Everio airmaster Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Adrenergika v kombinaci s kortikosteroidy nebo jinými
léčivy, s výjimkou anticholinergik.
ATC kód: R03AK
Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky

Přípravek Everio Airmaster obsahuje salmeterol a flutikason-propionát, jež mají rozdílné mechanismy
účinku. Příslušné mechanismy účinku obou léčivých látek jsou následující:

Salmeterol:
Salmeterol je selektivní dlouhodobě (12 hodin) působící agonista β2 adrenoreceptorů s dlouhým
postranním řetězcem, který se váže na zevní místo receptoru.

Salmeterol navozuje ve srovnání s doporučenými dávkami konvenčních krátkodobě účinných
agonistů β2 receptorů dlouhodobější bronchodilataci trvající nejméně 12 hodin.

Flutikason-propionát:
Flutikason propionát podávaný inhalačně v doporučených dávkách má glukokortikoidní protizánětlivý
účinek uvnitř plic, který vede k redukci příznaků a exacerbací astmatu s menším výskytem
nežádoucích účinků než u systémového podávání kortikosteroidů.

Klinická účinnost a bezpečnost

V dále uvedených studiích (GOAL, TORCH a SMART) byla podávána stejná fixní kombinace dávek
salmeterol-xinafoátu a flutikason-propionátu, hodnocen však byl dříve registrovaný přípravek. Everio
Airmaster v nich ověřován nebyl.

Klinická hodnocení se salmeterolem/flutikason-propionátem u pacientů s astmatem
Dvanáctiměsíční studie (Dosažení optimální kontroly astmatu, GOAL) na 3 416 dospělých a
dospívajících pacientech s perzistentním astmatem srovnávala účinnost a bezpečnost
salmeterolu/flutikason-propionátu oproti samotnému inhalačnímu kortikosteroidu (flutikason-
propionát), aby se zjistilo, zda jsou cíle léčby astmatu dosažitelné. Léčba byla stupňována každých
12 týdnů, dokud nebylo dosaženo **„naprosté kontroly“ nebo nebylo dosaženo nejvyšší dávky
hodnoceného přípravku. Ve studii GOAL bylo prokázáno, že kontroly astmatu dosáhlo více pacientů
léčených salmeterolem/flutikason-propionátem než pacientů léčených samotným inhalovaným
kortikosteroidem (IKS) a této kontroly bylo dosaženo při nižší dávce inhalačního kortikosteroidu.

* Se salmeterolem/flutikason-propionátem bylo „dobré kontroly“ astmatu dosaženo mnohem rychleji
než se samotným inhalačním kortikosteroidem. Doba trvání léčby do dosažení prvního individuálního
týdne „dobré kontroly“ astmatu u 50 % léčených byla u salmeterolu/flutikason-propionátu 16 dnů ve
srovnání s 37 dny u skupiny léčené samotným inhalačním kortikosteroidem. Ve skupině jedinců s
astmatem, kteří ještě nebyli léčeni steroidy, byla doba trvání léčby do dosažení prvního individuálního


týdne „dobré kontroly“ astmatu 16 dní u pacientů se salmeterolem/flutikason-propionátem a 23 dní u
pacientů léčených samotným inhalačním kortikosteroidem.

Celkové závěry studie ukázaly:

Procento pacientů, kteří dosáhli *„dobré kontroly (DK)“ a **„naprosté kontroly (NK)“
astmatu během 12 měsíců
Léčba před zahájením studie Salmeterol/FP FP
DK NK DK NK
Bez IKS (samostatné SABA)

78 % 50 % 70 % 40 %
Nízká dávka IKS
(≤ 500 mikrogramů BDP nebo
ekvivalent/den)
75 % 44 % 60 % 28 %
Středně vysoká dávka IKS
(> 500 až 1 000 mikrogramů
BDP nebo ekvivalent/den)
62 % 29 % 47 % 16 %
Shrnutí výsledků 3 léčebných
dávek
71 % 41 % 59 % 28 %
*Dobře kontrolované astma: 2 nebo méně dnů se skóre příznaků větším než 1 (skóre příznaků 1 je definováno jako
„příznaky po jednu krátkou dobu v průběhu dne“), SABA byly použity ve 2 nebo méně dnech a ve 4 nebo méně 4 případech
na týden, předpovězená ranní maximální výdechová rychlost větší nebo rovnající se 80 %, bez nočního probouzení, bez
exacerbací a bez nežádoucích účinků vedoucích ke změně léčby.
**Totální kontrola astmatu: bez příznaků, bez použití SABA, předpovězená ranní maximální výdechová rychlost větší nebo
rovnající se 80 %, bez nočního probouzení, bez exacerbací a bez nežádoucích účinků vedoucích ke změně léčby.

Výsledky této studie ukazují, že salmeterol/flutikason-propionát 50/100 mikrogramů podávaný
dvakrát denně může být zvážen jako úvodní udržovací léčba u pacientů se středně těžkou perzistující
formou astmatu, u kterých je rychlá kontrola astmatu považována za nezbytnou (viz bod 4.2).

Ve dvojitě zaslepené, randomizované studii s paralelními skupinami na 318 pacientech ve
věku ≥ 18 let s perzistujícím astmatem byly hodnoceny bezpečnost a snášenlivost
salmeterolu/flutikason-propionátu podávaného ve dvou inhalacích dvakrát denně (dvojitá dávka) po
dobu dvou týdnů. Studie prokázala, že zdvojování inhalací všech sil salmeterolu/flutikason-
propionátu podávaných pod dobu až 14 dní mírně zvyšuje výskyt nežádoucích příhod způsobených
agonisty β receptorů (třes; 1 pacient [1 %] versus 0, palpitace; 6 [3 %] versus 1 [< 1 %], svalové
křeče; 6 [3 %] versus 1 [< 1 %]) a vyvolává podobný výskyt nežádoucích příhod spojených s
podáváním inhalačních kortikosteroidů (např. kandidóza dutiny ústní; 6 [6 %] versus 16 [8 %],
chrapot; 2 [2 %] versus 4 [2 %]) ve srovnání s jednou dávkou dvakrát denně.
Mírné zvýšení výskytu nežádoucích příhod způsobených agonisty β receptorů musí lékař brát v úvahu
v případě, že zvažuje zdvojení dávky salmeterolu/flutikason-propionátu u pacientů vyžadujících
přídatnou krátkodobou léčbu (trvající až 14 dnů) inhalačními kortikosteroidy.

Klinická hodnocení se salmeterolem/flutikason-propionátem u pacientů s CHOPN
TORCH byla tříletá studie hodnotící účinek léčby inhalačním práškem salmeterolu/flutikason-
propionátu v dávce 50/500 mikrogramů dvakrát denně, inhalačního prášku salmeterolu v dávce
50 mikrogramů dvakrát denně, inhalačního prášku flutikason-propionátu v dávce 500 mikrogramů
dvakrát denně nebo placeba na úmrtnost z jakékoli příčiny u pacientů s CHOPN. Pacienti s CHOPN s
úvodní (prebronchodilatační) FEV1 < 60 % předpovězené normální hodnoty byli randomizováni
k používání dvojitě zaslepené medikace. V průběhu studie byla pacientům povolena obvyklá léčba
CHOPN s výjimkou jiných inhalačních kortikosteroidů, bronchodilatancií s dlouhodobým účinkem a
dlouhodobého podávání systémových kortikosteroidů. Přežití bylo posouzeno po 3 letech u všech
pacientů bez ohledu na to, zda ukončili léčbu v rámci studie. Primárním cílovým parametrem bylo
snížení úmrtnosti z jakékoli příčiny po 3 letech u salmeterolu/flutikason-propionátu oproti placebu.



Placebo
N = 1 Salmeterol N = 1 Flutikason-
propionát
N = 1 Salmeterol/fluti
kason-propionát
N = 1 Úmrtnost z jakékoli příčiny po 3 letech
Počet úmrtí (%) (15,2 %)
(13,5 %)
(16,0 %)
(12,6 %)
Poměrné riziko
oproti placebu
(kortikosteroidy)
hodnota p

–

0,(0,73; 1,06)
0,
1,(0,89; 1,27)
0,
0,(0,68; 1,00)
0,Poměrné riziko
salmeterolu/flutik
ason-propionátu
50/500 oproti
složkám
(kortikosteroidy)
hodnota p



–


0,
(0,77; 1,13)
0,

0,
(0,64; 0,93)
0,


–
1. Nesignifikantní hodnota p byla přizpůsobená pro dvě průběžné analýzy srovnání primární účinnosti z long-rank analýzy
stratifikované podle kuřáctví.

Byl pozorován trend ke zlepšení přežití pacientů léčených salmeterolem/flutikason-propionátem ve
srovnání s placebem po dobu 3 let, avšak nebylo dosaženo hladiny statistické významnosti p ≤ 0,05.

Procento pacientů, kteří zemřeli během 3 let z příčin souvisejících s CHOPN, bylo 6,0 % u placeba a
6,1 % u salmeterolu, 6,9 % u flutikason-propionátu a 4,7 % u salmeterolu/flutikason-propionátu.

Průměrný počet středních až těžkých exacerbací za rok byl významně snížen u salmeterolu/flutikason-
propionátu (FP) ve srovnání s léčbou se salmeterolem, flutikason-propionátem a placebem (průměrná
hodnota ve skupině se salmeterolem/flutikason-propionátem byla 0,85 ve srovnání s 0,97 ve skupině
se salmeterolem, 0,93 ve skupině s flutikason-propionátem a 1,13 ve skupině s placebem). To
znamená, že salmeterol/flutikason-propionát snížil výskyt středních až těžkých exacerbací o 25 %
(95 % CI: 19 % až 31 %; p < 0,001) ve srovnání s placebem, o 12 % ve srovnání se salmeterolem
(95 % CI: 5 % až 19 %, p = 0,002) a o 9 % ve srovnání s flutikason-propionátem (95 % CI: 1 % až
16 %, p = 0,024). Salmeterol a flutikason-propionát výrazně snížily výskyt exacerbací ve srovnání s
placebem o 15 % (95 % CI: 7 % až 22 %; p < 0,001) a o 18 % (95 % CI: 11 % až 24 %; p < 0,001).

Kvalita života vztahující se k zdravotnímu stavu měřená podle standardizovaného specifického
dotazníku SGRQ se zlepšila u všech aktivních léčebných postupů ve srovnání s placebem. Průměrné
zlepšení za 3 roky bylo pro salmeterol/flutikason-propionát ve srovnání s placebem -3,1 jednotek
(95 % CI: -4,1 až -2,1; p < 0,001), ve srovnání se salmeterolem -2,2 jednotek (p < 0,001) a ve
srovnání s flutikason-propionátem -1,2 jednotek (p = 0,017). Pokles o 4 jednotky je považován za
klinicky významný.

Odhadovaná tříletá pravděpodobnost výskytu pneumonie hlášené jako nežádoucí příhoda byla 12,3 %
u placeba, 13,3 % u salmeterolu, 18,3 % u flutikason-propionátu a 19,6 % u salmeterolu/flutikason-
propionátu (poměrné riziko pro salmeterol/flutikason-propionát versus placebo: 1,64; 95 % CI: 1,až 2,01, p < 0,001). Nedošlo ke zvýšení úmrtí v souvislosti s pneumonií. Úmrtí během léčby, která
byla posuzována jako primárně zapříčiněná pneumonií, byla 7 u placeba, 9 u salmeterolu, 13 u
flutikason-propionátu a 8 u salmeterolu/flutikason-propionátu. Nebyl významný rozdíl v
pravděpodobnosti výskytu kostních zlomenin (5,1 % u placeba, 5,1 % u salmeterolu, 5,4 % u
flutikason-propionátu a 6,3 % u salmeterolu/flutikason-propionátu; poměrné riziko pro
salmeterol/flutikason-propionát versus placebo: 1,22; 95 % CI: 0,87 až 1,72, p = 0,248).

Placebem kontrolovaná klinická hodnocení trvající 6 až 12 měsíců ukázala, že pravidelné podávání


salmeterolu/flutikason propionátu 50/500 mikrogramů zlepšuje plicní funkce, snižuje dušnost a
nutnost podávání záchranné medikace.

Studie SCO40043 a SCO100250 byly randomizované, dvojitě zaslepené, opakované studie
paralelních skupin porovnávající účinek salmeterolu/flutikason-propionátu v dávce
50/250 mikrogramů dvakrát denně (dávka, která není schválená pro léčbu CHOPN v EU) spolu se
salmeterolem v dávce 50 mikrogramů dvakrát denně v ročním výskytu středně těžkých/těžkých
exacerbacích u subjektů s CHOPN s FEV1 nižší než 50 % předpovězené hodnoty a exacerbacemi v
anamnéze. Středně těžké/těžké exacerbace byly definovány jako zhoršení příznaků, které vyžadovalo
léčbu perorálními kortikosteroidy a/nebo antibiotiky nebo hospitalizaci pacienta.

Klinické hodnocení měly 4týdenní zaváděcí období, během něhož všechny subjekty dostávaly
salmeterol/FP 50/250 ke standardizaci farmakoterapie CHOPN a stabilizaci onemocnění před
randomizací do zaslepeného hodnoceného léčiva na dobu 52 týdnů. Subjekty byly randomizovány v
poměru 1:1 do skupiny užívající salmeterol/FP v dávce 50/250 (celková populace ITT n = 776) nebo
salmeterol (celková populace ITT n = 778). Před zaváděcím obdobím subjekty přestaly užívat
předchozí medikaci CHOPN s výjimkou krátkodobě působících bronchodilatancií. Souběžné užívání
inhalačních dlouhodobě působících agonistů β2 receptorů a anticholinergik, kombinovaných přípravků
obsahujícím salbutamol/ipratropium bromid, perorálních agonistů β2 a teofylinových přípravků nebylo
v období léčby v rámci studií dovoleno. Perorální kortikosteroidy a antibiotika byla dovolena k akutní
léčbě exacerbací CHOPN se specifickými pokyny pro jejich použití. Subjekty užívaly v průběhu
studií salbutamol podle potřeby.

Výsledky obou studií ukazují, že léčba salmeterolem/flutikason-propionátem v dávce 50/250 vedla k
významně nižšímu ročnímu výskytu středně těžkých/těžkých exacerbací CHOPN ve srovnání se
skupinou se salmeterolem (CSO40043: 1,06 resp. 1,53 na subjekt a rok, poměr hlášení 0,70, 95 % CI:
0,58 až 0,83, p < 0,001; SCO100250: 1,10 resp. 1,59 na subjekt a rok, poměr hlášení 0,70, 95 % CI:
0,58 až 0,83, p < 0,001). Výsledky sekundárních parametrů účinnosti (doba do první středně
těžké/těžké exacerbace, roční výskyt exacerbací vyžadujících perorální kortikosteroidy a FEV1 před
první ranní dávkou) byly významně příznivější ve prospěch salmeterolu/flutikason-propionátu
v dávce 50/250 mikrogramů dvakrát denně ve srovnání se salmeterolem. Profily nežádoucích příhod
byly podobné vyjma vyššího výskytu pneumonií a známých lokálních nežádoucích účinků (kandidózy
a dysfonie) u skupiny se salmeterolem/flutikason-propionátem v dávce 50/250 mikrogramů dvakrát
denně ve srovnání se salmeterolem. Nežádoucí příhody související s pneumonií byly hlášeny u (7 %) subjektů ve skupině se salmeterolem/flutikason-propionátem v dávce 50/250 mikrogramů
dvakrát denně a 25 (3 %) subjektů ve skupině se salmeterolem. Zvýšená incidence hlášených
pneumonií se salmeterolem/flutikason-propionátem v dávce 50/250 mikrogramů dvakrát denně se zdá
být podobného rozsahu jako incidence hlášená při léčbě salmeterolem/flutikason-propionátem
50/500 mikrogramů dvakrát denně ve studii TORCH.

Astma

Studie SMART (Salmeterol Multi-center Asthma Research Trial)
Studie SMART byla 28týdenní studie v USA, která ověřovala bezpečnost salmeterolu (ve srovnání s
placebem) přidaného k obvyklé terapii u dospělých a dospívajících pacientů.
Ačkoli se neobjevily žádné významné rozdíly v primárním ukazateli (počet úmrtí či ohrožení života z
respiračních příčin), studie vykázala výrazný nárůst úmrtí na astma u pacientů léčených salmeterolem


(13 úmrtí z 13 176 pacientů léčených salmeterolem oproti 3 úmrtím z 13 179 pacientů dostávajících
placebo).
Struktura studie neumožňovala posoudit vliv souběžného užívání inhalovaných kortikoidů, navíc
pouze 47 % účastníků hlásilo užívání IKS při zahájení léčby.

Bezpečnost a účinnost salmeterolu/flutikason-propionátu u astmatu ve srovnání se samotným
flutikason-propionátem
Bezpečnost a účinnost salmeterolu-FP a samotného FP porovnávaly dvě multicentrické 26týdenní
studie, jedna u dospělých a dospívajících pacientů (studie AUSTRI)), druhá pak u dětí ve věku 4 až let (VESTRI). Účastníci obou studií měli středně těžké až těžké perzistující astma a v uplynulém roce
byli kvůli němu hospitalizováni nebo došlo k jeho exacerbaci. Hlavním cílem každé studie bylo zjistit,
zda doplnění IKS terapie (salmeterol-FP) o přípravky LABA nebude mít horší výsledky než IKS (FP)
samotné (non-inferiorita), pokud jde o riziko závažných komplikací (hospitalizace, endotracheální
intubace či úmrtí, vše v souvislosti s astmatem). Sekundárním cílem v oblasti účinnosti bylo posoudit,
zda je terapie IKS/LABA (salmeterol-FP) lepší než IKS terapie (FP) samotná z hlediska těžké
exacerbace astmatu (tj. zhoršení astmatu vyžadující nasazení systémových kortikoidů alespoň na tři
dny, případně hospitalizace nebo návštěva pohotovosti kvůli astmatu s nasazením systémových
kortikoidů).

Do studie AUSTRI bylo zařazeno celkem 11 679 pacientů, do studie VESTRI pak 6 208. U
primárního bezpečnostního ukazatele byla v obou klinických hodnoceních prokázána non-inferiorita
(viz následující tabulka).

Závažné astmatické příhody v 26týdnenních hodnoceních AUSTRI a VESTRI

AUSTRI VESTRI
Salmeterol-FP
(n = 5 834)
Samotný FP
(n = 5 845)
Salmeterol-FP
(n = 3 107)
Samotný FP
(n = 3 101)
Kompozitní ukazatel
(hospitalizace,
endotracheální intubace
nebo smrt, vše
v souvislosti s astmatem)
34 (0,6 %) 33 (0,6 %) 27 (0,9 %) 21 (0,7 %)
Poměr rizik salmeterol-
FP/FP (95 % CI)
(0,638–1,662)a
1 (0,726–2,272)b

Smrt 0 0 0 Hospitalizace související
s astmatem
34 33 27 Endotracheální intubace 0 2 0 a Pokud byl odhad horní hranice 95% CI intervalu pro relativní riziko menší než 2,0, byla konstatována non-inferiorita.
b Pokud byl odhad horní hranice 95% CI intervalu pro relativní riziko menší než 2,675, byla konstatována non-inferiorita.

U sekundárního ukazatele účinnosti bylo zkrácení času do první exacerbace astmatu u salmeterol-FP
oproti FP patrné v obou studiích, avšak pouze studie AUSTRI byla statisticky významnou:

AUSTRI VESTRI
Salmeterol-FP
(n = 5 834)
Samotný FP
(n = 5 845)
Salmeterol-FP
(n = 3 107)
Samotný FP
(n = 3 101)

Počet jedinců s
exacerbací astmatu
480 (8 %) 597 (10 %) 265 (9 %) 309 (10 %)
Poměr rizik
salmeterol-FP/FP
(95 % CI)
0,(0,698; 0,888)
0,(0,729; 1,012)



Pediatrická populace
Přípravek Everio Airmaster není indikován pro děti do 12 let (viz bod 4.2). Dále popsané studie byly
realizovány s dříve schváleným přípravkem, nikoli s přípravkem Everio Airmaster.

V klinickém hodnocení SAM101667 u 158 dětí ve věku 6 až 16 let se symptomatickým astmatem
bylo prokázáno, že kombinace salmeterol/flutikason-propionátu je ke kontrole příznaků a plicních
funkcí stejně účinná jako zdvojení dávky flutikason-propionátu. Tato studie nebyla navržena ke
sledování účinků na exacerbace.

V 12týdenním klinickém hodnocení u dětí ve věku 4 až 11 let [n = 257] léčených buď
salmeterol/flutikason-propionátem 50/100 nebo salmeterolem 50 mikrogramů + flutikason-
propionátem 100 mikrogramů, obojí podávané dvakrát denně, se v obou terapeutických větvích
prokázalo 14% zvýšení maximální výdechové rychlosti a zlepšení skóre příznaků a záchranného
použití salbutamolu. V bezpečnostních parametrech nebyl mezi těmito terapeutickými větvemi rozdíl.

Primárním cílem v 12týdenním randomizovaném klinickém hodnocení s paralelními skupinami u dětí
ve věku 4 až 11 let [n = 203] s perzistujícím astmatem, které byly symptomatické při užívání
inhalačních kortikosteroidů, byla bezpečnost. Dětem byl podáván buď salmeterol/flutikason-propionát
(50/100 mikrogramů) nebo samotný flutikason-propionát (100 mikrogramů) dvakrát denně. Dvě děti
se salmeterol/flutikason-propionátem a 5 dětí s flutikason-propionátem bylo vyřazeno pro zhoršení
astmatu. Po 12 týdnech nemělo žádné dítě v obou terapeutických větvích abnormálně nízké hodnoty
kortizolu vylučovaného močí za 24 hodin. Mezi oběma terapeutickými větvemi nebyly pozorovány
žádné další rozdíly v bezpečnostním profilu.

Medikace obsahující flutikason-propionát podávaná během těhotenství
Observační retrospektivní epidemiologická kohortová studie užívající elektronické zdravotní záznamy
z Velké Británie byla provedena za účelem posouzení rizik MCM (riziko výskytu závažných
vrozených malformací) po prvním trimestru u žen vystavených samotnému inhalačnímu FP a
salmeterol-FP ve srovnání s IKS neobsahujícím FP. Do této studie nebylo zahrnuto srovnávací
placebo.

Ve skupině s astmatem u 5 362 těhotných žen vystavených IKS v prvním trimestru bylo
diagnostikováno 131 MCM; 1 612 (30 %) bylo vystaveno FP nebo salmeterol-FP, z nichž bylo u diagnostikováno MCM. Upravený poměr šancí u MCM diagnostikované do 1 roku byl 1,1 (95 % CI:
0,5-2,3) u žen vystavených FP oproti ženám se středně těžkým astmatem, které nebyly vystaveny IKS
FP, a 1,2 (95 % CI: 0,7-2,0) u žen se značným až těžkým astmatem. Nebyl identifikován žádný rozdíl
rizika výskytu MCM po prvním trimestru u žen vystavených samotnému FP proti salmeterol-FP.
Absolutní rizika MCM napříč stupni závažnosti astmatu se pohybovala v rozmezí od 2,0 do 2,9 na
100 těhotenství vystavených FP, což je srovnatelné s výsledky studie v rámci General Practice
Research Database s 15 840 těhotnými ženami neléčenými kvůli astmatu (2,8 příhod MCM na těhotenství).