Epivir Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Nukleosidová analoga. ATC kód: J05AF
Mechanismus účinku

Lamivudin je nukleosidový analog působící proti viru lidské imunodeficience hepatitidy B mechanismem jeho účinku je ukončení řetězce při reverzní transkripci HIV. In vitro má
lamivudin-5-trifosfát selektivní inhibiční účinnost na replikaci HIV-1 a HIV-2 a je účinný rovněž proti
klinickým izolátům HIV rezistentním na zidovudin. In vitro nebyl pozorován antagonistický účinek
lamivudinu a jiných antiretrovirotik
Rezistence

Rezistence HIV-1 na lamivudin zahrnuje změnu aminokyseliny M184V poblíž aktivního místa
reverzní transkriptázy léčených antiretrovirovým režimem obsahujícím lamivudin. Mutanty M184V mají významně sníženou
citlivost na lamivudin a vykazují sníženou schopnost replikace in vitro. Z in vitro studií vyplývá, že
virus rezistentní k zidovudinu se může stát zidovudin senzitivním, pokud současně získá rezistenci
k lamivudinu. Klinický význam těchto nálezů není zcela objasněn.

Na základě údajů získaných ze studií in vitro lze předpokládat, že další podávání lamivudinu v rámci
antiretrovirového režimu přesto, že došlo ke vzniku M184V, by mohlo vést k reziduální
antiretrovirové aktivitě těchto nálezů nebyl stanoven. Dostupná klinická data jsou opravdu velmi omezená a na jejich základě
nelze učinit žádné spolehlivé závěry. V každém případě by měla být dána přednost zahájení léčby
NRTI s plnou citlivostí před udržovací léčbou lamivudinem. Proto by pokračování v léčbě
lamivudinem navzdory vzniku mutace M184V mělo být zvažováno pouze v případě, kdy není
dostupný žádný jiný účinný NRTI přípravek.

Zkřížená rezistence daná M184V RT je omezena jen na antiretrovirové přípravky ze skupiny
nukleosidových inhibitorů. Zidovudin a stavudin si uchovávají svou antiretrovirovou účinnost proti
kmenům HIV-1 rezistentním na lamivudin. Abakavir si uchovává svou antiretrovirovou účinnost proti
HIV-1, když je rezistence k lamivudinu vyvolána jen mutací M184V. Mutanta M184V RT vykazuje
4násobně nižší citlivost na didanosin. Klinický význam těchto nálezů není znám. Neexistuje
standardní metoda testování citlivosti in vitro, a tak se výsledky mohou lišit na základě metodických
faktorů.

In vitro vykazuje lamivudin nízkou cytotoxicitu vůči lymfocytům periferní krve, zavedeným
buněčným liniím lymfocytů a monocytů-makrofágů a různým zárodečným buňkám kostní dřeně.

Klinická účinnost a bezpečnost

Klinické studie prokázaly, že lamivudin v kombinaci se zidovudinem snižuje virovou zátěž HIV-a zároveň zvyšuje počty buněk CD4. Výsledky podle klinických kritérií svědčí o tom, že lamivudin
v kombinaci se zidovudinem významně snižuje riziko další progrese onemocnění a mortality.

Důkazy z klinických studií ukazují, že kombinace lamivudinu a zidovudinu oddálí výskyt zidovudin
rezistentních izolátů u pacientů bez předchozí antiretrovirové léčby.

Lamivudin byl široce užíván jako součást antiretrovirové kombinované léčby s dalšími
antiretrovirovými léčivy stejné třídy transkriptázy
Výsledek z klinické studie u pediatrických pacientů léčených lamivudinem spolu s dalšími
antiretrovirotiky rezistence pozorované u pediatrických pacientů je podobný profilu pozorovanému u dospělých; na
základě detekovaných genotypových substitucí a jejich relativní četnosti.

U dětí léčených perorálním roztokem lamivudinu spolu s dalšími antiretrovirovými perorálními
roztoky v klinických studiích se vyvinula virová rezistence častěji než u dětí léčených tabletami [viz
popis klinické zkušenosti u pediatrické populace
Antiretrovirová léčba složená z více léčiv a obsahující lamivudin byla účinná u pacientů před tím
neléčených, jakož i u pacientů infikovaných viry obsahujícími mutaci M184V.

Vztah mezi in vitro citlivostí HIV k lamivudinu a klinickou odpovědí na léčbu obsahující lamivudin je
stále ještě předmětem výzkumu.

Lamivudin v dávce 100 mg jednou denně byl účinný i v léčbě chronické infekce HBV u dospělých
pacientů však zjištěno, že v léčbě HIV infekce je účinná pouze dávka 300 mg lamivudinu denně s jinými antiretrovirovými preparáty
Lamivudin nebyl zvlášť zkoumán u pacientů současně infikovaných HIV a HBV.

Dávkování jednou denně Klinické studie prokázaly noninferioritu mezi dávkováním přípravku Epivir jednou denně a dvakrát
denně. Tyto výsledky byly získány u skupiny pacientů ještě neléčených antiretrovirotiky, primárně
sestavené z asymptomatických HIV infikovaných pacientů
Pediatrická populace:

Randomizované srovnání režimu zahrnujícího dávkování abakaviru a lamivudinu jednou denně proti
dávkování dvakrát denně bylo provedeno v rámci randomizované multicentrické kontrolované studie
pediatrických pacientů infikovaných HIV. 1 206 pediatrických pacientů ve věku 3 měsíce až 17 let
zahrnutých do studie ARROW doporučení Světové zdravotnické organizace children, 2006669 příslušných pacientů randomizováno tak, aby pokračovali buď v dávkování dvakrát denně nebo
byli převedeni na dávkování abakaviru a lamivudinu jednou denně po dobu nejméně 96 týdnů.
Poznámka: Údaje pro děti mladší než jeden rok nebyly z této studie dostupné. Výsledky jsou shrnuty
v tabulce níže.

Virologická odpověď založená na hladině RNA HIV-1 v plazmě nižší než 80 kopií/ml ve
48. týdnu a v 96. týdnu u lamivudinu + abakaviru jednou denně vs. dvakrát denně
v randomizované studii ARROW
Dvakrát denně
N Jednou denně
N Týden 0 HIV-1 RNA v plazmě
< 80 kopií/ml
250/331 Rozdíl v riziku denně – dvakrát denně-4,8 % HIV-1 RNA v plazmě
< 80 kopií/ml
242/331 Rozdíl v riziku denně – dvakrát denně-1,6 % HIV-1 RNA v plazmě
< 80 kopií/ml
234/326 Rozdíl v riziku denně – dvakrát denně-2,3% Ve farmakokinetické studii 12 měsíců z abakaviru a lamivudinu v perorálním roztoku dvakrát denně na dávkování jednou denně.
Tři pacienti měli ve 48. týdnu nedetekovatelnou virovou nálož a jeden měl hladinu HIV-RNA
v plazmě 900 kopií/ml. U těchto pacientů nebyly pozorovány žádné bezpečnostní problémy.

Bylo prokázáno, že skupina s dávkováním abakaviru a lamivudinu jednou denně je non-inferioritní ke
skupině s dávkováním dvakrát denně podle předem specifikovaného non-inferioritního kritéria 12 %
pro primární výstup, tj. < 80 kopií/ml ve 48. týdnu i v 96. týdnu ostatních testovaných parametrech spadaly pod tato non-inferioritní kritéria. Analýza podskupin testování heterogenity u dávkování
jednou denně vs. dvakrát denně neprokázala žádný významný vliv pohlaví, věku nebo virové nálože
při randomizaci. Závěry podpořily non-inferioritu bez ohledu na metodu analýzy.

V době randomizace na dávkování jednou denně nebo dvakrát denně lékovými formami tablet v jakémkoli okamžiku vyšší podíl suprese virové nálože než pacienti léčení
lékovými formami perorálního roztoku. Tyto rozdíly byly pozorovány v každé jednotlivé studované
věkové skupině. Tento rozdíl v podílech suprese mezi tabletami a roztokem přetrval u dávkování
jednou denně do 96. týdne.

Podíl jedinců při randomizaci na dávkování abakaviru + lamivudinu jednou denně
versus dvakrát denně ve studii ARROW u plazmatické HIV-1 RNA <80 kopií/ml:
Analýza podskupin podle lékové formy

Dvakrát denně
Plazmatická HIV-RNA <80 kopií/ml:
n/N Jednou denně 
Plazmatická HIV-RNA <80 kopií/ml:
n/N Jakýkoli režim sčase 
14/26 Všechny režimy založené na tabletá捨 
průběžně 
236/305 㤶⸀Jakýkoli režim sčase 
ᆪ一Všechny režimy založené na tabletá捨 
průběžně 
221/300  
> 1 000 kopií/ml. Mezi pacienty, kteří dostávali roztok lamivudinu v kombinaci s dalšími
antiretrovirovými roztoky, bylo detekováno více případů rezistence ve srovnání s pacienty, kteří
dostávali podobné dávky v lékové formě tablet. To je v souladu s nižšími podíly antivirové suprese
pozorovanými u těchto pacientů.