Epclusa Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémovou aplikaci, přímo působící antivirotika,
ATC kód: J05AP
Mechanismus účinku

Sofosbuvir je inhibitor RNA polymerázy NS5B viru HCV všech genotypů závislé na RNA, která je
nezbytná pro replikaci viru. Sofosbuvir je nukleotidový prekurzor, který je intracelulárně
metabolizován na farmakologicky účinný analog uridintrifosfát inkorporován do HCV RNA polymerázou NS5B a účinkuje jako ukončovací sekvence řetězce. GS-461203 RNA polymerázy ani inhibitorem mitochondriální RNA polymerázy.


Velpatasvir je inhibitor HCV zaměřený na protein HCV NS5A, který je nezbytný pro replikaci RNA
a sestavení virionů HCV. Studie in vitro selektivní rezistence a zkřížené rezistence ukazují, že
mechanismus účinku velpatasviru je zaměřený na NS5A.

Antivirová aktivita

Hodnoty 50% efektivní koncentrace nebo chimérickým replikonům kódujícím sekvence NS5B a NS5A z laboratorních kmenů jsou
uvedeny v Tabulce 6. Hodnoty EC50 pro sofosbuvir a velpatasvir proti klinickým izolátům jsou
uvedeny v tabulce 7.

Tabulka 6: Aktivita sofosbuviru a velpatasviru proti laboratorním replikonům o úplné délce
nebo chimérickým laboratorním replikonům

Genotyp
replikonů
Aktivita sofosbuviru
EC50, nMa
Aktivita velpatasviru
EC50, nMa
1a 40 0,1b 110 0,2a 50 0,005–0,016c
2b 15b 0,002–0,006c
3a 50 0,4a 40 0,4d NA 0,5a 15b 0,021–0,054d
6a 14b 0,006–0,6e NA 0,130d
NA = Neuplatňuje se.
a. Průměrná hodnota z více experimentů u stejného laboratorního replikonu.
b. Pro testování byly použity stabilní chimérické 1b replikony nesoucí NS5B geny z genotypu 2b, 5a nebo 6a.
c. Data z různých kmenů replikonů NS5A o úplné délce nebo chimérických replikonů NS5A nesoucích geny NS5A o celé
délce, které obsahují L31 nebo M31 polymorfismy.
d. Data z chimérického replikonu NS5A nesoucího NS5A aminokyseliny 9–184.

Tabulka 7: Aktivita sofosbuviru a velpatasviru proti přechodným replikonům obsahujícím
NS5A nebo NS5B z klinických izolátů

Genotyp
replikonů
Replikony obsahující NS5B z klinických
izolátů
Replikony obsahující NS5A z klinických
izolátů
Počet klinických
izolátů
Medián ECsofosbuviru, nM
Počet klinických
izolátů
Medián ECvelpatasviru, nM
1a 67 62 1b 29 102 2a 15 29 2b NA NA 16 0,002 3a 106 81 4a NA NA 5 0,002 4d NA NA 10 0,007 4r NA NA 7 0,003 5a NA NA 42 0,005 6a NA NA 26 0,007 6e NA NA 15 0,024 NA = Neuplatňuje se.

Přítomnost 40 % lidského séra neměla žádný vliv na aktivitu sofosbuviru proti HCV, avšak 13krát
snížila aktivitu velpatasviru proti HCV ve srovnání s replikony HCV genotypu 1a.

Vyhodnocení sofosbuviru v kombinaci s velpatasvirem neprokázalo žádný antagonický účinek na
snížení hladin HCV RNA v buňkách replikonu.


Rezistence

V buněčné kultuře
Replikony HCV se sníženou citlivostí na sofosbuvir byly vybrané v buněčné kultuře pro více genotypů
včetně1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a a 6a. Snížená citlivost na sofosbuvir byla spojená s primární substitucí
S282T v polymeráze NS5B u všech genotypů testovaných replikonů. Cílená bodová substituční
mutageneze substituce S282T v replikonech 1 až 6 genotypů vedla ke 2 až 18násobnému snížení
citlivosti na sofosbuvir a ke snížení replikační kapacity viru o 89 až 99 % ve srovnání s odpovídajícím
divokým typem. V biochemických analýzách byla schopnost aktivního trifosfátu sofosbuviru
S282T snížena v porovnání s jeho schopností inhibovat divoký typ rekombinantní NS5B polymerázy,
což je naznačeno 8,5 až 24násobným zvýšením 50 % inhibiční koncentrace
In vitro byla provedena selekce replikonů HCV se sníženou citlivostí na velpatasvir v buněčné kultuře
s více genotypy včetně 1a, 1b, 2a, 3a, 4a, 5a a 6a. Byly vybrány varianty NS5A spojené s rezistencí na
pozicích 24, 28, 30, 31, 32, 58, 92 a 93. Pro 2 nebo více genotypu byly vybrány varianty spojené s
rezistencí že substituce vedoucí k > 100násobnému snížení citlivosti velpatasviru, jsou M28G, A92K
a Y93H/N/R/W u genotypu 1a, A92K u genotypu 1b, C92T a Y93H/N u genotypu 2b, Y93H u
genotypu 3 a L31V a P32A/L/Q/R u genotypu 6. Žádné individuální testované substituce u
genotypů 2a, 4a nebo 5a nevedly k > 100násobnému snížení citlivosti na velpatasvir. Kombinace
těchto variant často prokázaly vyšší snížení citlivosti na velpatasvir než samotné jednotlivé RAVs.

V klinických studiích
Studie u pacientů bez cirhózy a pacientů s kompenzovanou cirhózou
V souhrnné analýze pacientů bez cirhózy nebo s kompenzovanou cirhózou, kteří užívali přípravek
Epclusa po dobu 12 týdnů ve třech studiích fáze 3, 12 pacientů splnilo podmínky pro analýzu rezistence v důsledku virologického selhání. Jeden další pacient s HCV
infekcí genotypu 3 měl na začátku reinfekci HCV genotypu 1a během virologického selhání a byl
vyřazen z virologické analýzy. U žádného pacienta s HCV infekcí genotypu 2, 4, 5 nebo 6 nedošlo k
virologickému selhání.

Ze 2 pacientů s genotypem 1 s virologickým selháním měl jeden pacient virus s přítomnou NS5A
RAV Y93N a další pacient měl virus s přítomnými NS5A RAVs L31I/V a Y93H během virologického
selhání. Oba pacienti měli virus při výchozích přítomných NS5A RAVs. U 2 pacientů nebyly
pozorovány při selhání žádné RAVs na NS5B nukleosidový inhibitor
U 10 pacientů s genotypem 3 s virologickým selháním byla u všech 10 pacientů při selhání
pozorována Y93H U 10 pacientů nebyly pozorovány při selhání žádné NS5B NI RAVs.

Studie u pacientů s dekompenzovanou cirhózou
V jedné studii fáze 3 u pacientů s dekompenzovanou cirhózou, kteří užívali přípravek Epclusa + RBV
po dobu 12 týdnů, se 3 pacienti rezistence v důsledku virologického selhání. U žádného pacienta s HCV infekcí genotypu 2 nebo 4 ve
skupině léčené přípravkem Epclusa + RBV po dobu 12 týdnů nedošlo k virologickému selhání.

Jeden pacient s virologickým selháním s HCV genotypu 1 neměl žádné NS5A nebo NS5B RAVs
během selhání.

U jednoho ze 2 pacientů s genotypem 3 s virologickým selháním byl pozorován výskyt NS5A RAV
Y93H během selhání. Další pacient měl na začátku studie virus s Y93H a virologické selhání a během
selhání se u něj také vyvinuly nízké hladiny Farmakokinetická data tohoto pacienta odpovídala nedodržování léčby.

V této studii měli 2 pacienti léčení přípravkem Epclusa po dobu 12 nebo 24 týdnů bez ribavirinu
přítomnou NS5B S282T při nízkých hladinách

Účinek počáteční přítomnosti variant HCV spojených s rezistencí na výsledek léčby

Studie u pacientů bez cirhózy a pacientů s kompenzovanou cirhózou
Ve třech klinických studiích fáze 3 zjišťující souvislost mezi stávajícími výchozími NS5A RAV a výsledkem léčby u pacientů bez cirhózy
nebo s kompenzovanou cirhózou. Z 1 035 pacientů léčených sofosbuvirem/velpatasvirem ve třech
klinických studiích fáze 3 bylo 1 023 pacientů zařazeno do analýzy NS5A RAVs; 7 pacientů bylo
vyřazeno, protože ani nedosáhli trvalé virologické odpovědi virologickému selhání a 5 dalších pacientů bylo vyřazeno, protože se nepodařilo genové sekvenování
NS5A. V souhrnné analýze studií fáze 3 mělo 380/1 023 Pacienti s HCV infekcí genotypu 2, 4 a 6 měli vyšší prevalenci NS5A RAVs v porovnání s pacienty s HCV infekcí genotypu 1
Výchozí RAV neměly žádný dopad na četnosti SVR12 u pacientů infikovaných HCV genotypu 1, 2,
4, 5 a 6, jak je souhrnně uvedeno v tabulce 8. Infikovaní pacienti s genotypem 3 s NS5A RAV Y93H
na začátku studie měli nižší četnost SVR12 než pacienti bez Y93H po léčbě přípravkem Epclusa po
dobu 12 týdnů, jak je souhrnně uvedeno v tabulce 9. Ve studii ASTRAL-3 byla Y93H RAV
detekována při výchozím stavu u 9 % pacientů léčených přípravkem Epclusa.

Tabulka 8: SVR12 u pacientů s nebo bez výchozích NS5A RAVs podle HCV genotypu ASTRAL-1, ASTRAL-2 a ASTRAL-3
Epclusa po dobu 12 týdnů
Genotyp 1S jakoukoli výchozí
NS5A RAV 97 % Bez výchozí NS5A
RAV
Tabulka 9: SVR12 u pacientů s a bez výchozí Y93H, 1 % hraniční hodnota analýzu rezistence
Epclusa po dobu 12 týdnů
Všichni pacienti
6Q%H]QCelkem 95,3 % 95 % CI 92,9 % až 98,0 % 82,8 % až 96,4 % 92,8 % až 98,6 %
SVR s Y93H 84,0 % 95 % CI 63,9 % až 95,5 % 6,8 % až 93,2 % 69,6 % až 98,8 %
SVR bez Y93H 96,4 % 95 % CI 94,3 % až 98,9 % 85,3 % až 97,8 % 95,9 % až 99,9 %

NS5B NI RAV S282T nebyla zjištěna ve výchozí sekvenci NS5B u žádného pacienta ve studiích
fáze 3. SVR12 byla dosažena u všech 77 pacientů, kteří měli výchozí NS5B NI RAVs, včetně N142T,
L159F, E/N237G, C/M289L/I, L320F/I/V, V321A/I a S282G+V321I.

Studie u pacientů s dekompenzovanou cirhózou V jedné studii fáze 3 výchozími NS5A RAVs a výsledkem léčby u pacientů s dekompenzovanou cirhózou. Z 87 pacientů
léčených přípravkem Epclusa + RBV bylo 85 pacientů zařazených do analýzy NS5A RAVs; 2 pacienti
byli vyřazeni, protože ani nedosáhli SVR12 ani u nich nedošlo k virologickému selhání. Z pacientů,
kteří byli léčeni přípravkem Epclusa + RBV po dobu 12 týdnů, mělo 29 % NS5A RAVs 29 % 3, resp 4.

SVR12 u pacientů s nebo bez výchozích NS5A RAVs ve skupině přípravku Epclusa + RBV po dobu
12 týdnů pro tuto studii jsou uvedeny v tabulce 10.


Tabulka 10: SVR12 u pacientů s nebo bez výchozích NS5A RAVs podle HCV genotypu ASTRAL-4
Epclusa + RBV po dobu 12 týdnů
Genotyp 1S jakoukoli výchozí
NS5A RAV 100 % Bez výchozí NS5A
RAV
Jeden pacient s genotypem 3, který měl výchozí NS5A RAVs a nedosáhl SVR12, měl NS5A
substituci Y93H na začátku studie; farmakokinetická data tohoto pacienta odpovídala nedodržování
léčby.

Tři pacienti ve skupině přípravku Epclusa + RBV po dobu 12 týdnů měli výchozí NS5B NI RAVs

Pediatrická populace

Přítomnost NS5A RAV a NS5B RAV neměla vliv na výsledek léčby; všichni pacienti s výchozími
NS5A
Zkřížená rezistence

In vitro data ukazují, že většina NS5A RAVs, které nesou rezistenci proti ledipasviru a daklastaviru,
zůstávají citlivé na velpatasvir. Velpatasvir byl plně aktivní proti substituci S282T v NS5B spojené s
rezistencí na sofosbuvir, přičemž si všechny substituce v NS5A spojené s rezistencí na velpatasvir
zachovaly plnou citlivost na sofosbuvir. Sofosbuvir a velpatasvir byly plně aktivní proti substitucím
spojeným s rezistencí na jiné antivirové přípravky s přímým účinkem, které mají jiný mechanismus
účinku, jako jsou například nenukleosidové inhibitory NS5B a inhibitory proteázy NS3. Účinnost
přípravku Epclusa nebyla hodnocena u pacientů, u kterých selhala předchozí léčba jinými režimy,
které zahrnují NS5A inhibitor.

Klinická účinnost a bezpečnost

Účinnost přípravku Epclusa byla hodnocena ve třech studiích fáze 3 u pacientů s infekcí HCV
genotypu 1 až 6 s nebo bez kompenzované cirhózy, v jedné studii fáze 3 u pacientů s infekcí HCV
genotypu 1 až 6 s dekompenzovanou cirhózou, v jedné studii fáze 3 u pacientů s infekcí HCV
genotypu 1 až 6 s koinfekcí HCV/HIV-1 a v jedné studii fáze 2 u pacientů s infekcí HCV a s ESRD
vyžadující hemodialýzu, jak je souhrnně uvedeno v tabulce 11.

Tabulka 11: Studie provedené s přípravkem Epclusa u pacientů HCV infekcí genotypu 1, 2, 3, 4,
nebo
Studie Populace Skupiny léčených pacientů
ASTR AL-Genotyp 1, 2, 4, 5 a TN a TE bez cirhózy nebo s kompenzovanou
cirhózou
Epclusa po dobu 12 týdnů Placebo po dobu 12 týdnů ASTR AL-Genotyp TN a TE bez cirhózy nebo s kompenzovanou
cirhózou
Epclusa po dobu 12 týdnů SOF+RBV po dobu 12 týdnů ASTR AL-Genotyp TN a TE bez cirhózy nebo s kompenzovanou
cirhózou
Epclusa po dobu 12 týdnů SOF+RBV po dobu 24 týdnů
Studie Populace Skupiny léčených pacientů
ASTR AL-Genotyp 1, 2, 3, 4, 5 a TN a TE s dekompenzovanou cirhózou třídy B
dle CPT
Epclusa po dobu 12 WêGQ
$Epclusa po dobu 24 týdnů 䜀吀一⁡䔀灣GS-US-342-4062 TN a TE s cirhózou nebo bez cirhózy, s ESRD vyžadujícíTN = dosud neléčení pacienti; TE = dříve léčení pacienti peginterferon alfa + ribavirin s nebo bez inhibitoru HCV proteázy
Dávka ribavirinu vycházela z tělesné hmotnosti u pacientů s tělesnou hmotností < 75 kg a 1 200 mg u pacientů s tělesnou hmotností ≥ 75 kgpodávána ve dvou dílčích dávkách při použití v kombinaci se sofosbuvirem ve studiích ASTRAL-2 a
ASTRAL-3 nebo v kombinaci s přípravkem Epclusa ve studii ASTRAL-4 study. Úpravy dávkování
ribavirinu byly provedeny v souladu s informacemi pro užívání ribavirinu. Hodnoty HCV RNA v séru
byly během klinických studií měřeny pomocí testu COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman HCV
definovaná jako HCV RNA nižší než LLOQ 12 měsíců po ukončení léčby byla primárním cílovým
ukazatelem pro stanovení četnosti vyléčení HCV.

Klinické studie u pacientů bez cirhózy a pacientů s kompenzovanou cirhózou
Dospělí infikovaní HCV genotypu 1, 2, 4, 5 a 6 – ASTRAL-1 ASTRAL-1 byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie, která hodnotila
12 týdnů léčby přípravkem Epclusa v porovnání s 12 týdny podávání placeba u pacientů s HCV
infekcí genotypu 1, 2, 4, 5 nebo 6. Pacienti s HCV infekcí genotypu 1, 2, 4 nebo 6 byli randomizováni
v poměru 5:1 k léčbě přípravkem Epclusa po dobu 12 týdnů nebo k podávání placeba po dobu
12 týdnů. Pacienti s HCV infekcí genotypu 5 byli zařazeni do skupiny léčené přípravkem Epclusa.
Randomizace byla stratifikována podle genotypu HCV cirhózy.

Demografické údaje a výchozí charakteristiky byly vyváženy napříč skupinami přípravku Epclusa a
placeba. Ze 740 léčených pacientů byl medián věku 56 let muži; 79 % byli běloši, 9 % byli černoši; 21 % mělo výchozí index tělesné hmotnosti minimálně
30 kg/m2; poměr pacientů s infekcí HCV genotypu 1, 2, 4, 5, nebo 6: 53 %, 17 %, 19 %, 5 %, resp.
%; 69 % mělo non-CC IL28B alely minimálně 800 000 IU/ml; 19 % mělo kompenzovanou cirhózu a 32 % bylo dříve léčeno.

Tabulka 12 uvádí SVR12 ve studii ASTRAL-1 podle genotypu HCV. Žádný pacient ve skupině
placeba nedosáhl SVR12.


Tabulka 12: SVR12 ve studii ASTRAL-1 podle HCV genotypu

Epclusa po dobu 12 týdnů
&HONHP
YãHFKQ\
*7
Q*7-1QGT-4
QGT-5
QGT-6
QQGT-E
QCelkem
SVR12 99Výsledek u pacientů bez SVRVirologické
selhání
během
léčby
0/624 0/210 0/118 0/328 0/104 0/116 0/35 Relapsa <䨀䝔愮léčby.
b. Položka „Jiné“ zahrnuje pacienty, kteří nedosáhli SVR12 a nesplňovali kritéria pro virologické selhání.

Dospělí infikovaní HCV genotypu 2 – ASTRAL-2 ASTRAL-2 byla randomizovaná, otevřená studie, která hodnotila 12 týdnů léčby přípravkem Epclusa
v porovnání s 12 týdny léčby SOF+RBV u pacientů s infekcí HCV genotypu 2. Pacienti byli
randomizováni v poměru 1:1 k léčbě přípravkem Epclusa po dobu 12 týdnů nebo podávání SOF+RBV
po dobu 12 týdnů. Při randomizaci byla použita stratifikace podle výskytu nebo absence cirhózy a
předchozí léčby
Demografické údaje a výchozí charakteristiky byly vyváženy napříč oběma léčenými skupinami.
Z 266 léčených pacientů byl medián věku 58 let byli běloši, 7 % byli černoši; 33 % mělo výchozí index tělesné hmotnosti minimálně 30 kg/m2; 62 %
mělo non-CC IL28B alely 800 000 IU/ml; 14 % mělo kompenzovanou cirhózu a 15 % bylo dříve léčeno.

Tabulka 13 uvádí SVR12 ve studii ASTRAL-2.

Tabulka 13: SVR12 ve studii ASTRAL-2
12 týdnů
6212 týdnů
SVR12 99 % Výsledek u pacientů bez SVRVirologické selhání během léčby 0/134 Relapsa 0/133 5 % Jinéb 1 % a. Jmenovatel hodnoty pro relaps je počet pacientů s hladinou HCV RNA < LLOQ při posledním vyhodnocení v průběhu
léčby.
b. Položka „Jiné“ zahrnuje pacienty, kteří nedosáhli SVR12 a nesplňovali kritéria pro virologické selhání.

Léčba přípravkem Epclusa po dobu 12 týdnů prokázala statistickou superioritu porovnání s léčbou SOF+RBV po dobu 12 týdnů +0,2 % až +10,3 %

Dospělí infikovaní HCV genotypu 3 – ASTRAL-3 ASTRAL-3 byla randomizovaná, otevřená studie, která hodnotila 12 týdnů léčby přípravkem Epclusa
v porovnání s 24 týdny léčby SOF+RBV u pacientů s infekcí HCV genotypu 3. Pacienti byli
randomizováni v poměru 1:1 k léčbě přípravkem Epclusa po dobu 12 týdnů nebo podávání SOF+RBV
po dobu 24 týdnů. Při randomizaci byla použita stratifikace podle výskytu nebo absence cirhózy a
předchozí léčby
Demografické údaje a výchozí charakteristiky byly vyváženy napříč oběma léčenými skupinami.
Z 552 léčených pacientů byl medián věku 52 let byli běloši, 9 % byli Asiati; 1 % byli černoši; 20 % mělo výchozí index tělesné hmotnosti minimálně
30 kg/m2; 61 % mělo non-CC IL28B alely minimálně 800 000 IU/ml; 30 % mělo kompenzovanou cirhózu a 26 % bylo dříve léčeno.

Tabulka 14 uvádí SVR12 ve studii ASTRAL-3.

Tabulka 14: SVR12 ve studii ASTRAL-3
12 týdnů
6224 týdnů
SVR12 95 % Výsledek u pacientů bez SVRVirologické selhání během léčby 0/277 < 1 % Relapsa 4 % Jinéb 1 % a. Jmenovatel hodnoty pro relaps je počet pacientů s hladinou HCV RNA < LLOQ při posledním vyhodnocení v průběhu
léčby.
b. Položka „Jiné“ zahrnuje pacienty, kteří nedosáhli SVR12 a nesplňovali kritéria pro virologické selhání.

Léčba přípravkem Epclusa po dobu 12 týdnů prokázala statistickou superioritu porovnání s léčbou SOF+RBV po dobu 24 týdnů +9,6 % až +20,0 %
SVR12 pro vybrané podskupiny jsou uvedené v tabulce 15.

Tabulka 15: SVR12 pro vybrané podskupiny ve studii ASTRAL-3
126224SVR12 Dosud neléčení
pacienti
Dříve léčení 
⡮Dosud neléčení
瀀慣⡮Dříve léčení 
⡮Bez cirhózy 98愮podskupiny.

Klinické studie u pacientů s dekompenzovanou cirhózou – ASTRAL-4 ASTRAL-4 byla randomizovaná, otevřená studie u pacientů s infekcí HCV genotypu 1, 2, 3, 4, 5 nebo
a cirhózou třídy B dle CPT. Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1:1 k léčbě přípravkem Epclusa
po dobu 12 týdnů, Epclusa + RBV po dobu 12 týdnů nebo Epclusa po dobu 24 týdnů. Randomizace
byla stratifikována podle HCV genotypu
Demografické údaje a výchozí charakteristiky byly vyváženy napříč léčebnými skupinami. Z
267 léčených pacientů byl medián věku 59 let běloši, 6 % byli černoši; 42 % měli výchozí index tělesné hmotnosti minimálně 30 kg/m2. Podíly
pacientů s HCV genotypu 1, 2, 3, 4 nebo 6 byly 78 %, 4 %, 15 %, 3 %, resp. < 1 % zařazen žádný pacient s HCV genotypu 5. 76 % pacientů mělo non-CC IL28B alely 56 % mělo výchozí hladiny HCV RNA minimálně 800 000 IU/ml, 55 % bylo dříve léčeno; 90 %

pacientů mělo cirhózu třídy B dle CPT a 95 % pacientů mělo cirhózu se skóre MELD Stage Liver Disease
Tabulka 16 uvádí SVR12 ve studii ASTRAL-4 podle genotypu HCV.

Tabulka 16: SVR12 ve studii ASTRAL-4 podle HCV genotypu

Epclusa
12 týdnů
12 týdnů
24 týdnů
&HONRYi*HQRW\S *HQRW\S *HQRW\S*HQRW\S*HQRW\Sa. n = 4 pro genotyp 2 a n = 4 pro genotyp 4.
b. n = 4 pro genotyp 2 a n = 2 pro genotyp 4.
c. n = 4 pro genotyp 2, n = 2 pro genotyp 4 a n = 1 pro genotyp 6.

Tabulka 17 uvádí virologický výsledek u pacientů s HCV infekcí genotypu 1 nebo 3 ve studii
ASTRAL-4.

U žádného pacienta s HCV infekcí genotypu 2, 4 nebo 6 nedošlo k virologickému selhání.

Tabulka 17: Virologický výsledek u pacientů s HCV infekcí genotypu 1 a 3 ve studii ASTRAL-
Epclusa po dobu
12 týdnů
Epclusa + RBV po dobu
12 týdnů
Epclusa po dobu 24 týdnů
Virologické selhání Genotyp 1a 7Genotyp 3 43 % Jinéd愮b. U jednoho pacienta došlo k virologickému selhání během léčby; farmakokinetická data tohoto pacienta odpovídala
nedodržování léčby.
c. U jednoho pacienta došlo k virologickému selhání během léčby.
d. Položka „Jiné“ zahrnuje pacienty, kteří nedosáhli SVR12 a nesplňovali kritéria pro virologické selhání.

Změny parametrů zjištěných v systému skóre CPT u pacientů, kteří ve studii ASTRAL-4 dosáhli
SVR12, jsou uvedeny
Tabulka 18: Změny parametrů skóre CPT od počátku studie do 12. a 24. týdne po ukončení
léčby u pacientů, kteří ve studii ASTRAL-4 dosáhli SVR
Albumin 12 týdnů po léčbě Snížení skóre
5,2 %
Beze změny96,589,191,3Zvýšení skóre
Bez hodnocení Albumin Bilirubin INR Ascites Encefalopatie
24 týdnů po léčbě Snížení skóre
15,0 %
9,4Beze změny94,881,288,3Zvýšení skóre
Bez hodnoceníPoznámka: Četnost výskytu ascitu na začátku studie: bez 20 %, 77 % lehký/střední, 3 % těžký
Četnost výskytu encefalopatie na začátku studie: bez 38 %, 62 % stupeň 1-2.

Klinické studie u pacientů s koinfekcí HCV/HIV-1 - ASTRAL-5 Studie ASTRAL-5 hodnotila 12týdenní léčbu přípravkem Epclusa u pacientů s infekcí HCV
genotypu 1, 2, 3 nebo 4 s koinfekcí HIV-1 takoví pacienti nebyli zařazeniinhibitorem proteázy potencovaným ritonavirem s rilpivirinem, s raltegravirem nebo kombinaci emtricitabin/tenofovir-disoproxil-
fumarát/elvitegravir/kobicistat.

U 106 léčených pacientů byl medián věku 57 let 51 % byli běloši; 45 % byli černoši; 22 % mělo výchozí index tělesné hmotnosti ≥ 30 kg/m2;
19 pacientů průměrný počet CD4+ byl 598 buněk/μl
Tabulka 19 uvádí SVR12 ve studii ASTRAL-5 podle genotypu HCV.

Tabulka 19: SVR12 ve studii ASTRAL-5 podle genotypu HCV

Epclusa po dobu 12 týdnů
Celkem
*7-1QGT-3
QGT-4
QQ*7-E
Q&HONHP
QSVR12 95Výsledek u pacientů bez SVR 
Virologické
selhání
během léčby
0/106 0/66 0/12 0/78 0/11 0/12 Relapsa 2 % 䨀䝔愮léčby.
b. Položka „Jiné“ zahrnuje pacienty, kteří nedosáhli SVR12 a nesplňovali kritéria pro virologické selhání.

SVR12 bylo dosaženo u 19 z 19 pacientů s cirhózou. U žádného pacienta během studie nedošlo
k rebound fenoménu HIV-1 a počty CD4+ byly v průběhu léčby stabilní.


Klinické studie u pacientů s poruchou ledvin – studie Studie 4062 byla otevřená klinická studie posuzující 12 týdnů léčby přípravkem Epclusa u 59 pacientů
infikovaných HCV s ESRD vyžadujícím dialýzu. Podíl pacientů s genotypem 1, 2, 3, 4, 6 nebo bez
jednoznačného průkazu infekce HCV byl 42 %, 12 %, 27 %, 7 %, 3 %, resp. 9 %. Ve výchozím stavu
mělo 29 % pacientů cirhózu, 22 % bylo již dříve léčeno, 32 % mělo transplantovanou ledvinu, 92 %
bylo léčeno hemodialýzou a 8 % bylo léčeno peritoneální dialýzou; průměrné trvání léčby dialýzou
bylo 7,3 roku nedosáhli SVR12, jeden léčbu přípravkem Epclusa dokončil a došlo u něj k relapsu, a 2 pacienti
nesplňovali kritéria virologického selhání.

Pediatrická populace
Účinnost 12týdenní léčby sofosbuvirem/velpatasvirem u pediatrických pacientů infikovaných HCV ve
věku od 3 let byla hodnocena v otevřené klinické studii fáze 2, která zahrnovala 214 pacientů s infekcí
HCV.

Pacienti ve věku od 12 do < 18 let:
Kombinace sofosbuvir/velpatasvir byla hodnocena u 102 pacientů ve věku od 12 do < 18 let s infekcí
HCV genotypu 1, 2, 3, 4 nebo 6. Celkem 80 pacientů 73 % byli běloši, 9 % byli černoši a 11 % byli Asiati; 14 % byli Hispánci/Latinoameričané; průměrný
index tělesné hmotnosti byl 22,7 kg/m2 61 kg 800 000 IU/ml; podíl subjektů s infekcí HCV genotypu 1, 2, 3, 4 nebo 6 byl 74 %, 6 %, 12 %, 2 %,
resp. 6 %; u žádného pacienta nebyla diagnostikována cirhóza. Většina pacientů vertikálním přenosem.

Celková míra SVR byla 95 % pacientů s infekcí HCV genotypu 2 jednoho pacienta, u kterého byla léčba ukončena předčasně, došlo k relapsu; další čtyři pacienti, kteří
nedosáhli SVR12, nesplňovali kritéria virologického selhání
Pacienti ve věku od 6 do < 12 let:
Kombinace sofosbuvir/velpatasvir byla hodnocena u 71 pacientů ve věku od 6 do < 12 let s infekcí
HCV genotypu 1, 2, 3 a 4. Celkem 67 pacientů již dříve léčeni. Medián věku byl 8 let % byli černoši a 1 % byli Asiati; 10 % byli Hispánci/Latinoameričané; průměrný index tělesné
hmotnosti byl 17,4 kg/m2 subjektů s infekcí HCV genotypu 1, 2, 3 nebo 4 byl 76 %, 3 %, 15 %, resp. 6 %; u žádného pacienta
nebyla diagnostikována cirhóza. Většina pacientů
Celková míra SVR byla 93 % genotypu 4 kteří nedosáhli SVR12, nesplňovali kritéria virologického selhání
Pacienti ve věku 3 až <6 let:
Kombinace sofosbuvir/velpatasvir byla hodnocena u 41 dosud neléčených pacientů ve věku od 3 do
<6 let s infekcí HCV genotypu 1, 2, 3 a 4. Medián věku byl 4 roky byly dívky; 78 % byli běloši, 7 % byli černoši a 10 % byli Hispánci/Latinoameričané; průměrný index
tělesné hmotnosti byl 17,0 kg/m2 s infekcí HCV genotypu 1, 2, 3 nebo 4 byly 78 %, 15 %, 5 %, resp. 2 % a u žádného pacienta nebyla
diagnostikována cirhóza. Většina pacientů

Celková míra SVR byla 83 % u pacientů s infekcí HCV genotypu 2, 100 % pacientů s infekcí HCV genotypu 4 selhání nebo relapsu. Sedm pacientů, kteří nedosáhli SVR12, nesplnilo kritéria virologického selhání

Starší pacienti
Klinické studie u přípravku Epclusa zahrnovaly 156 pacientů ve věku 65 let a starší ch z celkového počtu pacientů v klinických studiích fáze 3věku ≥ 65 let byly podobné jako u pacientů ve věku < 65 let ve všech skupinách léčby.