Exferana Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Látky tvořící cheláty se železem, ATC kód: V03AC03

Mechanismus účinku
Deferasirox je perorálně účinná chelatační látka, která je vysoce selektivní pro trojmocné železo. Je to
trojvazné chelatační činidlo, které váže železo s vysokou afinitou v poměru 2 : 1. Deferasirox podporuje
vylučování železa, a to převážně do stolice. Deferasirox má nízkou afinitu k zinku a mědi, a nepůsobí
proto trvale nízké hladiny těchto kovů v séru.

Farmakodynamické účinky
V bilanční metabolické studii železa provedené u dospělých pacientů trpících talesemií s nadměrnou
zátěží organismu železem indukoval deferasirox (léková forma dispergovatelné tablety) v denních
dávkách 10, 20 a 40 mg/kg v průměru čisté vyloučení železa 0,119; 0,329 resp. 0,445 mg Fe/kg tělesné
hmotnosti a den.

Klinická účinnost a bezpečnost
Studie klinické účinnosti byly provedeny u deferasiroxu ve formě dispergovatelných tablet.

Deferasirox byl studován u 411 dospělých (ve věku ≥ 16 let) a 292 pediatrických pacientů (ve věku od
do < 16 let) s chronickým přetížením organismu železem v důsledku krevních transfuzí.

17
Z pediatrických pacientů bylo 52 ve věku od 2 do 5 let. Mezi základní onemocnění, která vyžadovala
transfuze, patřila beta-talasemie, srpkovitá anémie a jiné kongenitální a získané anémie
(myelodysplastický syndrom, Diamond-Blackfanův syndrom, aplastická anémie a jiné velmi vzácné
anémie).

Denní léčba deferasiroxem ve formě dispergovatelných tablet dávkami 20 a 30 mg/kg po dobu jednoho
roku dospělým a pediatrickým pacientům s beta-talasemií, kteří dostávali často transfuze, měla za
následek snížení indikátorů celkového železa v organismu; koncentrace železa v játrech byla v průměru
snížena o 0,4 resp. 8,9 mg/g jater (suchá hmotnost biopticky získané tkáně), sérový feritin poklesl v
průměru přibližně o 36 resp. 926 mikrogramů/l. Při těchto stejných dávkách byly poměry vyloučeného
železa: příjmu železa 1,02 (udávající netto bilanci železa) resp. 1,67 (udávající hodnotu netto
odstraněného železa).
U pacientů s nadměrnou zátěží železem s jinými anémiemi vyvolal deferasirox podobné terapeutické
odpovědi. Denní dávky 10 mg/kg (léková forma dispergovatelné tablety) po dobu jednoho roku by
mohly udržovat hladinu železa v játrech a sérového feritinu a indukovat vyrovnanou bilanci železa u
pacientů dostávajících transfuze jen vzácně nebo těch, kteří dostávají výměnné transfuze. Sledování
jednou měsíčně stanovených hodnot sérového feritinu odráží změny koncentrace železa v játrech a
ukazuje, že trendy hladin sérového feritinu mohou být použity k monitorování léčebné odpovědi.
Omezené klinické údaje (29 pacientů s normální srdeční funkcí na počátku) získané při použití MRI
naznačují, že při léčbě deferasiroxem v dávkách 10 až 30 mg/kg/den (léková forma dispergovatelné
tablety) po dobu jednoho roku může také dojít ke snížení hladiny železa v srdci (v průměru MRI T2*
bylo zvýšeno z 18,3 na 23,0 milisekundy).

Hlavní analýza pivotní srovnávací studie u 586 pacientů s beta-talasemií a přetížením železem
způsobeným transfuzí neprokázala non-inferioritu deferasiroxu ve formě dispergovatelných tablet oproti
deferoxaminu v analýze celkové populace pacientů. V post-hoc analýze této studie u podskupiny
pacientů s koncentrací železa v játrech ≥ 7 mg Fe/g sušiny léčených deferasiroxem ve formě
dispergovatelných tablet (20 a 30 mg/kg) nebo deferoxaminem (35 až ≥ 50 mg/kg) byla non-inferiorní
kritéria dosažena. U pacientů s koncentrací železa v játrech < 7 mg Fe/g sušiny léčených deferasiroxem
ve formě dispergovatelných tablet (5 a 10 mg/kg) nebo deferoxaminem (20 až 35 mg/kg) však non-
inferiorita nebyla prokázána vzhledem k nerovnováze v dávkování obou chelatačních látek. Tato
nerovnováha vznikla, protože pacientům léčeným deferoxaminem bylo dovoleno setrvat na původní
podávané dávce, i když ta byla vyšší než dávka stanovená protokolem. Této pivotní studie se účastnilo
56 pacientů ve věku pod 6 let, z nichž 28 dostávalo deferasirox ve formě dispergovatelných tablet.

Z předklinických i klinických studií se zdá, že deferasirox ve formě dispergovatelných tablet je stejně
účinný jako deferoxamin, pokud je používán v poměru dávek 2 : 1 (tj. dávka deferasiroxu ve formě
dispergovatelných tablet je numerickou polovinou dávky deferoxaminu). Pro deferasirox ve formě
potahovaných tablet platí poměr dávek 3 : 1 (tj. dávka deferasiroxu ve formě potahovaných tablet je
numerickou jednou třetinou dávky deferoxaminu). Toto doporučené dávkování však nebylo v klinickém
hodnocení prospektivně vyhodnoceno.

Kromě toho u pacientů s koncentrací železa v játrech ≥ 7 mg Fe/g sušiny s různými vzácnými anémiemi
nebo srpkovitou anémií způsobil deferasirox ve formě dispergovatelných tablet v dávce do 20 a mg/kg pokles koncentrace železa v jaterní tkáni a sérového feritinu srovnatelný s poklesem u pacientů
s beta-talasemií.

Byla provedena placebem kontrolovaná randonizovaná studie u 225 pacientů s MDS (nízce/středně
riziková skupina 1) a potransfuzním přetížením železem. Výsledky této studie naznačují pozitivní vliv
deferasiroxu na přežití bez příhody (EFS, kombinovaný cíl složený z nefatální srdeční či jaterní příhody)

18
a hladiny feritinu v séru. Bezpečnostní profil odpovídal předchozím studiím u dospělých pacientů
s MDS.

V 5leté observační studii, které se účastnilo 267 dětí ve věku 2 až < 6 let (v době zařazení do studie) s
transfuzemi podmíněnou hemosiderózou léčených deferasiroxem nebyly zaznamenány žádné klinicky
významné rozdíly v bezpečnosti a snášenlivosti deferasiroxu u pediatrických pacientů ve věku 2 až < let oproti celkové dospělé či starší pediatrické populaci, včetně zvýšení hladiny sérového kreatininu o >
33 % při ≥ 2 po sobě jdoucích měřeních, někdy nad horní hranicí normálního rozmezí (3,1 %) a hodnoty
alaninaminotransferázy (ALT) více než 5násobně převyšující horní hranici normálních hodnot (4,3 %).
U 145 pacientů, kteří dokončili studii, byla hlášena jednotlivá měření zvýšených hodnot ALT u 20,0 %
pacientů a aspartát aminotransferázy u 8,3 % pacientů.

V klinické studii týkající se bezpečnosti deferasiroxu ve formě potahovaných a dispergovatelných tablet
bylo léčeno po dobu 24 týdnů 173 dospělých a pediatrických pacientů se syndromem talasemie závislé
na podávání krevních transfuzí nebo s myelodysplastickým syndromem. Byl pozorován srovnatelný
bezpečnostní profil pro potahované i pro dispergovatelné tablety.

U pacientů se syndromy talasemie nezávislé na podávání krevních transfuzí a s přetížením železem byla
léčba deferasiroxem ve formě dispergovatelných tablet hodnocena v 1leté, randomizované, dvojitě
zaslepené, placebem kontrolované studii. Studie porovnávala účinnost dvou různých režimů
deferasiroxu ve formě dispergovatelných tablet (počáteční dávky 5 a 10 mg/kg/den, 55 pacientů v každé
skupině) a srovnávací skupiny s placebem (56 pacientů). Do studie bylo zařazeno 145 dospělých
a 21 pediatrických pacientů. Primárním parametrem účinnosti byla změna koncentrace železa v játrech
(LIC) od výchozího stavu po 12 měsících léčby. Jedním ze sekundárních parametrů účinnosti byla
změna hladin sérového feritinu mezi výchozím stavem a čtvrtým čtvrtletím. Při počáteční dávce mg/kg/denně vedlo podávání deferasiroxu ve formě dispergovatelných tablet ke snížení parametrů
celkové hladiny železa v těle. V průměru došlo ke snížení koncentrace železa v játrech o 3,80 mg Fe/g
suché hmotnosti u pacientů léčených deferasiroxem ve formě dispergovatelných tablet (s počáteční
dávkou 10 mg/kg/den) a zvýšení o 0,38 mg Fe/g suché hmotnosti u pacientů léčených placebem (p <
0,001). Hladina érového feritinu v průměru poklesl o 222,0 μg/l u pacientů léčených deferasiroxem ve
formě dispergovatelných tablet (s počáteční dávkou 10 mg/kg/den) a vzrostl o 115 μg/l u pacientů
léčených placebem (p < 0,001).