke zvýšení rizika zhoršení funkce ledvin. Pokud je zahajována nebo měněna léčba u pacientů
užívajících kombinaci sakubitril/valsartan, kteří současně užívají NSAIDs, doporučuje se sledovat
funkce ledvin
Lithium
Při současném podávání lithia s ACE inhibitory nebo blokátory receptorů pro angiotenzin II, včetně
kombinace sakubitril/valsartan, bylo popsáno reverzibilní zvýšení koncentrací lithia v séru a jeho
toxicity. Proto se tato kombinace nedoporučuje. Pokud se tato kombinace ukáže jako nezbytná,
doporučuje se pečlivě monitorovat hladiny lithia v séru. Riziko toxicity lithia se může dále zvětšovat,
jestliže je současně užíváno diuretikum.

Furosemid
Současné podávání kombinace sakubitril/valsartan a furosemidu nemělo žádný vliv
na farmakokinetiku kombinace sakubitril/valsartan, ale snižovalo Cmax furosemidu o 50 % a AUC
furosemidu o 28 %. Zatímco nebyla žádná relevantní změna v objemu moči, vylučování sodíku močí
bylo sníženo za 4 hodiny a 24 hodin po současném podání. U pacientů léčených kombinací
sakubitril/valsartan byla průměrná denní dávka furosemidu nezměněna od výchozí hodnoty až
do konce studie PARADIGM-HF.

Nitráty, např. nitroglycerin
Nevyskytla se žádná interakce mezi kombinací sakubitril/valsartan a intravenózně podaným
nitroglycerinem, s ohledem na snížení krevního tlaku. Současné podání nitroglycerinu a kombinace
sakubitril/valsartan bylo spojeno s léčebným rozdílem 5 tepů za minutu v srdeční frekvenci
v porovnání s podáním samotného nitroglycerinu. Podobný účinek na srdeční frekvenci se může
objevit, pokud se kombinace sakubitril/valsartan podává společně se sublingválními, perorálními nebo
transdermálními nitráty. Úprava dávky se obvykle nevyžaduje.

OATP a MRP2 transportéry
Aktivní metabolit sakubitrilu OAT3; valsartan je také substrátem MRP2. Proto současné podávání kombinace sakubitril/valsartan
s inhibitory OATP1B1, OATP1B3, OAT3 tenofovirem, cidofoviremexpozici LBQ657 nebo valsartanu. Pokud zahajujete nebo ukončujete současnou léčbu s těmito
léčivými přípravky, měla by tomu být věnována patřičná péče.

Metformin
Současné podávání kombinace sakubitril/valsartan s metforminem snižovalo Cmax a AUC metforminu
o 23 %. Klinický význam těchto nálezů není znám. Proto když se zahajuje léčba kombinací
sakubitril/valsartan u pacientů užívajících metformin, měl by být zhodnocen klinický stav pacienta.


Nevýznamné interakce

Při současném podávání kombinace sakubitril/valsartan s digoxinem, warfarinem,
hydrochlorothiazidem, amlodipinem, omeprazolem, karvedilolem nebo kombinací
levonorgestrelu/ethinylestradiolu nebyla pozorována žádná klinicky významná interakce.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Užívání kombinace sakubitril/valsartan se nedoporučuje během prvního trimestru těhotenství a je
kontraindikováno během druhého a třetího trimestru těhotenství
Valsartan
Epidemiologická fakta s ohledem na riziko teratogenity následně po expozici ACE inhibitorům během
prvního trimestru těhotenství nebyla průkazná; nicméně malé zvýšení rizika nelze vyloučit. Zatímco
nejsou k dispozici kontrolovaná epidemiologická data ohledně rizika s ARB, může existovat podobné
riziko pro tuto třídu léčivých přípravků. Pokud je pokračující léčba ARB považována za nezbytnou, je
třeba u pacientek plánujících těhotenství změnit léčbu na alternativní antihypertenzní léčbu, která má
stanovený bezpečnostní profil pro užívání v těhotenství. Pokud je diagnostikováno těhotenství, léčba
ARB má být ihned ukončena a případně zahájena alternativní léčba. Je známo, že expozice léčbě ARB
během druhého a třetího trimestru indukuje u lidí fetotoxicitu oligohydramnion, retardace osifikace lebkyhyperkalemie
Pokud dojde k expozici ARB od druhého trimestru těhotenství, doporučuje se kontrola renálních
funkcí a lebky ultrazvukem. Kojenci, jejichž matky užívaly ARB, by měli být podrobně sledováni
pro hypotenzi
Sakubitril
Údaje o podávání sakubitrilu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly
reprodukční toxicitu
Kombinace sakubitril/valsartan
Údaje o užívání kombinace sakubitril/valsartan u těhotných žen nejsou k dispozici. Studie na zvířatech
s kombinací sakubitril/valsartan prokázaly reprodukční toxicitu
Kojení

Není známo, zda se kombinací sakubitril/valsartan vylučuje do lidského mateřského mléka. Složky
přípravku Entresto, sakubitril a valsartan, byly vylučovány do mléka kojících potkanů Kvůli možnému riziku nežádoucích reakcí u kojených novorozenců/dětí se přípravek nedoporučuje
během kojení. Je třeba se rozhodnout, zda přerušit kojení nebo v době kojení ukončit podávání
přípravku Entresto, přičemž je třeba vzít v úvahu důležitost podávání kombinace sakubitril/valsartan
pro matku.

Fertilita

Nejsou k dispozici žádné údaje o účinku kombinace sakubitril/valsartan na lidskou fertilitu.
Ve studiích s tímto přípravkem se neprokázalo žádné zhoršení fertility u potkaních samců a samic bod 5.3
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Kombinace sakubitril/valsartan má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pokud řídíte
vozidla nebo obsluhujete stroje, je třeba vzít v úvahu, že se občas může objevit závrať nebo únava.


4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Nejčastější hlášené nežádoucí účinky během léčby kombinací sakubitril/valsartan u dospělých byly
hypotenze U pacientů léčených kombinací sakubitril/valsartan vybraných nežádoucích účinků
Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky jsou seřazeny podle systému orgánových tříd a dále podle četnosti, nejčastější je
uveden na prvním místě, s použitím následující konvence: velmi časté <1/10V rámci každé skupiny četností jsou nežádoucí účinky řazeny v pořadí se snižující se závažností.

Tabulka 2 Seznam nežádoucích účinků

Systém orgánových tříd Preferovaný termín Kategorie četností
Poruchy krve a lymfatického systému Anemie Časté
Poruchy imunitního systému Hypersenzitivita Méně časté
Poruchy metabolismu a výživy Hyperkalemie* Velmi časté
Hypokalemie Časté
Hypoglykemie Časté
Hyponatremie Méně časté
Psychiatrické poruchy Halucinace** Vzácné
Poruchy spánku Vzácné
Paranoia Velmi vzácné
Poruchy nervového systému Závrať Časté
Bolest hlavy Časté
Synkopa Časté
Posturální závrať Méně časté
Poruchy ucha a labyrintu Závrať Časté
Cévní poruchy Hypotenze* Velmi časté
Ortostatická hypotenze Časté
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Kašel Časté
Gastrointestinální poruchy Průjem Časté
Nauzea Časté
Gastritida Časté
Poruchy kůže a podkožní tkáně Svědění Méně časté
Vyrážka Méně časté
Angioedém* Méně časté
Poruchy ledvin a močových cest Porucha funkce ledvin* Velmi časté
Selhání ledvin ledvin, akutní selhání
ledvinČasté
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Únava Časté
Astenie Časté
*Viz popis vybraných nežádoucích účinků.
**Včetně sluchových a zrakových halucinací


Popis vybraných nežádoucích účinků

Angioedém
U pacientů léčených kombinací sakubitril/valsartan byl hlášen angioedém. Ve studii PARADIGM-HF
byl angioedém hlášen u 0,5 % pacientů léčených kombinací sakubitril/valsartan, v porovnání s 0,2 %
pacientů léčených enalaprilem. Vyšší incidence angioedému byla pozorována u pacientů černé rasy
léčených kombinací sakubitril/valsartan
Hyperkalemie a sérový draslík
Ve studii PARADIGM-HF byly hlášeny hyperkalemie a koncentrace sérového draslíku >5,4 mmol/l
v 11,6 % a 19,7 % u pacientů léčených kombinací sakubitril/valsartan, a ve 14,0 % a 21,1 %
u pacientů léčených enalaprilem, v uvedeném pořadí.

Krevní tlak
Ve studii PARADIGM-HF byly hypotenze a klinicky významný nízký systolický krevní tlak
léčených kombinací sakubitril/valsartan v porovnání s 11,9 % a 2,67 % u pacientů léčených
enalaprilem, v uvedeném pořadí.

Porucha funkce ledvin
Ve studii PARADIGM-HF byla porucha funkce ledvin hlášena v 10,1 % u pacientů léčených
kombinací sakubitril/valsartan a u 11,5 % pacientů léčených enalaprilem.

Pediatrická populace

Ve studii PANORAMA-HF byla bezpečnost kombinace sakubitril/valsartan hodnocena v
randomizované, aktivně kontrolované, 52-týdenní studii u 375 pediatrických pacientů se srdečním
selháním pozorovaný u pediatrických pacientů ve věku od 1 měsíce do <18 let, kteří dostávali léčbu kombinací
sakubitril/valsartan byl podobný jako u dospělých pacientů. Údaje o bezpečnosti u pacientů ve věku
od 1 měsíce do <1 roku byly omezené.

U pediatrických pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater nebo středně těžkou až těžkou
poruchou funkce ledvin jsou k dispozici omezené údaje o bezpečnosti.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

S ohledem na předávkování u lidí jsou k dispozici omezená data. Jednotlivá dávka 583 mg
sakubitrilu/617 mg valsartanu a mnohočetné dávky 437 mg sakubitrilu/463 mg valsartanu byly studovány u zdravých dospělých dobrovolníků a byly dobře tolerovány.

Nejpravděpodobnější příznak předávkování je hypotenze z důvodu účinků kombinace
sakubitril/valsartan, které snižují krevní tlak. Je třeba poskytnout symptomatickou léčbu.

Z důvodu vysoké vazby na proteiny je nepravděpodobné, že by byl tento léčivý přípravek odstraněn
hemodialýzou


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva ovlivňující renin-angiotenzinový systém, blokátory receptoru
angiotenzinu II, ostatní kombinace, ATC kód: C09DX
Mechanismus účinku

Kombinace sakubitril/valsartan představuje mechanismus účinku angiotenzin receptor neprilysinu
inhibitoru prostřednictvím simultánní inhibice neprilysinu LBQ657, aktivní metabolit proléčiva sakubitrilu a blokádou receptorů typu 1 přes valsartan. Komplementární kardiovaskulární benefity kombinace sakubitril/valsartan u pacientů
se srdečním selháním jsou přisuzovány vzestupu peptidů, které jsou degradovány neprilysinem, jako
jsou natriuretické peptidy valsartanem. Natriuretické peptidy uplatňují své účinky aktivací membránově vázaných guanylyl
cyklázových spojených receptorů, což vede ke zvýšeným koncentracím druhého posla cyklického
guanosinmonofosfátu rychlost glomerulární filtrace a průtok krve ledvinami, k inhibici uvolnění reninu a aldosteronu,
snížení aktivace sympatiku a anti-hypertrofickým a anti-fibrotickým účinkům.

Valsartan inhibuje škodlivé kardiovaskulární a renální účinky angiotenzinu II selektivní blokádou
AT1 receptoru a také inhibuje uvolnění aldosteronu závislé na angiotenzinu II. To předchází trvalé
aktivaci renin-angiotenzin-aldosteronového systému, která by mohla vést k vazokonstrikci, renální
retenci sodíku a tekutin, aktivaci buněčného růstu a proliferace a následně k maladaptivní
kardiovaskulární přestavbě.

Farmakodynamické účinky

Farmakodynamické účinky kombinace sakubitril/valsartan byly hodnoceny po podání jednotlivé
a mnohočetných dávek zdravým subjektům a pacientům se srdečním selháním a jsou konzistentní se
simultánní inhibicí neprilysinu a blokádou RAAS. V 7-denní studii kontrolované valsartanem
u pacientů se sníženou ejekční frakcí k počátečnímu zvýšení natriurézy, ke zvýšenému cGMP v moči a ke sníženým plazmatickým
hladinám mid-regionálního pro-atriálního natriuretického peptidu pro-hormonu mozkového natriuretického peptidu V 21-denní studii u pacientů s HFrEF kombinace sakubitril/valsartan významně zvyšovala ANP a
cGMP v moči a cGMP v plazmě a snižoval plazmatický NT-proBNP, aldosteron a endotelin-v porovnání s výchozím stavem. Receptor AT1 byl také blokován, což bylo prokázáno zvýšenou
plazmatickou aktivitou reninu a plazmatickými koncentracemi reninu. Ve studii PARADIGM-HF
snižovala kombinace sakubitril/valsartan plazmatický NT-proBNP a zvyšoval plazmatický BNP a
cGMP v moči v porovnání s enalaprilem. Ve studii PANORAMA-HF bylo pozorováno snížení
NT-proBNP ve 4. a 12. týdnu u kombinace sakubitril/valsartan klesaly se snížením o 65,1 % u kombinace sakubitril/valsartan a 61,6 % u enalaprilu v 52. týdnu ve
srovnání s výchozí hodnotou. BNP není vhodný biomarker srdečního selhání u pacientů léčených
kombinací sakubitril/valsartan, protože BNP je substrátem neprilysinu substrátem neprilysinu, a proto je vhodnějším biomarkerem.

V podrobné QTc klinické studii u zdravých subjektů mužského pohlaví neměly jednotlivé dávky
194 mg sakubitrilu/206 mg valsartanu a 583 mg sakubitrilu/617 mg valsartanu žádný účinek
na srdeční repolarizaci.


Neprilysin je jeden z mnoha enzymů zapojený do odstranění amyloidu-β a cerebrospinálního moku dvou týdnů zdravým subjektům bylo spojeno se zvýšením Aβ1-38 v cerebrospinálním moku
v porovnání s placebem, nevyskytly se žádné změny v koncentracích Aβ1-40 a 1-v cerebrospinálním moku. Klinický význam tohoto nálezu není jasný
Klinická účinnost a bezpečnost

Síly 24 mg/26 mg, 49 mg/51 mg a 97 mg/103 mg jsou uváděny v některých publikacích jako 50, nebo 200 mg.

PARADIGM-HF
PARADIGM-HF, pivotní studie fáze 3, byla mezinárodní, randomizovaná, dvojitě-zaslepená studie
s 8 442 pacienty, která srovnávala kombinaci sakubitril/valsartan s enalaprilem, oba přípravky byly
podávány dospělým pacientům s chronickým srdečním selháním třídy NYHA II-IV a sníženou ejekční
frakcí srdečního selhání. Primární cíl byl složený z kardiovaskulárního srdeční selhání <30 ml/min/1,73 m2prospektivně studováni.

Před účastí ve studii byli pacienti dobře léčeni standardní léčbou, která zahrnovala
ACE inhibitory/ARBs až 4,3 roku.

U pacientů bylo požadováno ukončení jejich současné léčby ACE inhibitorem nebo ARB a vstup
do následné jednoduše-zaslepené run-in periody, během které dostávali léčbu enalaprilem 10 mg
dvakrát denně, následovaný jednoduše-zaslepenou léčbou kombinací sakubitril/valsartan 100 mg
dvakrát denně, která se zvyšovala na 200 mg dvakrát denně této periodykombinaci sakubitril/valsartan 200 mg nebo enalapril 10 mg dvakrát denně [kombinace
sakubitril/valsartan
Průměrný věk studované populace byl 64 let a 19 % bylo ve věku 75 let nebo více. Při randomizaci
bylo 70 % pacientů třídy NYHA II, 24 % bylo třídy III a 0,7 % bylo třídy IV. Průměrná LVEF byla
29 % a bylo zde 963
Ve skupině s podáváním kombinace sakubitril/valsartan zůstalo 76 % pacientů na cílové dávce 200 mg
dvakrát denně na konci studie 75 % pacientů na cílové dávce 10 mg dvakrát denně na konci studie
Kombinace sakubitril/valsartan byla superiorní vůči enalaprilu, přičemž redukovala riziko
kardiovaskulárních úmrtí nebo hospitalizací pro srdeční selhání na 21,8 % v porovnání s 26,5 %
pro pacienty léčené enalaprilem. Snížení absolutního rizika bylo 4,7 % pro kombinovaný cíl
kardiovaskulárního úmrtí nebo hospitalizace pro srdeční selhání, 3,1 % pro kardiovaskulární úmrtí
samotné a 2,8 % pro první samotnou hospitalizaci pro srdeční selhání. Snížení relativního rizika
bylo 20 % proti enalaprilu trvání studie přes 45 % kardiovaskulárních úmrtí a byla redukována o 20 % u pacientů léčených kombinací
sakubitril/valsartan v porovnání s pacienty léčenými enalaprilem Selhání srdce jako pumpy zahrnovalo přes 26 % kardiovaskulárních úmrtí a bylo redukováno o 21 %
u pacientů léčených kombinací sakubitril/valsartan v porovnání s pacienty léčenými enalaprilem 0,79; p = 0,0338

Toto snížení rizika bylo konzistentně pozorováno napříč podskupinami včetně: pohlaví, věku, rasy,
geografické polohy, třídy NYHA v anamnéze, předchozí léčby srdečního selhání a fibrilace síní.Kombinace sakubitril/valsartan zlepšila
přežití s významným snížením celkové mortality o 2,8 % enalapril 19,8 %
Tabulka 3 Účinky léčby na primární cílový složený endpoint, jeho složky a celkovou mortalitu
přes medián sledování
Kombinace
sakubitril/va
lsartan
N = 4 187♯
n Enalapril
N = 4 212♯
n Poměr rizik
Redukce
relativního
rizika
p-hodnota
***
Primární složený
cílový parametr úmrtí
z kardiovaskulárních
příčin a hospitalizace
pro srdeční selhání*
914 Úmrtí
z kardiovaskulárních
příčin**
558 pro srdeční selhání
537 Celková mortalita 711 nebo hospitalizace pro srdeční selhání.
**Úmrtí z kardiovaskulárních příčin zahrnuje všechny pacienty, kteří zemřeli k určitému datu
bez ohledu na předchozí hospitalizaci.
***Jednostranná p-hodnota
♯ Úplný analytický soubor

Obrázek 1 Kaplan-Meierova křivka pro primární složený cílový endpoint a složku úmrtí
z kardiovaskulárních příčin

Doba do prvního výskytu úmrtí z kardiovaskulárních příčin nebo hospitalizací pro srdeční selhání ve studii PARADIGM-HF
30Enalapril0,798 Odhad kumulativního podílu
selhání
EntrestoPočet v riziku
38833579292221231488853236Enalapril
Doba do výskytu úmrtí z kardiovaskulárních příčinv PARADIGM-HF
30Enalapril 0,799 90010801260KM Odhad kumulativního podílu
selhání
Entresto
40513860323124101726994279Enalapril
Počet v riziku


TITRATION
TITRATION byla 12-týdenní studie bezpečnosti a snášenlivosti u 538 pacientů s chronickým
srdečním selháním kteří před vstupem do studie neužívali ACE inhibitory nebo léčbu ARB, nebo užívali různé dávky
ACE inhibitorů nebo ARB. Pacienti dostali zahajovací dávku kombinace sakubitril/valsartan 50 mg
dvakrát denně a byli titrováni na 100 mg dvakrát denně, poté na cílovou dávku 200 mg dvakrát denně,
buď ve 3-týdenním nebo 6-týdenním režimu.


Větší počet pacientů, kteří dříve nedostávali ACE inhibitor nebo léčbu ARB nebo byli léčeni nízkými
dávkami sakubitril/valsartan 200 mg, když byla titrována směrem nahoru po dobu 6 týdnů týdnů dvakrát denně 76 % pacientů bez jakéhokoli přerušení dávkování nebo titrace směrem dolů po dobu
12 týdnů.

Pediatrická populace

PANORAMA-HF
PANORAMA-HF, studie fáze 3, byla mezinárodní, randomizovaná, dvojitě zaslepená studie
srovnávající kombinaci sakubitril/valsartan s enalaprilem u 375 pediatrických pacientů ve věku od
měsíce do <18 let se srdečním selháním v důsledku systémové systolické dysfunkce levé komory
sakubitril/valsartan superiorní vůči enalaprilu u pediatrických pacientů se srdečním selháním po dobu
trvání léčby 52 týdnů na základě globální klasifikace cílového ukazatele. Globální klasifikace
primárního cílového ukazatele byla odvozena seřazením pacientů výstupuzařazení do seznamu pro urgentní transplantaci srdce, zhoršení srdečního selhání, měření funkční
kapacity Impression Scale [PGIS]nebo s jednokomorovým srdcem a pacienti s restriktivní nebo hypertrofickou kardiomyopatií. Cílová
udržovací dávka kombinace sakubitril/valsartan byla 2,3 mg/kg dvakrát denně u pediatrických
pacientů ve věku od 1 měsíce do <1 roku a 3,1 mg/kg dvakrát denně u pacientů ve věku od 1 roku do
<18 let s maximální dávkou 200 mg dvakrát denně. Cílová udržovací dávka enalaprilu byla
0,15 mg/kg dvakrát denně u pediatrických pacientů ve věku od 1 měsíce do <1 roku a 0,2 mg/kg
dvakrát denně u pacientů ve věku od 1 roku do <18 let s maximální dávkou 10 mg dvakrát denně.

Ve studii bylo 9 pacientů ve věku 1 měsíc až <1 rok, 61 pacientů bylo ve věku 1 rok až <2 roky,
85 pacientů bylo ve věku 2 roky až <6 let a 220 pacientů bylo ve věku 6 let až <18 let. Při vstupu do
studie bylo 15,7 % pacientů s třídou NYHA/ROSS I, 69,3 % bylo s třídou II, 14,4 % bylo s třídou III a
0,5 % bylo s třídou IV. Průměrná LVEF byla 32 %. Nejčastějšími základními příčinami srdečního
selhání byly kardiomyopatie inhibitory/ARB
Šance na úspěch dle Mann-Whitneyova testování globální klasifikace primárního cílového parametru
byl 0,907 Tabulka 4zlepšení v sekundárních cílových parametrech třídy NYHA/ROSS a změně skóre PGIS ve srovnání s
výchozí hodnotou. V 52. týdnu byly změny funkční třídy NYHA/ROSS oproti výchozí hodnotě:
zlepšení 37,7 % a 34,0 %; beze změny 50,6 % a 56,6 %; zhoršení 11,7 % a 9,4 % u pacientů léčených
kombinací sakubitril/valsartan a u pacientů léčených enalaprilem, v uvedeném pořadí. Podobně změny
skóre PGIS oproti výchozímu stavu byly: zlepšení 35,5 % a 34,8 %; beze změny 48,0 % a 47,5 %;
zhoršení 16,5 % a 17,7 % u pacientů léčených kombinací sakubitril/valsartan a u pacientů léčených
enalaprilem, v uvedeném pořadí. Hodnota NT-proBNP byla podstatně snížena oproti výchozí hodnotě
v obou léčebných skupinách. Velikost snížení hodnoty NT-proBNP u nemocných léčených
přípravkem Entresto byla podobná jako u dospělých pacientů se srdečním selháním ve studii
PARADIGM-HF. Protože kombinace sakubitril/valsartan zlepšila výsledky a snížila hodnotu NT-
proBNP ve studii PARADIGM-HF, bylo snížení hodnoty NT-proBNP spojené se symptomatickými a
funkčními zlepšeními oproti výchozí hodnotě pozorované u studie PANORAMA-HF považováno za
rozumný základ pro vyvození klinických přínosů u pediatrických pacientů se srdečním selháním. Na
hodnocení účinnosti kombinace sakubitril/valsartan ve věkové skupině do 1 roku bylo příliš málo
pacientů v této věkové skupině.


Tabulka 4 Účinek léčby dle globální klasifikace primárního cílového parametru u studie
PANORAMA-HF


Sakubitril/valsartan
n=Enalapril
n=188 Účinek léčby
Globální klasifikace
primárního cílového
parametru
Pravděpodobnost
příznivého výsledku
Pravděpodobnost
příznivého
výsledku Šance 52,4 47,6 0,907 *Pravděpodobnost příznivého výsledku nebo pravděpodobnost dle Mann-Whitneyova testu pro danou léčbu byla odhadnuta na základě procenta úspěchu v párovém srovnání skóre globálního
pořadí mezi pacienty léčenými kombinací sakubitril/valsartan a pacienty léčenými enalaprilem vyšší skóre se počítá jako jeden úspěch a každé stejné skóre se počítá jako poloviční úspěch**Šance dělená odhadovanou MWP pro kombinaci sakubitril/valsartan s pravděpodobností <1 ve prospěch
kombinace sakubitril/valsartan a >1 ve prospěch enalaprilu.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Valsartan obsažený v kombinaci sakubitril/valsartan je více biologicky dostupný než valsartan
v jiných lékových formách tablet na trhu; 26 mg, 51 mg a 103 mg valsartanu v kombinaci
sakubitril/valsartan je ekvivalentní k 40 mg, 80 mg a 160 mg valsartanu v jiných lékových formách
tablet na trhu, v tomto pořadí.

Pediatrická populace

Farmakokinetika kombinace sakubitril/valsartan byla hodnocena u pediatrických pacientů se srdečním
selháním ve věku 1 měsíc až <1 rok a 1 rok až <18 let a ukázala, že farmakokinetický profil
kombinace sakubitril/valsartan u pediatrických a dospělých pacientů je podobný.

Dospělá populace

Absorpce
Po perorálním podání se kombinace sakubitril/valsartan disociuje na valsartan a proléčivo sakubitril.
Sakubitril je dále metabolizován na aktivní metabolit LBQ657. Tyto dosahují vrcholových
plazmatických koncentrací za 2 hodiny, 1 hodinu a 2 hodiny, v tomto pořadí. Perorální absolutní
biologická dostupnost sakubitrilu a valsartanu se odhaduje na více než 60 %
Po dvoudenním podávání kombinace sakubitril/valsartan je dosaženo ustáleného stavu hladin
sakubitrilu, LBQ657 a valsartanu do tří dnů. V ustáleném stavu se sakubitril a valsartan významně
nekumulují, zatímco LBQ657 se kumuluje 1,6-násobně. Podání s jídlem nemělo klinicky významný
vliv na systémové expozice sakubitrilu, LBQ657 a valsartanu. Kombinace sakubitril/valsartan může
být podávána s jídlem nebo bez jídla.

Distribuce
Sakubitril, LBQ657 a valsartan jsou vysoce vázány na plazmatické proteiny srovnání expozic v plazmě a cerebrospinálním moku prochází LBQ657 hematoencefalickou bariérou
v omezeném množství 75 litrů až 103 litrů, v uvedeném pořadí.

Biotransformace
Sakubitril je rychle konvertován karboxylesterázami 1b a 1c na LBQ657, LBQ657 není dále
ve významném rozsahu metabolizován. Valsartan je metabolizován minimálně, protože pouze asi
20 % dávky je přeměňováno na metabolity. V plazmě byl identifikován metabolit hydroxylu
valsartanu v nízkých koncentracích

Protože metabolizmus sakubitrilu a valsartanu, zprostředkovaný enzymem cytochromu CYP450 je
minimální, neočekává se, že by současné podávání s léčivými přípravky, které ovlivňují enzymy
cytochromu CYP450 ovlivňovalo farmakokinetiku.

Studie látkové výměny in vitro ukazují, že potenciál lékových interakcí zprostředkovaných CYP450 je
malý, protože metabolizmus kombinace sakubitril/valsartan pomocí enzymů CYP450 je omezený.
Kombinace sakubitril/valsartan neindukuje ani neinhibuje enzymy CYP450.

Eliminace
Po perorálním podání je 52-68 % sakubitrilu a jeho metabolitů vylučováno v moči, 37-48 % sakubitrilu a jeho metabolitů je vylučováno ve stolici.

Sakubitril, LBQ657 a valsartan jsou vylučovány z plazmy s průměrným poločasem eliminace přibližně 1,43 hodin
Linearita/nelinearita
Farmakokinetiky sakubitrilu, LBQ657 a valsartanu byly přibližně lineární při testovaném rozmezí
dávek kombinace sakubitril/valsartan 24 mg sakubitrilu/26 mg valsartanu až 97 mg sakubitrilu/103 mg
valsartanu.

Zvláštní populace

Porucha funkce ledvin
Byl pozorován vzájemný vztah mezi funkcí ledvin a systémovou expozicí k LBQ657 u pacientů
s lehkou až těžkou poruchou funkce ledvin. Expozice LBQ657 u pacientů se středně těžkou
s lehkou poruchou funkce ledvin pacientů zařazených v PARADIGM-HFtěžkou a těžkou poruchou funkce ledvin v porovnání s pacienty s lehkou poruchou funkce ledvin.
Nebyly provedeny žádné studie u pacientů podstupujících dialýzu. LBQ657 a valsartan jsou ale
vysoce vázané na plazmatické proteiny, a proto je nepravděpodobné, že by byly účinně odstraněny
dialýzou.

Porucha funkce jater
U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater se expozice sakubitrilu zvýšila
1,5- a 3,4- násobně, expozice LBQ657 se zvýšila 1,5- a 1,9-násobně a expozice valsartanu se zvýšila
1,2-násobně a 2,1-násobně, v uvedeném pořadí v porovnání s odpovídajícími zdravými subjekty.
Avšak u pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater se expozice volných koncentrací
LBQ657 zvýšily o 1,47- a 3,08-násobek, v uvedeném pořadí, a expozice volných koncentrací
valsartanu se zvýšily o 1,09-násobek a 2,20-násobek, v uvedeném pořadí, v porovnání se zdravými
subjekty. Kombinace sakubitril/valsartan nebyla studována u pacientů s těžkou poruchou funkce jater,
biliární cirhózou nebo cholestázou
Vliv pohlaví
Farmakokinetiky kombinace sakubitril/valsartan subjekty mužského a ženského pohlaví.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje sakubitril/valsartanpo opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu a fertility neodhalily
žádné zvláštní riziko pro člověka.


Fertilita, reprodukce a vývoj

Léčba kombinací sakubitril/valsartan během organogeneze měla za následek zvýšenou embryofetální
letalitu u potkanů v dávkách ≥49 mg sakubitrilu/51 mg valsartanu/kg/den doporučené dávky pro člověka [MRHD] na základě AUCsakubitrilu/5,1 mg valsartanu/kg/den MRHD na základě AUC LBQ657hydrocefalu kombinace sakubitril/valsartan ≥4,9 mg sakubitrilu/5,1 mg valsartanu/kg/den. Kardiovaskulární
abnormality pozorováno u králíků při dávce kombinace sakubitril/valsartan 4,9 mg sakubitrilu/5,1 mg
valsartanu/kg/den. Nežádoucí embryofetální účinky kombinace sakubitril/valsartan jsou připisovány
antagonistické aktivitě na receptory pro angiotenzin
Léčba sakubitrilem během organogeneze vedla k embryo-fetální letalitě a embryo-fetální toxicitě
toxicitou >50 mg/kg/den bylo pozorováno mírné celkové zpoždění v osifikaci. Tento nález se nepovažuje za
nepříznivý. Nebyl pozorován žádný důkaz embryo-fetální toxicity ani teratogenity u potkanů léčených
sakubitrilem. Embryo-fetální nepozorovaná úroveň nežádoucích účinků alespoň 750 mg/kg/den u potkanů a 200 mg/kg/den u králíků LBQ657
Prenatální a postnatální vývojové studie u potkanů prováděné se sakubitrilem ve vysokých dávkách až
do 750 mg/kg/den do 600 mg/kg/den sakubitril/valsartan během organogeneze, gestace a laktace může ovlivnit vývoj a přežití plodu.

Ostatní preklinické nálezy

Kombinace sakubitril/valsartan
Účinky kombinace sakubitril/valsartan na koncentrace amyloidu-β v mozkomíšním moku a mozkové
tkáni byly hodnoceny u mladých makaků sakubitrilu/26 mg valsartanu/kg/denv mozkomíšním moku u makaků redukována, byly zvýšené hladiny Aβ1-40, 1-42 a 1-v mozkomíšním moku, nevyskytlo se odpovídající zvýšení hladin amyloidu-β v mozku. Zvýšení
Aβ1-40 a 1-42 v mozkomíšním moku nebyla pozorována ve dvoutýdenní studii u lidí – zdravých
dobrovolníků sakubitril/valsartan v dávkách 146 mg sakubitrilu/154 mg valsartanu/kg/den po dobu 39 týdnů nebyl
důkaz přítomnosti amyloidových plaků v mozku. V této studii však nebyl obsah amyloidu měřen
kvantitativně.

Sakubitril
U nedospělých potkanů léčených sakubitrilem kostní masy a prodloužení kostí odpovídající věku při přibližně 2-násobné AUC a expozici aktivnímu
metabolitu sakubitrilu, LBQ657, a to na základě pediatrické klinické dávky kombinace
sakubitril/valsartan 3,1 mg/kg dvakrát denně. Mechanismus těchto nálezů u nedospělých potkanů a
následně jejich význam pro dětskou populaci není znám. Studie u dospělých potkanů ukázala pouze
minimální přechodný inhibiční vliv na kostní minerální densitu, ale ne na žádné jiné parametry
týkající se kostního růstu, naznačující žádný relevantní vliv sakubitrilu na kosti u dospělé pacientské
populace za normálních podmínek. Ačkoli mírný přechodný zásah sakubitrilu do časné fáze hojení
fraktury u dospělých nemůže být vyloučen. Klinické údaje u pediatrických pacientů PANORAMA-HFvýšku, obvod hlavy a četnost zlomenin. Ve studii nebyla měřena hustota kostí. Dlouhodobé údaje u
pediatrických pacientů o

Valsartan
U nedospělých potkanů léčených valsartanem mg/kg/den k trvalým nevratným změnám ledvin sestávajícím z tubulární nefropatie doprovázené tubulární epiteliální nekrózouočekávaný nadsazený farmakologický účinek inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu
a blokátorů typu 1pro angiotenzin II; tyto účinky jsou pozorovány, pokud jsou potkani léčeni během
prvních 13 dní života. Tato perioda se shoduje s 36 týdny gestace u člověka, což by mohlo být
příležitostně prodlouženo na 44 týdnů po početí u člověka. Funkční renální zrání je u člověka
probíhající proces během prvního roku života. V důsledku toho nelze vyloučit klinický význam u
pediatrických pacientů mladších 1 roku, zatímco preklinické údaje nenaznačují bezpečnostní riziko u
pediatrických pacientů starších než 1 rok.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro granule

Mikrokrystalická celulosa
Hydroxypropylcelulóza
Magnesium-stearát
Koloidní bezvodý oxid křemičitý
Mastek

Potah granule

Kopolymer bazického butylovaného methakrylátu
Mastek
Kyselina stearová
Laurylsulfát sodný

Komponent obalu tobolky

Entresto 6 mg/6 mg granule v tobolkách k otevření
Hypromelosa
Oxid titaničitý
Entresto 15 mg/16 mg granule v tobolkách k otevření
Hypromelosa
Oxid titaničitý Oxid železitý, žlutý
Tiskařská barva

Šelak
Propylenglykol
Oxid železitý, červený Roztok amoniaku Hydroxid draselný

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.


6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5 Druh obalu a obsah balení

PA/Al/PVC blistry

Entresto 6 mg/6 mg granule v tobolkách k otevření

Velikost balení: 60 tobolek

Entresto 15 mg/16 mg granule v tobolkách k otevření

Velikost balení: 60 tobolek

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

Použití u pediatrické populace

Pacienti a ošetřovatelé musí být poučeni, aby tobolkunebo rozptýlení obsahu tobolky do vzduchu. Doporučuje se držet tobolku svisle s barevným uzávěrem
nahoře a vytáhnout uzávěr z těla tobolky.

Obsah tobolky se musí nasypat na 1 až 2 čajové lžičky měkkého jídla v malé nádobě.

Jídlo obsahující granule je nutné okamžitě zkonzumovat.

Prázdné obaly tobolek musí být okamžitě zlikvidovány.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin Irsko




8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Entresto 6 mg/6 mg granule v tobolkách k otevření

EU/1/15/
Entresto 15 mg/16 mg granule v tobolkách k otevření

EU/1/15/

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 19. listopadu Datum posledního prodloužení registrace: 25. června

10. DATUM REVIZE TEXTU


Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.


























PŘÍLOHA II

A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ
POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU


A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží

Potahované tablety
Novartis Farma S.p.A
Via Provinciale Schito 80058 Torre Annunziata Itálie

Novartis Pharma GmbH
Roonstrasse 90429 Norimberk
Německo

LEK farmacevtska družba d. d., Poslovna enota PROIZVODNJA LENDAVA
Trimlini 2D
Lendava Slovinsko

Granule v tobolkách k otevření
Lek farmacevtska družba d.d.
Verovskova Ulica 1526 Ljubljana
Slovinsko

Novartis Pharmaceutical Manufacturing LLC
Verovskova Ulica 1000 Ljubljana
Slovinsko

Novartis Pharma GmbH
Roonstrasse 90429 Norimberk
Německo

Novartis Farmaceutica S.A.
Gran Via de les Corts Catalanes, 08013 Barcelona
Španělsko

V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného
za propouštění dané šarže.


B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis.


C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti
Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat
Unie jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.



D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ
POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik
Držitel rozhodnutí o registraci farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve
veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které
mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení
význačného milníku

























PŘÍLOHA III

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

























A. OZNAČENÍ NA OBALU



ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

VNĚJŠÍ OBAL JEDNOTLIVÉHO BALENÍ


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Entresto 24 mg/26 mg potahované tablety
sakubitril/valsartan


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna 24 mg/26 mg tableta obsahuje 24,3 mg sakubitrilu a 25,7 mg valsartanu komplexu sakubitrilu a valsartanu

3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Potahovaná tableta

14 potahovaných tablet
20 potahovaných tablet
28 potahovaných tablet
56 potahovaných tablet
196 potahovaných tablet


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP



9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin Irsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/15/1058/001 28 potahovaných tablet
EU/1/15/1058/008 14 potahovaných tablet
EU/1/15/1058/009 20 potahovaných tablet
EU/1/15/1058/010 56 potahovaných tablet
EU/1/15/1058/018 196 potahovaných tablet


13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Entresto 24 mg/26 mg potahované tablety, zkrácená forma je akceptována, je-li to z technických
důvodů vyžadováno


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN



ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

VNĚJŠÍ OBAL VÍCEČETNÉHO BALENÍ

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Entresto 24 mg/26 mg potahované tablety
sakubitril/valsartan


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna 24 mg/26 mg tableta obsahuje 24,3 mg sakubitrilu a 25,7 mg valsartanu komplexu sakubitrilu a valsartanu

3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Potahovaná tableta

Vícečetné balení: 196

5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.



10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin Irsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/15/1058/017 196 potahovaných tablet

13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Entresto 24 mg/26 mg potahované tablety, zkrácená forma je akceptována, je-li to z technických
důvodů vyžadováno


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN




ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

PROSTŘEDNÍ OBAL VÍCEČETNÉHO BALENÍ

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Entresto 24 mg/26 mg potahované tablety
sakubitril/valsartan


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna 24 mg/26 mg tableta obsahuje 24,3 mg sakubitrilu a 25,7 mg valsartanu komplexu sakubitrilu a valsartanu

3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Potahovaná tableta

28 potahovaných tablet. Součást vícečetného balení. Neprodává se samostatně.


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.



10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin Irsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/15/1058/017 196 potahovaných tablet

13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Entresto 24 mg/26 mg potahované tablety, zkrácená forma je akceptována, je-li to z technických
důvodů vyžadováno


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM





MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

BLISTRY


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Entresto 24 mg/26 mg tablety
sakubitril/valsartan


2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis Europharm Limited


3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


5. JINÉ




ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

VNĚJŠÍ OBAL JEDNOTLIVÉHO BALENÍ


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Entresto 49 mg/51 mg potahované tablety
sakubitril/valsartan


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna 49 mg/51 mg tableta obsahuje 48,6 mg sakubitrilu a 51,4 mg valsartanu komplexu sakubitrilu a valsartanu

3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Potahovaná tableta

14 potahovaných tablet
20 potahovaných tablet
28 potahovaných tablet
56 potahovaných tablet
168 potahovaných tablet
196 potahovaných tablet


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP



9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin Irsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/15/1058/002 28 potahovaných tablet
EU/1/15/1058/003 56 potahovaných tablet
EU/1/15/1058/011 14 potahovaných tablet
EU/1/15/1058/012 20 potahovaných tablet
EU/1/15/1058/019 168 potahovaných tablet
EU/1/15/1058/020 196 potahovaných tablet


13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Entresto 49 mg/51 mg potahované tablety, zkrácená forma je akceptována, je-li to z technických
důvodů vyžadováno


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN


ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

VNĚJŠÍ OBAL VÍCEČETNÉHO BALENÍ

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Entresto 49 mg/51 mg potahované tablety
sakubitril/valsartan


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna 49 mg/51 mg tableta obsahuje 48,6 mg sakubitrilu a 51,4 mg valsartanu komplexu sakubitrilu a valsartanu

3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Potahovaná tableta

Vícečetné balení: 168 Vícečetné balení: 196

5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.



10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin Irsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/15/1058/004 168 potahovaných tablet EU/1/15/1058/013 196 potahovaných tablet

13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Entresto 49 mg/51 mg potahované tablety, zkrácená forma je akceptována, je-li to z technických
důvodů vyžadováno


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN




ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

PROSTŘEDNÍ OBAL VÍCEČETNÉHO BALENÍ

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Entresto 49 mg/51 mg potahované tablety
sakubitril/valsartan


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna 49 mg/51 mg tableta obsahuje 48,6 mg sakubitrilu a 51,4 mg valsartanu komplexu sakubitrilu a valsartanu

3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Potahovaná tableta

28 potahovaných tablet. Součást vícečetného balení. Neprodává se samostatně.
56 potahovaných tablet. Součást vícečetného balení. Neprodává se samostatně.


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.



10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin Irsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/15/1058/004 168 potahovaných tablet EU/1/15/1058/013 196 potahovaných tablet

13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Entresto 49 mg/51 mg potahované tablety, zkrácená forma je akceptována, je-li to z technických
důvodů vyžadováno


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM




MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

BLISTRY


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Entresto 49 mg/51 mg tablety
sakubitril/valsartan


2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis Europharm Limited


3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


5. JINÉ




ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

VNĚJŠÍ OBAL JEDNOTLIVÉHO BALENÍ


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Entresto 97 mg/103 mg potahované tablety
sakubitril/valsartan


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna 97 mg/103 mg tableta obsahuje 97,2 mg sakubitrilu a 102,8 mg valsartanu komplexu sakubitrilu a valsartanu

3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Potahovaná tableta

14 potahovaných tablet
20 potahovaných tablet
28 potahovaných tablet
56 potahovaných tablet
168 potahovaných tablet
196 potahovaných tablet


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP



9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin Irsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/15/1058/005 28 potahovaných tablet
EU/1/15/1058/006 56 potahovaných tablet
EU/1/15/1058/014 14 potahovaných tablet
EU/1/15/1058/015 20 potahovaných tablet
EU/1/15/1058/021 168 potahovaných tablet
EU/1/15/1058/022 196 potahovaných tablet


13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Entresto 97 mg/103 mg potahované tablety, zkrácená forma je akceptována, je-li to z technických
důvodů vyžadováno


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN


ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

VNĚJŠÍ OBAL VÍCEČETNÉHO BALENÍ

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Entresto 97 mg/103 mg potahované tablety
sakubitril/valsartan


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna 97 mg/103 mg tableta obsahuje 97,2 mg sakubitrilu a 102,8 mg valsartanu komplexu sakubitrilu a valsartanu

3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Potahovaná tableta

Vícečetné balení: 168 Vícečetné balení: 196

5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.



10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin Irsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/15/1058/007 168 potahovaných tablet EU/1/15/1058/016 196 potahovaných tablet

13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Entresto 97 mg/103 mg potahované tablety, zkrácená forma je akceptována, je-li to z technických
důvodů vyžadováno


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN





ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

PROSTŘEDNÍ OBAL VÍCEČETNÉHO BALENÍ

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Entresto 97 mg/103 mg potahované tablety
sakubitril/valsartan


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna 97 mg/103 mg tableta obsahuje 97,2 mg sakubitrilu a 102,8 mg valsartanu komplexu sakubitrilu a valsartanu

3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Potahovaná tableta

28 potahovaných tablet. Součást vícečetného balení. Neprodává se samostatně.
56 potahovaných tablet. Součást vícečetného balení. Neprodává se samostatně.


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.



10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin Irsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/15/1058/007 168 potahovaných tablet EU/1/15/1058/016 196 potahovaných tablet

13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Entresto 97 mg/103 mg potahované tablety, zkrácená forma je akceptována, je-li to z technických
důvodů vyžadováno


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM





MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

BLISTRY


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Entresto 97 mg/103 mg tablety
sakubitril/valsartan


2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis Europharm Limited


3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


5. JINÉ



ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

VNĚJŠÍ OBAL JEDNOTLIVÉHO BALENÍ


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Entresto 6 mg/6 mg granule v tobolkách k otevření
sakubitril/valsartan


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna tobolka obsahuje 4 granule, což odpovídá 6,1 mg sakubitrilu a 6,4 mg valsartanu soli komplexu sakubitrilu a valsartanu

3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Granule v tobolkách k otevření

60 tobolek obsahujících 4 granule


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Otevřete tobolku a nasypte granule na jídlo.
Tobolky nepolykejte.
Perorální podání.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.



10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin Irsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/15/1058/023 60 tobolek obsahujících 4 granule


13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Entresto 6 mg/6 mg granule


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN




MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

BLISTRY


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Entresto 6 mg/6 mg granule v tobolce
sakubitril/valsartan


2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis Europharm Limited


3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


5. JINÉ

Tobolky nepolykejte.




ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

VNĚJŠÍ OBAL JEDNOTLIVÉHO BALENÍ


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Entresto 15 mg/16 mg granule v tobolkách k otevření
sakubitril/valsartan


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna tobolka obsahuje 10 granulí, což odpovídá 15,18 mg sakubitrilu a 16,07 mg valsartanu sodné soli komplexu sakubitrilu a valsartanu

3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Granule v tobolkách k otevření

60 tobolek obsahujících 10 granulí


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Otevřete tobolku a nasypte granule na jídlo.
Tobolky nepolykejte.
Perorální podání.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.



10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin Irsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/15/1058/024 60 tobolek obsahujících 10 granulí


13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Entresto 15 mg/16 mg granule


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN



MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

BLISTRY


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Entresto 15 mg/16 mg granule v tobolce
sakubitril/valsartan


2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis Europharm Limited


3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


5. JINÉ

Tobolky nepolykejte.



























B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: informace pro pacienta

Entresto 24 mg/26 mg potahované tablety
Entresto 49 mg/51 mg potahované tablety
Entresto 97 mg/103 mg potahované tablety
sakubitril/valsartan

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.
- Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí
ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
- Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo
lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny
v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je Entresto a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Entresto užívat
3. Jak se Entresto užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak Entresto uchovávat
6. Obsah balení a další informace


1. Co je Entresto a k čemu se používá

Entresto je lék určený k léčbě onemocnění srdce a obsahující inhibitor angiotenzinového receptoru
a neprilysinu. Dodává dvě léčivé látky, sakubitril a valsartan.

Entresto se používá k léčbě dlouhodobého typu srdečního selhání u dospělých, dětí a dospívajících

Tento typ srdečního selhání se objevuje, když je srdce oslabené a nemůže pumpovat dostatek krve
do plic a do zbytku těla. Nejčastější příznaky srdečního selhání jsou dušnost, vyčerpanost, únava
a otoky kotníků.




2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Entresto užívat

Neužívejte Entresto
• jestliže jste alergický• pokud užíváte jiný typ léku zvaný inhibitor angiotenzin konvertujícího enzymu nebo srdečního selhání. Pokud jste užildávky, než začnete užívat přípravek Entresto • pokud se u Vás v minulosti objevila reakce zvaná angioedém je obličej, hrdlo, paže a nohy, který může být život ohrožující, pokud otok hrdla blokuje dýchací
cestyvalsartan, telmisartan nebo irbesartan• jestliže máte v anamnéze angioedém, který je dědičný nebo jehož příčina není známa
• pokud máte cukrovku nebo trpíte poruchou funkce ledvin a jste v současné době léčeni lékem,
který snižuje krevní tlak obsahujícím aliskiren • pokud trpíte závažným onemocněním jater.
• pokud jste těhotná více než 3 měsíce Pokud se Vás jakákoliv z výše uvedených informací týká, neužívejte přípravek Entresto
a poraďte se se svým lékařem.

Upozornění a opatření
Před užitím nebo během užívání přípravku Entresto se poraďte se svým lékařem, lékárníkem nebo
zdravotní sestrou
• pokud jste v současné době léčenaliskirenem • pokud se u Vás někdy v minulosti objevil angioedém • pokud máte nízký krevní tlak nebo užíváte jiné léčivé přípravky, které snižují krevní tlak
zvláště pokud je Vám 65 let a více nebo pokud máte onemocnění ledvin a nízký krevní tlak.
• pokud máte onemocnění ledvin.
• pokud trpíte dehydratací.
• pokud máte zúženou ledvinnou tepnu.
• pokud máte onemocnění jater.
• pokud se u vás při užívání přípravku Entresto objeví halucinace, paranoia nebo změny
spánkového vzorce.
• pokud máte hyperkalemii • jestliže trpíte srdečním selháním klasifikovaným jako třída IV dle NYHA žádnou fyzickou aktivitu bez nepohodlí a můžete mít příznaky i v klidu
Pokud se Vás jakákoliv z výše uvedených informací týká, poraďte se se svým lékařem,
lékárníkem nebo zdravotní sestrou předtím, než začnete užívat přípravek Entresto.

Váš lékař může během léčby přípravkem Entresto v pravidelných intervalech kontrolovat množství
draslíku a sodíku ve Vaší krvi. Kromě toho může lékař kontrolovat Váš krevní tlak na začátku léčby a
při zvyšování dávek.

Děti a dospívající
Nepodávejte tento léčivý přípravek dětem mladším než 1 rok, protože nebyl studován u této věkové
skupiny. Dětem od jednoho roku a starším a s tělesnou hmotností méně než 40 kg bude tento lék
podáván ve formě granulí

Další léčivé přípravky a Entresto
Informujte svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru o všech lécích, které užíváte, které jste
v nedávné době užívalopatření nebo dokonce přestat užívat některý z těchto léků. Je to zvláště důležité u následujících léků:
• ACE inhibitory. Neužívejte přípravek Entresto s ACE inhibitory. Pokud jste užilACE inhibitor, počkejte 36 hodin po užití poslední dávkyACE inhibitoru předtím, než začnete
užívat přípravek Entresto Entresto, počkejte 36 hodin po užití poslední dávky přípravku Entresto předtím, než začnete
užívat ACE inhibitor.
• jiné léky užívané k léčbě srdečního selhání nebo ke snížení krevního tlaku, jako jsou blokátory
receptoru angiotenzinu nebo aliskiren • některé léky známé jako statiny, které se užívají ke snížení vysokých hladin cholesterolu
• sildenafil, tadalafil, vardenafil nebo avanafil, což jsou léky užívané k léčbě poruch erekce nebo
plicní hypertenze.
• léky, které zvyšují množství draslíku v krvi. Tyto zahrnují doplňky draslíku, náhrady solí
obsahující draslík, draslík šetřící léky a heparin.
• léky proti bolesti zvané nesteroidní protizánětlivé léky cyklooxygenázy-2 z těchto léků, Váš lékař může chtít překontrolovat funkci Vašich ledvin opatření“• lithium, lék užívaný k léčbě některých typů psychiatrických onemocnění.
• furosemid, lék patřící k typům léčiv známých jako diuretika užívají k produkci zvýšeného množství moči.
• nitroglycerin, lék užívaný k léčbě anginy pectoris.
• některé typy antibiotik transplantovaných orgánů• metformin, lék užívaný k léčbě diabetu.
Pokud se Vás jakákoliv z výše uvedených informací týká, poraďte se se svým lékařem nebo
lékárníkem předtím, než začnete užívat přípravek Entresto.

Těhotenství a kojení
Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte
se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete tento přípravek užívat.

Těhotenství
Svému lékaři musíte sdělit, pokud si myslíte, že jste obyčejně poradí, abyste přestala užívat tento lék předtím, než otěhotníte nebo jakmile se dozvíte, že
jste těhotná, a doporučí Vám užívat jiný lék namísto přípravku Entresto.

Tento lék se nedoporučuje užívat v časném těhotenství a nesmí být užíván, pokud jste těhotná více než
měsíce, protože může způsobit závažné poškození Vašeho dítěte, pokud se užívá po třetím měsíci
těhotenství.

Kojení
Entresto se nedoporučuje u matek v době kojení. Sdělte svému lékaři, pokud kojíte nebo plánujete
kojit.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Předtím, než budete řídit automobil, používat nástroje nebo obsluhovat stroje, nebo provádět aktivity,
které vyžadují pozornost, ujistěte se, že víte, jak Vás přípravek Entresto ovlivňuje. Pokud při užívání
tohoto léku trpíte závratí nebo velkou únavou, neřiďte motorové vozidlo, nejezděte na kole ani
nepracujte se žádnými nástroji nebo neobsluhujte stroje.


Přípravek Entresto obsahuje sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.


3. Jak se Entresto užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Pokud si nejste
jistý
Dospělí
Obvykle začnete užívat tabletu 24 mg/26 mg nebo 49 mg/51 mg dvakrát denně jednu tabletu večeružívalna pro Vás nejoptimálnější dávku v závislosti na tom, jak odpovídáte na léčbu.

Obvyklá doporučená cílová dávka je 97 mg/103 mg dvakrát denně večer
Děti a dospívající Váš lékař dalších faktorů, včetně dříve užívaných léků. Lékař bude upravovat dávku každé 2-4 týdny, dokud
nebude nalezena nejlepší dávka.

Přípravek Entresto se má podávat dvakrát denně
Přípravek Entresto potahované tablety nejsou určeny pro děti s tělesnou hmotností méně než 40 kg.
Pro tyto pacienty je k dispozici přípravek Entresto granule.

U pacientů užívajících přípravek Entresto se může objevit nízký krevní tlak vysoká hladina draslíku v krvi nebo zhoršená funkce ledvin. Pokud k tomu dojde, Váš lékař může snížit dávku jakéhokoliv jiného
léku, který užíváte, dočasně snížit dávku přípravku Entresto nebo úplně vysadit léčbu přípravkem
Entresto.

Tabletu zapijte sklenicí vody. Přípravek Entresto můžete užívat s jídlem nebo bez jídla. Dělení nebo
drcení tablet se nedoporučuje.

Jestliže jste užilPokud jste náhodně užiltablety, ihned kontaktujte svého lékaře. Pokud pocítíte silnou závrať a/nebo mdlobu, informujte svého
lékaře tak rychle, jak je to možné a lehněte si.

Jestliže jste zapomnělTento lék je vhodné užívat každý den ve stejnou dobu. Pokud jste ale zapomnělbyste jednoduše užít další dávku v obvyklou dobu. Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste
nahradil
Jestliže jste přestalUkončení léčby přípravkem Entresto může způsobit zhoršení Vašeho zdravotního stavu. Nepřestávejte
užívat tento lék, dokud Vám to nesdělí Váš lékař.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo
lékárníka.



4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.

Některé nežádoucí účinky mohou být závažné.
• Ukončete užívání přípravku Entresto a vyhledejte okamžitě lékařskou pomoc, pokud
zaznamenáte jakýkoliv otok obličeje, rtů, jazyka a/nebo hrtanu, který může způsobit potíže
s dýcháním nebo polykáním. Toto mohou být příznaky angioedému účinku, který může postihnout až 1 ze 100 lidí
Ostatní možné nežádoucí účinky:
Pokud se stupeň závažnosti kteréhokoliv z níže uvedených nežádoucích účinků změní na závažný,
oznamte to lékaři nebo lékárníkovi.

Velmi časté • nízký krevní tlak, který může způsobit příznaky jako závratě a točení hlavy • vysoká hladina draslíku v krvi patrná z krevního testu • snížená funkce ledvin
Časté • kašel
• závrať
• průjem
• nízká hladina červených krvinek patrná z krevního testu • únava
• • nízká hladina draslíku v krvi patrná z krevního testu • bolest hlavy
• mdloba • slabost • pocit na zvracení • nízký krevní tlak • zánět žaludku • pocit motání se • nízká hladina cukru v krvi patrná z krevního testu
Méně časté • alergická reakce s vyrážkou a svěděním • závrať při změně polohy ze sedu do stoje • nízká hladina sodíku v krvi patrná z krevního testu
Vzácné • vidět, slyšet nebo cítit věci, které neexistují • změny spánkového vzorce
Velmi vzácné • paranoia

Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo
zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny
v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního
systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete
přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.



5. Jak přípravek Entresto uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a blistru za EXP.
Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
Nepoužívejte tento přípravek, pokud si všimnete, že balení je poškozené nebo vykazuje známky
manipulace.
Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit
s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.


6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Entresto obsahuje
• Léčivými látkami jsou sakubitril a valsartan.
o Jedna 24 mg/26 mg potahovaná tableta obsahuje 24,3 mg sakubitrilu a 25,7 mg valsartanu
o Jedna 49 mg/51 mg potahovaná tableta obsahuje 48,6 mg sakubitrilu a 51,4 mg valsartanu
o Jedna 97 mg/103 mg potahovaná tableta obsahuje 97,2 mg sakubitrilu a 102,8 mg
valsartanu • Dalšími složkami jádra tablety jsou mikrokrystalická celulosa, částečně substituovaná
hyprolosa, krospovidon typ A, magnesium-stearát, mastek a koloidní bezvodý oxid křemičitý
• Potahy 24 mg/26 mg a 97 mg/103 mg tablety obsahují hypromelosu 2910/3, oxid titaničitý
• Potah 49 mg/51 mg tablety obsahuje hypromelosu 2910/3, oxid titaničitý
Jak přípravek Entresto vypadá a co obsahuje toto balení
Entresto 24 mg/26 mg potahované tablety jsou nafialovělé oválné tablety s vyraženým „NVR“
na jedné straně a „LZ“ na druhé straně. Přibližné rozměry tablety 13,1 mm x 5,2 mm.
Entresto 49 mg/51 mg potahované tablety jsou světle žluté oválné tablety s vyraženým „NVR“
na jedné straně a „L1“ na druhé straně. Přibližné rozměry tablety 13,1 mm x 5,2 mm.
Entresto 97 mg/103 mg potahované tablety jsou světle růžové oválné tablety s vyraženým „NVR“
na jedné straně a „L11“ na druhé straně. Přibližné rozměry tablety 15,1 mm x 6,0 mm.

Tablety jsou dodávány v baleních obsahujících 14, 20, 28, 56, 168 nebo 196 tablet a ve vícečetných
baleních skládajících se ze 7 balení, každé obsahuje 28 tablet. Tablety 49 mg/51 mg a 97 mg/103 mg
jsou též dodávány ve vícečetných baleních skládajících se ze3 balení, každé obsahuje 56 tablet
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.



Držitel rozhodnutí o registraci
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin Irsko

Výrobce
Novartis Farma S.p.A
Via Provinciale Schito 80058 Torre Annunziata Itálie

Novartis Pharma GmbH
Roonstraße D-90429 Norimberk
Německo

LEK farmacevtska družba d. d., Poslovna enota PROIZVODNJA LENDAVA
Trimlini 2D
Lendava Slovinsko

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

België/Belgique/Belgien
Novartis Pharma N.V.
Tél/Tel: +32 2 246 16
Lietuva
SIA Novartis Baltics Lietuvos filialas
Tel: +370 5 269 16
България
Novartis Bulgaria EOOD
Тел: +359 2 489 98
Luxembourg/Luxemburg
Novartis Pharma N.V.
Tél/Tel: +32 2 246 16
Česká republika
Novartis s.r.o.
Tel: +420 225 775
Magyarország
Novartis Hungária Kft.
Tel.: +36 1 457 65 Danmark
Novartis Healthcare A/S
Tlf: +45 39 16 84
Malta
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +356 2122 Deutschland
Novartis Pharma GmbH
Tel: +49 911 273
Nederland
Novartis Pharma B.V.
Tel: +31 88 04 52 Eesti
SIA Novartis Baltics Eesti filiaal
Tel: +372 66 30
Norge
Novartis Norge AS
Tlf: +47 23 05 20 Ελλάδα
Novartis Τηλ: +30 210 281 17
Österreich
Novartis Pharma GmbH
Tel: +43 1 86 España
Novartis Farmacéutica, S.A.
Tel: +34 93 306 42
Polska
Novartis Poland Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 375
France
Novartis Pharma S.A.S.
Tél: +33 1 55 47 66
Portugal
Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tel: +351 21 000 Hrvatska
Novartis Hrvatska d.o.o.
Tel. +385 1 6274
România
Novartis Pharma Services Romania SRL
Tel: +40 21 31299 Ireland
Novartis Ireland Limited
Tel: +353 1 260 12
Slovenija
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +386 1 300 75 Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535
Slovenská republika
Novartis Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 5542
Italia
Novartis Farma S.p.A.
Tel: +39 02 96 54 Suomi/Finland
Novartis Finland Oy
Puh/Tel: +358 Κύπρος
Novartis Pharma Services Inc.
Τηλ: +357 22 690
Sverige
Novartis Sverige AB
Tel: +46 8 732 32
Latvija
SIA Novartis Baltics
Tel: +371 67 887
United Kingdom Novartis Ireland Limited
Tel: +44 1276


Tato příbalová informace byla naposledy revidována

Další zdroje informací
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu

Příbalová informace: informace pro uživatele

Entresto 6 mg/6 mg granule v tobolkách k otevření
Entresto 15 mg/16 mg granule v tobolkách k otevření
sakubitril/valsartan

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete přípravek užívat, protože obsahuje důležité údaje.
- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.
- Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
- Pokud se u Vás lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které
nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je Entresto a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete 3. Jak se Entresto užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak Entresto uchovávat
6. Obsah balení a další informace



1. Co je Entresto a k čemu se používá


Entresto je lék určený k léčbě onemocnění srdce a obsahující inhibitor angiotenzinového receptoru
a neprilysinu. Dodává dvě léčivé látky, sakubitril a valsartan.

Entresto se používá k léčbě dlouhodobého typu srdečního selhání u dětí a dospívajících starších
Tento typ srdečního selhání se objevuje, když je srdce oslabené a nemůže pumpovat dostatek krve
do plic a do zbytku těla. Nejčastější příznaky srdečního selhání jsou dušnost, vyčerpanost, únava
a otoky kotníků.




2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete
Neužívejte Entresto
• jestliže jste tohoto přípravku • pokud užíváte krevního tlaku nebo srdečního selhání. Pokud jste užilpo užití poslední dávky, než začnete užívat přípravek Entresto Entresto“• pokud se u Vás kůže v oblastech jako je obličej, hrdlo, paže a nohy, který může být život ohrožující, pokud otok
hrdla blokuje dýchací cestyangiotenzinu • jestliže máte známa • pokud máte době léčeni lékem, který snižuje krevní tlak obsahujícím aliskiren Entresto“• pokud trpíte • pokud jste Pokud se Vás jakákoliv z výše uvedených informací týká, neužívejte přípravek Entresto
a poraďte se se svým lékařem.

Upozornění a opatření
Před užitím nebo během užívání přípravku Entresto se poraďte se svým lékařem, lékárníkem nebo
zdravotní sestrou
• pokud jste nebo aliskirenem • pokud se u Vás Entresto“ a bod 4 „Možné nežádoucí účinky“• pokud máte krevní tlak průjmem, zvláště pokud je Vám 65 let a více nebo pokud máte onemocnění ledvin a nízký
krevní tlak.
• pokud máte • pokud trpíte • pokud máte • pokud máte • pokud se u vás paranoia nebo změny spánkového vzorce.
• pokud máte • jestliže trpíte
Pokud se Vás jakákoliv z výše uvedených informací týká, poraďte se se svým lékařem,
lékárníkem nebo zdravotní sestrou předtím, než začnete užívat přípravek Entresto.

Váš lékař může během léčby přípravkem Entresto v pravidelných intervalech kontrolovat množství
draslíku a sodíku ve Vaší krvi. Kromě toho může lékař kontrolovat Váš krevní tlak na začátku léčby a
při zvyšování dávek.



Děti Použití u dětí mladších jednoho roku se nedoporučuje. S použitím u dětí v této věkové skupině jsou
omezené zkušenosti. Pro děti s tělesnou hmotností více než 40 kg, je k dispozici přípravek Entresto
potahované tablety.

Další léčivé přípravky a Entresto
Informujte svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru o všech lécích, které užíváte dítěužívat. Může být nutné změnit dávku, přijmout jiná opatření nebo dokonce přestat užívat některý
z těchto léků. Je to zvláště důležité u následujících léků:
• ACE inhibitory. Neužívejte přípravek Entresto s ACE inhibitory. Pokud jste užilACE inhibitor, počkejte 36 hodin po užití poslední dávkyACE inhibitoru předtím, než začnete
užívat přípravek Entresto Entresto, počkejte 36 hodin po užití poslední dávky přípravku Entresto předtím, než začnete
užívat ACE inhibitor.
• jiné léky užívané k léčbě srdečního selhání nebo ke snížení krevního tlaku, jako jsou blokátory
receptoru angiotenzinu nebo aliskiren • některé léky známé jako statiny, které se užívají ke snížení vysokých hladin cholesterolu
• sildenafil, tadalafil, vardenafil nebo avanafil, což jsou léky užívané k léčbě poruch erekce nebo
plicní hypertenze.
• léky, které zvyšují množství draslíku v krvi. Tyto zahrnují doplňky draslíku, náhrady solí
obsahující draslík, draslík šetřící léky a heparin.
• léky proti bolesti zvané nesteroidní protizánětlivé léky cyklooxygenázy-2 z těchto léků, Váš lékař může chtít překontrolovat funkci Vašich ledvin opatření“• lithium, lék užívaný k léčbě některých typů psychiatrických onemocnění.
• furosemid, lék patřící k typům léčiv známých jako diuretika užívají k produkci zvýšeného množství moči.
• nitroglycerin, lék užívaný k léčbě anginy pectoris.
• některé typy antibiotik transplantovaných orgánů• metformin, lék užívaný k léčbě diabetu.
Pokud se Vás jakákoliv z výše uvedených informací týká, poraďte se se svým lékařem nebo
lékárníkem předtím, než začnete užívat přípravek Entresto.

Těhotenství a kojení
Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte
se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete tento přípravek užívat.

Těhotenství
Svému lékaři musíte sdělit, pokud si myslíte, že jste Vaše dítě býtnebo jakmile se dozvíte, že jste těhotná, a doporučí Vám užívat jiný lék namísto přípravku Entresto.

Tento lék se nedoporučuje užívat v časném těhotenství a nesmí být užíván, pokud jste těhotná více než
měsíce, protože může způsobit závažné poškození Vašeho dítěte, pokud se užívá po třetím měsíci
těhotenství.

Kojení
Entresto se nedoporučuje u matek v době kojení. Sdělte svému lékaři, pokud kojíte nebo plánujete
kojit.


Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Předtím, než budete řídit automobil, používat nástroje nebo obsluhovat stroje, nebo provádět aktivity,
které vyžadují pozornost, ujistěte se, že víte, jak Vás přípravek Entresto ovlivňuje. Pokud při užívání
tohoto léku trpíte závratí nebo velkou únavou, neřiďte motorové vozidlo, nejezděte na kole ani
nepracujte se žádnými nástroji nebo neobsluhujte stroje.

Přípravek Entresto obsahuje sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.


3. Jak se Entresto užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Pokud si nejste
jistý
Váš lékař dalších faktorů, včetně dříve užívaných léků. Lékař bude upravovat dávku každé 2-4 týdny, dokud
nebude nalezena nejlepší dávka.

Přípravek Entresto se má podávat dvakrát denně
Podívejte se na návod k použití, jak připravit a užívat přípravek Entresto granule.

U pacientů užívajících přípravek Entresto se může objevit nízký krevní tlak vysoká hladina draslíku v krvi nebo zhoršená funkce ledvin. Pokud k tomu dojde, Váš lékař může snížit dávku jakéhokoliv jiného
léku, který užíváte přípravkem Entresto.

Jestliže jste užilPokud jste někdo jiný užil Vaše granule, ihned kontaktujte svého lékaře. Pokud pocítíte závrať a/nebo mdlobu, informujte svého lékaře tak rychle, jak je to možné a lehněte si.

Jestliže jste zapomnělTento lék je vhodné užívat každý den ve stejnou dobu. Pokud jste ale zapomnělužít dávku, měldávku, abyste nahradil
Jestliže jste přestalUkončení léčby přípravkem Entresto může způsobit zhoršení Vašeho zdravotního stavu. Nepřestávejte
užívat tento lék, dokud Vám to nesdělí Váš lékař.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo
lékárníka




4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.

Některé nežádoucí účinky mohou být závažné.
• Ukončete užívání přípravku Entresto a vyhledejte okamžitě lékařskou pomoc, pokud
zaznamenáte způsobit potíže s dýcháním nebo polykáním. Toto mohou být příznaky angioedému častého nežádoucího účinku, který může postihnout až 1 ze 100 lidí
Ostatní možné nežádoucí účinky:
Pokud se stupeň závažnosti kteréhokoliv z níže uvedených nežádoucích účinků změní na závažný,
oznamte to lékaři nebo lékárníkovi.

Velmi časté • nízký krevní tlak, který může způsobit příznaky jako závratě a točení hlavy • vysoká hladina draslíku v krvi patrná z krevního testu • snížená funkce ledvin
Časté • kašel
• závrať
• průjem
• nízká hladina červených krvinek patrná z krevního testu • únava
• • nízká hladina draslíku v krvi patrná z krevního testu • bolest hlavy
• mdloba • slabost • pocit na zvracení • nízký krevní tlak • zánět žaludku • pocit motání se • nízká hladina cukru v krvi patrná z krevního testu
Méně časté • alergická reakce s vyrážkou a svěděním • závrať při změně polohy ze sedu do stoje • nízká hladina sodíku v krvi patrná z krevního testu
Vzácné • vidět, slyšet nebo cítit věci, které neexistují • změny spánkového vzorce
Velmi vzácné • paranoia

Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků,
které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo
prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením
nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.



5. Jak přípravek Entresto uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a blistru za EXP.
Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
Nepoužívejte tento přípravek, pokud si všimnete, že balení je poškozené nebo vykazuje známky
manipulace.
Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit
s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.


6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Entresto obsahuje
• Léčivými látkami jsou sakubitril a valsartan.
o Jeden přípravek Entresto 6 mg/6 mg granule v tobolce k otevření obsahuje čtyři granule, což odpovídá 6,1 mg sakubitrilu a 6,4 mg valsartanu soli komplexu sakubitrilu a valsartanuo Jeden přípravek Entresto 15 mg/16 mg granule v tobolce k otevření obsahuje deset granulí, což odpovídá 15,18 mg sakubitrilu a 16,07 mg valsartanu sodné soli komplexu sakubitrilu a valsartanu• Dalšími složkami granulí jsou mikrokrystalická celulosa, hydroxypropylcelulóza, magnesium-
stearát, koloidní bezvodý oxid křemičitý a mastek.
• Složkami potahu jsou kopolymer bazického butylovaného methakrylátu, mastek, kyselina
stearová, laurylsulfát sodný • Složkami obalu tobolky jsou hypromelosa, oxid titaničitý o Složkami tiskařské barvy jsou šelak, propylenglykol, oxid železitý roztok amoniaku
Jak přípravek Entresto vypadá a co obsahuje toto balení
Entresto 6 mg/6 mg granule jsou bílé až slabě žluté barvy, jsou kulaté, bikonvexního tvaru, mají
přibližně 2 mm v průměru a jsou dodávány v tobolce. Tobolka se skládá z bílého uzávěru označeného
červeně „04“ a průhledného těla označeného červeně „NVR“. Na těle i na uzávěru je vytištěna šipka.
Entresto 15 mg/16 mg granule jsou bílé až slabě žluté barvy, jsou kulaté, bikonvexního tvaru, mají
přibližně 2 mm v průměru a jsou dodávány v tobolce. Tobolka se skládá ze žlutého uzávěru
označeného červeně „10“ a průhledného těla, označeného červeně „NVR“. Na těle i na uzávěru je
vytištěna šipka.

Přípravek Entresto 6 mg/6 mg granule v tobolkách k otevření a přípravek Entresto 15 mg/16 mg
granule v tobolkách k otevření jsou dodávány v baleních obsahujících 60 tobolek.



Držitel rozhodnutí o registraci
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin Irsko

Výrobce
Lek farmacevtska družba d.d.
Verovskova Ulica 1526 Ljubljana
Slovinsko

Novartis Pharmaceutical Manufacturing LLC
Verovskova Ulica 1000 Ljubljana
Slovinsko

Novartis Pharma GmbH
Roonstraße D-90429 Norimberk
Německo

Novartis Farmaceutica S.A.
Gran Via de les Corts Catalanes, 08013 Barcelona
Španělsko

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

België/Belgique/Belgien
Novartis Pharma N.V.
Tél/Tel: +32 2 246 16
Lietuva
SIA Novartis Baltics Lietuvos filialas
Tel: +370 5 269 16
България
Novartis Bulgaria EOOD
Тел: +359 2 489 98
Luxembourg/Luxemburg
Novartis Pharma N.V.
Tél/Tel: +32 2 246 16
Česká republika
Novartis s.r.o.
Tel: +420 225 775
Magyarország
Novartis Hungária Kft.
Tel.: +36 1 457 65 Danmark
Novartis Healthcare A/S
Tlf: +45 39 16 84
Malta
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +356 2122 Deutschland
Novartis Pharma GmbH
Tel: +49 911 273
Nederland
Novartis Pharma B.V.
Tel: +31 88 04 52 Eesti
SIA Novartis Baltics Eesti filiaal
Tel: +372 66 30
Norge
Novartis Norge AS
Tlf: +47 23 05 20
Ελλάδα
Novartis Τηλ: +30 210 281 17
Österreich
Novartis Pharma GmbH
Tel: +43 1 86 España
Novartis Farmacéutica, S.A.
Tel: +34 93 306 42
Polska
Novartis Poland Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 375 France
Novartis Pharma S.A.S.
Tél: +33 1 55 47 66
Portugal
Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tel: +351 21 000 Hrvatska
Novartis Hrvatska d.o.o.
Tel. +385 1 6274
România
Novartis Pharma Services Romania SRL
Tel: +40 21 31299 Ireland
Novartis Ireland Limited
Tel: +353 1 260 12
Slovenija
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +386 1 300 75 Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535
Slovenská republika
Novartis Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 5542
Italia
Novartis Farma S.p.A.
Tel: +39 02 96 54 Suomi/Finland
Novartis Finland Oy
Puh/Tel: +358 Κύπρος
Novartis Pharma Services Inc.
Τηλ: +357 22 690
Sverige
Novartis Sverige AB
Tel: +46 8 732 32
Latvija
SIA Novartis Baltics
Tel: +371 67 887
United Kingdom Novartis Ireland Limited
Tel: +44 1276


Tato příbalová informace byla naposledy revidována

Další zdroje informací
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu


Návod k užívání přípravku Entresto 6 mg/6 mg granule v tobolkách k otevření a přípravku
Entresto 15 mg/16 mg granule v tobolkách k otevření

Abyste zajistili správné užívání Entresto potahovaných granulí pro Vaše dítě, je důležité, abyste
dodržovali tyto pokyny. Váš lékař, lékárník nebo zdravotní sestra vám ukáže, jak to udělat. Máte-li
nějaké otázky, zeptejte se některého z nich.

Entresto potahované granule jsou obsaženy v tobolkách a jsou dostupné ve dvou silách: granule
mg/6 mg a granule 15 mg/16 mg. Tobolky jsou baleny v blistrech. Můžete dostat jednu nebo obě síly
v závislosti na dávce, kterou Vaše dítě potřebuje.

Rozdíl mezi těmito dvěma silami poznáte podle barvy uzávěru tobolky a potisku na něm.
• Tobolky obsahující granule 6 mg/6 mg mají bílý uzávěr s vytištěným číslem 04.
• Tobolky obsahující granule15 mg/16 mg mají žlutý uzávěr s vytištěným číslem 10.

Tobolky obsahující Entresto potahované granule je nutné před použitím otevřít.

NEPOLYKEJTE celou tobolku. NEPOLYKEJTE prázdné obaly tobolek.

Pokud užíváte obě síly Entresto potahovaných granulí, ujistěte se, že užíváte správný počet
tobolek každé síly podle pokynů svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.

Krok 1 • Umyjte a osušte si ruce

Krok 2 • Následující předměty položte na čistý
rovný povrch:
o Malá miska, šálek nebo lžička
s malým množstvím měkkého
jídla, které má dítě rádo.
o Blistry s tobolkami obsahující
Entresto potahované granule.

• Zkontrolujte, že máte správnou síluEntresto potahovaných granulí.

Krok 3 • Zatlačením na blistrtobolku

Krok 4 Otevření tobolky:
• Držte tobolku ve svislé poloze
granule byly ve spodní části tobolky.
• Držte tobolku nad měkkým jídlem.
• Jemně stiskněte střed tobolky a mírně
zatáhněte, abyste oddělili dva konce
tobolky. Dávejte pozor, aby se obsah
nevysypal.


Krok 5 • Vysypte všechny granule z tobolky do
jídla.
• Ujistěte se, že Vám žádná granule
nechybí.
Opakujte kroky 4 a 5, pokud k dosažení
předepsané dávky potřebujete více než
jednu tobolku.

Krok 6 Jídlo s granulemi podejte dítěti okamžitě a
ujistěte se, že je Vaše dítě sní celé.

Ujistěte se, že Vaše dítě granule nežvýká,
aby nedošlo ke změně chuti.

Krok 7 Vyhoďte prázdné obaly tobolky.