Evoltra Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, antimetabolity, ATC kód: L01BB06.

Mechanismus účinku

Klofarabin je antimetabolit purinového nukleosidu. Jeho protinádorový účinek je zřejmě založen na
třech mechanismech:

• Inhibice DNA polymerázy alfa, která má za následek ukončení prodlužování řetězce DNA a/nebo
syntézy/opravy DNA.
• Inhibice ribonukleotidreduktázy s redukcí buněčných poolů deoxynukleotidtrifosfátu • Narušení integrity membrány mitochondrií s uvolněním cytochromu C a jiných proapoptotických
faktorů vedoucích k programované buněčné smrti i u nedělících se lymfocytů.

Nejprve musí dojít k difuzi či transportu klofarabinu do cílových buněk, kde následně dojde
k fosforylaci na mono- a bifosfáty prostřednictvím nitrobuněčných kináz, a nakonec na aktivní
konjugát klofarabin 5 ́-trifosfát. Klofarabin vykazuje vysokou afinitu k jednomu z aktivujících
fosforylujících enzymů, deoxycytidinkináze, která převyšuje afinitu přirozeného substrátu,
deoxycytidinu.

Kromě toho klofarabin vykazuje vyšší resistenci vůči buněčné degradaci adenosindeaminázou a
sníženou náchylnost k fosforolytickému štěpení než jiné léčivé látky v této třídě, přičemž afinita
klofarabintrifosfátu k alfa polymeráze DNA a ribonukleotidreduktáze je podobná jako afinita
deoxyadenosintrifosfátu, nebo vyšší.

Farmakodynamické účinky

Studie in vitro prokázaly, že klofarabin inhibuje buněčný růst v mnoha rychle proliferujících
hematologických buněčných liniích a buněčných liniích pevných tumorů a je pro ně cytotoxický. Dále
projevoval aktivitu vůči inaktivním lymfocytům a makrofágům. Klofarabin dále zpomaloval růst
nádorů a v některých případech vyvolal regresi nádoru v řadě různých lidských i myších štěpů tumorů
z cizí tkáně implantované myším.

Klinická účinnost a bezpečnost

Klinická účinnost: Aby bylo možno systematicky hodnotit odpovědi pozorované u pacientů, stanovil
nezaslepený nezávislý panel pro hodnocení odpovědí následující počty léčebných odpovědí na základě definic stanovených Skupinou pro dětskou onkologii

CR = Úplná remise Pacienti, kteří splní všechna následující kritéria:
• Bez průkazu blastů v oběhu nebo extramedulárního
onemocnění
• Kostní dřeň M1 • Normalizace krevního obrazu  100 × 109/l a ANC  1,0 × 109/lCRp = Úplná remise s chybějící
kompletní obnovou trombocytů
• Pacienti splňující všechna kritéria CR s výjimkou
obnovy počtu trombocytů na hodnotu > 100 × 109/l
PR = Částečná remise Pacienti, kteří splní všechna následující kritéria:
• Úplné vymizení blastů z oběhu
• Kostní dřeň M2 normálních progenitorových buněk
• Kostní dřeň M1, která nesplnila kritéria CR nebo
CRp
Výskyt celkové remise vyhovujících pacientů, jimž byl podáván klofarabin

Bezpečnost a účinnost klofarabinu byly hodnoceny v otevřené nesrovnávací studii fáze I s eskalací
dávek u 25 pediatrických pacientů s relabující nebo refrakterní leukemií byla standardní léčba neúspěšná nebo pro něž neexistovala jiná léčebná možnost. Dávkování bylo
zahájeno na 11,25 mg/m2/den a zvyšovalo se na 15, 30, 40, 52 a 70 mg/m2/den podávaných
intravenózní infuzí po dobu 5 dní jednou za 2 až 6 týdnů v závislosti na toxicitě a odpovědi. Devět ze
17 ALL pacientů bylo léčeno klofarabinem v dávce 52 mg/m2/den. Ze 17 pacientů s ALL bylo u
dosaženo úplné remise Toxicity vyžadující omezení dávky v této studii byly: hyperbilirubinemie, zvýšené hladiny
transamináz a makulopapulózní vyrážka projevující se při dávce 70 mg/m2/den bod 4.9
Uskutečnila se multicentrická otevřená nesrovnávací studie klofarabinu fáze II s cílem stanovit
celkový výskyt remise diagnózeMaximální tolerovaná dávka zjištěná ve výše uvedené studii fáze I činila 52 mg/m2/den formou
intravenózní infuze po 5 po sobě jdoucích dní jednou za 2 až 6 týdnů. Níže uvedená tabulka uvádí
souhrn klíčových výsledků účinnosti v této studii.

Pacienti s ALL nesměli vyhovět kritériím léčby s vyšším léčebným potenciálem a museli být
v druhém či následném relabujícím a/nebo refrakterním stadiu nemoci, tzn. pacienti, u nichž nedošlo
po minimálně dvou předchozích léčebných režimech k remisi. Před zařazením do studie absolvovalo
58 ze 61 pacientů alespoň 1 předchozí transplantaci hematopoetických kmenových buněk léčených pacientů
Podávání klofarabinu mělo za následek výrazné a rychlé snížení leukemických buněk v periferním
oběhu u 31 ze 33 pacientů 12 pacientů, kteří dosáhli celkové remise ukončení sběru dat. Odpovědi byly pozorovány u různých imunofenotypů ALL, včetně pre-B buněk a
T-buněk. Ačkoliv počet transplantací nebyl cílovým parametrem účinnosti studie, 10/61 pacientů
jehož léčbu vyhodnotil IRRP jako neúspěšnou, a 1 pacient, který byl ze strany IRRP považován za
nevyhodnotitelného
Výsledky účinnosti z pivotní studie u pacientů refrakterní ALL po min. dvou předchozích léčebných režimech
Kategorie
odpovědi
Pacienti
ITT*
Medián trvání
remise Medián času do
progrese týdnechMedián celkového
přežití Celková remise
32,38,69,CR 47,56,72,CRp 28,37,53,PR 11,14,33,CR + CRp + PR 21,28,66,Neúspěšná léčba Neuplatňuje se
4,
7,Neuplatňuje se
Všichni pacienti Neuplatňuje se 5,12,* ITT = intention to treat **Pacienti přežívající ve stadiu remise v době posledního následného sledování byli v tomto
časovém bodě roztříděni pro účely analýzy.

Individuální délka remise a údaje o přežití pacientů, kteří dosáhli CR nebo CRp

Nejlepší odpověď
Doba do OR
Délka remise
Celkové přežití
Pacienti, kteří nepodstoupili transplantaci
CR 5,7 4,3 66,CR 14,3 6,1 58,CR 8,3 47,9 66,CRp 4,6 4,6 9,CR 3,3 58,6 72,CRp 3,7 11,7 53,Pacienti, kteří podstoupili transplantaci při pokračující remisi *
CRp 8,4 11,6+ 145,1+
CR 4,1 9,0+ 111,9+
CRp 3,7 5,6+ 42,CR 7,6 3,7+ 96,3+
Pacienti, kteří podstoupili transplantaci po alternativní léčbě nebo relapsu *
CRp 4,0 35,4 113,3+**
CR 4,0 9,7 89,4***
* Délka remise cenzorována v okamžiku transplantace
** Pacient podstoupil transplantaci po alternativní léčbě
*** Pacient podstoupil transplantaci po relapsu

Tento léčivý přípravek byl registrován za „výjimečných okolností“. Znamená to, že vzhledem ke
vzácné povaze onemocnění, pro které je indikován, nebylo možné získat úplné informace o přínosech
a rizicích tohoto léčivého přípravku.
Evropská agentura pro léčivé přípravky každoročně vyhodnotí jakékoli nově dostupné informace a
tento souhrn údajů o přípravku bude podle potřeby aktualizován.