Escepran Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antagonisté hormonů a příbuzná léčiva, enzymové inhibitory, ATC
kód: L02BG06.

Mechanismus účinku
Exemestan je ireverzibilní steroidní inhibitor aromatázy, strukturou připomínající přírodní substrát
androstendion. U žen po menopauze se estrogeny produkují primárně konverzí androgenů na
estrogeny prostřednictvím enzymu aromatázy v periferních tkáních. Potlačení tvorby estrogenu
pomocí inhibice aromatázy je efektivní a selektivní léčba u hormonálně dependentního karcinomu
prsu u postmenopauzálních žen. U postmenopauzálních žen exemestan významně snižuje sérovou
koncentraci estrogenu již při počínající dávce 5 mg. Maximální suprese (> 90 %) je dosaženo dávkou
10 – 25 mg. Při léčbě karcinomu prsu dávkou 25 mg denně byla u postmenopauzálních žen celková
tělesná aromatizace snížena o 98 %.


Exemestan nemá žádnou progesteronovou nebo estrogenovou aktivitu. Slabá androgenní aktivita,
způsobená pravděpodobně jeho 17-hydroderivátem, byla pozorována zejména při vysokých dávkách.
Ve studii opakovaného denního dávkování neměl exemestan prokazatelný účinek na adrenální
biosyntézu kortizolu nebo aldosteronu, stanovených před nebo po stimulaci ACTH, přesto prokázal
svoji selektivitu vzhledem k jiným enzymům, které se účastní steroidogeneze.

Proto není nutná náhrada glukokortikoidů nebo mineralokortikoidů. Lehké zvýšení sérové hladiny LH
a FSH nezávislé na dávce bylo zjištěno i u nízkých dávek: tento efekt je však očekáván v rámci
farmakologické skupiny a je pravděpodobně výsledkem zpětné vazby na úrovni hypofýzy vzhledem
ke snížení hladiny estrogenů, která stimuluje hypofyzární sekreci gonadotropinů také
u postmenopauzálních žen.

Klinická účinnost a bezpečnost

Adjuvantní léčba časného karcinomu prsu

Multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené klinické studie (IES) se zúčastnilo 4 postmenopauzálních pacientek s primárním karcinomem prsu estrogen receptor-pozitivním nebo
primárním karcinomem neznámého typu. Pacientky, které zůstávaly bez příznaků nemoci po
tamoxifenové adjuvantní léčbě trvající 2 až 3 roky, byly randomizovány na dvě skupiny. Jedna z nich
užívala po dobu 2 až 3 let exemestan (25 mg/den) a druhá tamoxifen (20 nebo 30 mg/den) tak, aby
celková doba trvání hormonální léčby dosáhla 5 let.

Studie IES s mediánem doby následného sledování 52 měsíců

Z výsledků zjištěných po průměrné době léčby cca 30 měsíců a následném sledování průměrně cca
52 měsíců vyplývá, že následná léčba exemestanem, jíž předcházely 2 až 3 roky adjuvantní léčby
tamoxifenem, vykazuje klinicky a statisticky významné prodloužení doby přežití bez příznaků nemoci
(PBN, v angličtině DFS) ve srovnání s pokračující léčbou tamoxifenem. Analýza ukázala, že
ve sledovaném období klinické studie exemestan snížil riziko recidivy nádorového onemocnění prsu
o 24 % ve srovnání s tamoxifenem (poměr rizika 0,76; p = 0,00015). Prospěšný účinek exemestanu
ve srovnání s tamoxifenem, pokud jde o PBN, je patrný bez ohledu na nodální status nebo předchozí
chemoterapii.

Exemestan rovněž významně snížil riziko kontralaterálního karcinomu prsu (poměr rizika
0,57; p = 0,04158).

V celkové populaci studie byl zaznamenán trend ke zlepšení celkového přežití u exemestanu
(222 úmrtí) v porovnání s tamoxifenem (262 úmrtí) s poměrem rizika 0,85 (log-rank test:
p = 0,07362), což představuje 15% snížení rizika úmrtí ve prospěch exemestanu. Statisticky významné
23% snížení rizika úmrtí (poměr rizika pro celkové přežití 0,77; Wald chi square test: p = 0,0069) bylo
pozorováno u exemestanu v porovnání s tamoxifenem po úpravě na předem specifikované
prognostické faktory (tj. ER status, stav uzlin, předchozí chemoterapie, užívání HRT a užívání
bisfosfonátů).

Hlavní výsledky účinnosti u všech pacientek („intention-to-treat“) a u pacientek s karcinomem
prsu s pozitivní expresí estrogenového receptoru po 52 měsících

Cílová skupina Exemestan
Událostí /N (%)
Tamoxifen
Událostí /N (%)
Poměr rizika
(95% CI)
Hodnoty p*
Přežití bez příznaku nemoci a
Všechny
pacientky
354 /2352 (15,1%) 453 /(19,1%)
0,76 (0,67-0,88) 0,ER+ pacientky 289 /2023 (14,3%) 370 /(18,3%)
0,75 (0,65-0,88) 0,
Kontralaterální karcinom prsu
Všechny
pacientky
20 /2352 (0,9%) 35 /2372 (1,5%) 0,57 (0,33-0,99) 0,ER+ pacientky 18 /2023 (0,9%) 33 /2021 (1,6%) 0,54 (0,30-0,95) 0,Přežití bez karcinomu prsu b
Všechny
pacientky
289 /2352 (12,3%) 373 /(15,7%)
0,76 (0,65-0,89) 0,ER+ pacientky 232 /2023 (11,5%) 305 /(15,1%)
0,73 (0,62-0,87) 0,Přežití bez vzdálené recidivy c
Všechny
pacientky
248 /2352 (10,5%) 297 /(12,5%)
0,83 (0,70-0,98) 0,ER+ pacientky 194 /2023 (9,6%) 242 /(12,0%)
0,78 (0,65-0,95) 0,Celkové přežití d
Všechny
pacientky
222 /2352 (9,4%) 262 /(11,0%)
0,85 (0,71-1,02) 0,ER+ pacientky 178 /2023 (8,8%) 211 /(10,4%)
0,84 (0,68-1,02) 0,* Log-rank test; ER+ pacientky = estrogen receptor-pozitivní pacientky;
a Přežití bez příznaků nemoci je definováno jako doba do prvního výskytu místní nebo vzdálené
recidivy, kontralaterálního karcinomu prsu, nebo do úmrtí z jakékoli příčiny;
b Přežití bez nádoru prsu je definováno jako doba do prvního výskytu místní nebo vzdálené recidivy,
kontralaterálního karcinomu prsu nebo do úmrtí na karcinom prsu;
c Přežití bez vzdálené recidivy je definováno jako doba do prvního výskytu vzdálené recidivy nebo do
úmrtí na karcinom prsu;
d Celkové přežití je definováno jako doba do úmrtí z jakékoli příčiny.

V další analýze podskupiny pacientek s estrogen pozitivními nebo neznámými receptory byl
neupravovaný poměr rizika pro celkové přežití 0,83 (log-rank test: p = 0,04250), což představuje
klinicky i statisticky významné 17% snížení rizika úmrtí.

Výsledky IES hodnocení vlivu na kosti ukazují, že u žen, které po 2 až 3 letech léčby tamoxifenem
užívaly exemestan, nastalo mírné snížení BMD (bone mineral density). Četnost zlomenin u pacientek
léčených exemestanem hodnocená v průběhu 30 měsíců léčby byla v celé klinické studii vyšší
u pacientek užívajících exemestan v porovnání s pacientkami užívajícími tamoxifen (4,5 %, resp.
3,3 %, p = 0,038).

Výsledky IES hodnocení vlivu na endometrium ukazují, že po 2 letech léčby došlo u pacientek
užívajících exemestan k průměrnému zmenšení tloušťky endometria o 33 % ve srovnání s žádnou
významnou změnou u pacientek léčených tamoxifenem. Zvětšená tloušťka endometria, zjištěná na
počátku klinického hodnocení, se u 54 % pacientek užívajících exemestan upravila a její hodnota se
vrátila k normálu (< 5 mm).

Studie IES s mediánem doby následného sledování 87 měsíců

Výsledky zjištěné po průměrné době léčby přibližně 30 měsíců a následném sledování průměrně asi
87 měsíců ukázaly, že následná léčba exemestanem, které předcházely 2-3 roky adjuvantní léčby
tamoxifenem, vykazuje klinicky a statisticky významné prodloužení doby přežití bez příznaků nemoci
(PBN) v porovnání s pokračující léčbou tamoxifenem. Výsledky ukázaly, že ve sledovaném období
klinického hodnocení exemestan významně snížil riziko recidivy nádorového onemocnění prsu o 16 %
v porovnání s tamoxifenem (poměr rizika 0,84; p = 0,002).

Celkově prospěšný účinek exemestanu ve srovnání s tamoxifenem, pokud jde o PBN, je patrný bez
ohledu na stav uzlin nebo předchozí chemoterapii nebo hormonální terapii. Statistický význam nebyl
zachován v několika podskupinách s malou velikostí vzorku. Ty naznačovaly trend favorizující

exemestan u pacientek s více než 9 pozitivními uzlinami nebo s předchozí chemoterapií CMF.
U pacientek s neznámým stavem uzlin, jinou předchozí chemoterapií, stejně tak s neznámým nebo
chybějícím stavem po předchozí hormonální léčbě byl pozorován statisticky nevýznamný trend
favorizující tamoxifen.

Exemestan rovněž významně prodloužil dobu přežití bez příznaků nemoci (poměr rizika
0,82, p = 0,00263) a přežití bez vzdáleného relapsu (poměr rizika 0,85, p = 0,02425).

Exemestan rovněž snížil riziko kontralaterálního karcinomu prsu, ale účinek nebyl dále statisticky
významný ve sledovaném období klinického hodnocení (poměr rizika 0,74, p = 0,12983). V celkové
populaci studie byl zaznamenán trend ke zlepšení celkového přežití u exemestanu (373 úmrtí)
v porovnání s tamoxifenem (420 úmrtí) s poměrem rizika 0,89 (log rank test: p = 0,08972), což
představuje 11% snížení rizika úmrtí ve prospěch exemestanu. Po úpravě podle předem
specifikovaných prognostických faktorů (tj. ER stav, stav uzlin, předchozí chemoterapie, užívání HRT
a užívání bisfosfonátů), statisticky významné 18% snížení rizika úmrtí (poměr rizika pro celkové
přežití 0,82; Wald chi square test: p = 0,0082) bylo pozorováno u exemestanu v porovnání
s tamoxifenem u celé studované populace.

V další analýze podskupiny pacientek s karcinomem prsu s pozitivní expresí estrogenového receptoru
nebo s neznámým stavem byl neupravovaný poměr rizika pro celkové přežití 0,86 (log-rank test:
p = 0,04262), což představuje klinicky a statisticky významné 14% snížení rizika úmrtí.

Výsledky hodnocení vlivu na kosti naznačují, že léčba exemestanem po 2 až 3 roky, po předcházející
léčbě tamoxifenem po dobu 3 až 2 let zvýšila ztrátu kostní hmoty během léčby (průměrná změna
od výchozí hodnoty hustoty kosti za 36 měsíců vyjádřená v %: -3,37 [páteř], -2,96 [kyčel]
u exemestanu a -1,29 [páteř], -2,02 [kyčel] u tamoxifenu). Nicméně ke konci 24měsíčního období
po léčbě byly ve změně kostní density proti výchozím hodnotám minimální rozdíly mezi oběma
skupinami, v rameni s tamoxifenem bylo finální snížení kostní hustoty ve všech lokalitách mírně vyšší
(průměrná změna od výchozí hodnoty hustoty kosti za 24 měsíců po léčbě vyjádřená v %: -
2,17 [páteř], -3,06 [kyčel] u exemestanu a -3,44 [páteř], -4,15 [kyčel] u tamoxifenu).

Počet všech fraktur hlášených při léčbě a během následného sledování byl významně vyšší ve skupině
s exemestanem oproti skupině s tamoxifenem (169 [7,3 %] versus 122 [5,2 %]; p = 0,004), ovšem
v počtu fraktur hlášených jako osteoporotických nebyl zaznamenán žádný rozdíl.

Studie IES s finální dobou následného sledování 119 měsíců

Výsledky zjištěné po době léčby s mediánem přibližně 30 měsíců a následném sledování s mediánem
asi 119 měsíců ukázaly, že následná léčbaexemestanem , které předcházely 2–3 roky adjuvantní léčby
tamoxifenem, vykazuje klinicky a statisticky významné prodloužení doby přežití bez příznaků nemoci
(PBN) v porovnání s pokračující léčbou tamoxifenem. Analýza ukázala, že ve sledovaném období
klinického hodnocení exemestan snížil riziko recidivy nádorového onemocnění prsu o 14 %
v porovnání s tamoxifenem (poměr rizika 0,86; p = 0,00393). Prospěšný účinek exemestanu
ve srovnání s tamoxifenem, pokud jde o PBN, je patrný bez ohledu na stav uzlin nebo předchozí
chemoterapii.

Exemestan rovněž významně prodloužil dobu přežití bez příznaků nemoci (poměr rizika
0,83,p < 0,00152), a přežití bez vzdáleného relapsu (poměr rizika 0,86, p = 0,02213). Exemestan
rovněž snížil riziko kontralaterálního karcinomu prsu, ale účinek nebyl dále statisticky významný
(poměr rizika 0,75, p = 0,10707).

V celkové populaci studie se celkové přežití mezi oběma skupinami statisticky nelišilo. Ve skupině
s exemestanem došlo k 467 úmrtím (19,9 %) a ve skupině s tamoxifenem k 510 úmrtím (21,5 %)
(poměr rizika 0,91, p = 0,15737, bez korekce na vícenásobné testování). U podskupiny pacientek
s pozitivní expresí estrogenového receptoru nebo s neznámým stavem byl neupravovaný poměr rizika

pro celkové přežití 0,89 (log-rank test: p = 0,07881) ve skupině s exemestanem v porovnání se
skupinou s tamoxifenem.

V celkové populaci studie bylo u exemestanu v porovnání s tamoxifenem pozorováno statisticky
významné 14% snížení rizika úmrtí (poměr rizika pro celkové přežití 0,86; Wald chi square test:
p = 0,0257) po úpravě na předem specifikované prognostické faktory (t.j. ER status, stav uzlin,
předchozí chemoterapie, užívání HRT a užívání bisfosfonátů).

U pacientek léčených exemestanem byl pozorován nižší výskyt dalšího primárního nádoru (jiného než
karcinomu prsu) v porovnání s pacientkami léčenými pouze tamoxifenem (9,9 % versus 12,4 %).

V hlavní studii, ve které byl medián doby následného sledování všech pacientek 119 měsíců (163,94) a medián léčby exemestanem 30 měsíců (0–40,41), byla incidence zlomenin kostí hlášena
u 169 (7,3 %) pacientek ve skupině s exemestanem a u 122 (5,2 %) pacientek ve skupině
s tamoxifenem (p = 0,004).

Výsledky účinnosti ve studii IES u postmenopauzálních žen s časným karcinomem prsu (ITT)
Počet příhod Poměr rizika
Exemestan Tamoxifen Poměr rizika Hodnota p
Medián doby léčby 30 měsíců a medián doby následného sledování 34,5 měsíců
Přežití bez příznaku nemocia 213 306 0.69 (95% CI: 0.58-0.82) 0.Přežití bez karcinomu prsub 171 262 0.65 (95% CI: 0.54-0.79) <0.Kontralaterální karcinom prsu 8 25 0.32 (95% CI: 0.15-0.72) 0.Přežití bez vzdáleného relapsuc 142 204 0.70 (95% CI: 0.56-0.86) 0.Celkové přežitíd 116 137 0.86 (95% CI: 0.67-1.10) 0.Medián doby léčby 30 měsíců a medián doby následného sledování 52 měsíců
Přežití bez příznaku nemocia 354 453 0.77 (95% CI: 0.67-0.88) 0.Přežití bez karcinomu prsub 289 373 0.76 (95% CI: 0.65-0.89) 0.Kontralaterální karcinom prsu 20 35 0.57 (95% CI: 0.33-0.99) 0.Přežití bez vzdáleného relapsuc 248 297 0.83 (95% CI: 0.70-0.98) 0.Celkové přežitíd 222 262 0.85 (95% CI: 0.71-1.02) 0.Medián doby léčby 30 měsíců a medián doby následného sledování 87 měsíců
Přežití bez příznaku nemocia 552 641 0.84 (95% CI: 0.75-0.94) 0.Přežití bez karcinomu prsub 434 513 0.82 (95% CI: 0.72-0.94) 0.Kontralaterální karcinom prsu 43 58 0.74 (95% CI: 0.50-1.10) 0.Přežití bez vzdáleného relapsuc 353 409 0.85 ((95% CI: 0.74-0.98) 0.Celkové přežitíd 373 420 0.89 (95% CI: 0.77-1.02) 0.Medián doby léčby 30 měsíců a medián doby následného sledování 119 měsíců
Přežití bez příznaku nemocia 672 761 0.86 (95% CI: 0.77-0.95) 0.Přežití bez karcinomu prsub 517 608 0.83 (95% CI: 0.74-0.93) 0.Kontralaterální karcinom prsu 57 75 0.75 (95% CI: 0.53-1.06) 0.Přežití bez vzdáleného relapsuc 411 472 0.86 (95% CI: 0.75-0.98) 0.Celkové přežitíd 467 510 0.91 (95% CI: 0.81-1.04) 0.CI = interval spolehlivosti; IES = Intergroup Exemestane Study; ITT = „intention-to-treat“.
a. Přežití bez příznaků nemoci: doba do prvního výskytu místního nebo vzdáleného relapsu,
kontralaterálního karcinomu prsu nebo do úmrtí z jakékoli příčiny.
b. Přežití bez karcinomu prsu: doba do prvního výskytu místního nebo vzdáleného relapsu,
kontralaterálního karcinomu prsu nebo do úmrtí na karcinom prsu.

c. Přežití bez vzdáleného relapsu: doba do prvního výskytu vzdáleného relapsu nebo do úmrtí na
karcinom prsu.
d. Celkové přežití: doba do úmrtí z jakékoli příčiny.

Léčba pokročilého karcinomu prsu
V randomizovaném, kontrolovaném klinickém hodnocení vykázal exemestan v dávce 25 mg/den
statisticky významné prodloužení doby přežití, doby do progrese onemocnění (TTP, Time to
Progession) i doby do selhání léčby (TTF, Time to Treatment Failure) ve srovnání se standardní
hormonální léčbou megestrol-acetátem u postmenopauzálních pacientek s pokročilým karcinomem
prsu, který se rozvinul po léčbě tamoxifenem nebo během ní, ať už tamoxifen sloužil jako adjuvantní
nebo primární léčba pokročilého onemocnění.