Exjade Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Látky tvořící cheláty s železem, ATC kód: V03AC
Mechanismus účinku
Deferasirox je perorálně účinná chelatační látka, která je vysoce selektivní pro trojmocné železo. Je to
trojvazné chelatační činidlo, které váže železo s vysokou afinitou v poměru 2 : 1. Deferasirox
podporuje vylučování železa, a to převážně do stolice. Deferasirox má malou afinitu k zinku a mědi, a
nepůsobí proto trvalý pokles hladin těchto kovů v séru.

Farmakodynamické účinky
V bilanční metabolické studii železa provedené u dospělých pacientů trpících thalesemií s nadměrnou
zátěží železa indukoval deferasirox v průměru čisté vyloučení železa 0,119; 0,329 a 0,445 mg Fe/kg tělesné hmotnosti a den.

Klinická účinnost a bezpečnost
Studie klinické účinnosti byly provedeny u přípravku EXJADE ve formě dispergovatelných tablet
je dávka deferasirox potahované tablety o 30% nižší než deferasirox dispergovatelné tablety,
zaokrouhlená na nejbližší celou tabletu
Deferasirox byl studován u 411 dospělých < 16 letpacientů bylo 52 ve věku od 2 do 5 let. Mezi základní onemocnění, která vyžadovala transfuze, patřila
beta-talasemie, srpkovitá anemie a jiné kongenitální a získané anemie [MDS], Diamond-Blackfanův syndrom, aplastická anemie a jiné velmi vzácné anemie
Denní léčba deferasiroxem dospělým, kteří dostávali opakovaně transfuze, a dětským pacientům s beta-talasemií měla za následek
snížení indikátorů celkového železa v organismu; koncentrace železa v játrech byla v průměru snížena
o 0,4 a 8,9 mg/g jater přibližně o 36 a 926 mikrogramů/l. Při těchto stejných dávkách byly poměry vyloučeného
železa : příjmu železa 1,02 odstraněného železapodobné terapeutické odpovědi. Denní dávky 10 mg/kg roku by mohly udržovat hladinu železa v játrech a sérového feritinu a indukovat vyrovnanou bilanci
železa u pacientů dostávajících transfuze jen vzácně nebo těch, kteří dostávají výměnné transfuze.
Sledování jednou měsíčně stanovených hodnot sérového feritinu odráží změny koncentrace železa
v játrech a ukazuje, že trendy sérového feritinu mohou být použity k monitorování léčebné odpovědi.
Omezené klinické údaje naznačují, že při léčbě deferasiroxem v dávkách 10 až 30 mg/kg/den jednoho roku může také dojít ke snížení hladiny železa v srdci z 18,3 na 23,0 milisekundy
Hlavní analýza pivotní srovnávací studie u 586 pacientů s beta-talasemií a přetížením železem
způsobeným transfuzí neprokázala non-inferioritu deferasiroxu dispergovatelné tablety oproti
deferoxaminu v analýze celkové populace pacientů. V post-hoc analýze této studie u podskupiny
pacientů s koncentrací železa v játrech ≥ 7 mg Fe/g sušiny léčených deferasiroxem dispergovatelné
tablety U pacientů s koncentrací železa v játrech  7 mg Fe/g sušiny léčených deferasiroxem tabletyvzhledem k nerovnováze v dávkování obou chelatačních látek. Tato nerovnováha vznikla, protože
pacientům léčeným deferoxaminem bylo dovoleno setrvat na původní podávané dávce, i když ta byla
vyšší než dávka stanovená protokolem. Této pivotní studie se účastnilo 56 pacientů ve věku pod 6 let,
z nichž 28 dostávalo deferasirox
Z předklinických i klinických studií se zdá, že deferasirox dispergovatelné tablety je stejně účinný
jako deferoxamin, pokud je používán v poměru dávek 2 : 1 tablety je aritmetickou polovinou dávky deferoxaminupoměr dávek 3:1 deferoxaminuvyhodnoceno.

Dále, u pacientů s koncentrací železa v játrech ≥ 7 mg Fe/g sušiny s různými vzácnými anemiemi nebo
srpkovitou anemií, deferasirox dispergovatelné tablety v dávce do 20 a 30 mg/kg způsobil pokles
koncentrace železa v jaterní tkáni a sérového feritinu srovnatelný s poklesem u pacientů s beta-
talasemií.

U 225 pacientů s MDS provedena placebem kontrolovaná randomizovaná studie. Výsledky této studie naznačují pozitivní
vliv deferasiroxu na přežití bez příhody jaterní příhodyu dospělých pacinetů s MDS.

V 5leté observační studii, které se účastnilo 267 dětí ve věku 2 až <6 let podmíněnou hemosiderózou léčených deferasiroxem , nebyly zaznamenány žádné klinicky významné
rozdíly v bezpečnosti a snášenlivosti přípravku Exjade u dětských pacientů ve věku 2 až <6 let oproti
celkové dospělé či starší pediatrické populaci, včetně zvýšení hladiny sérového kreatininu o >33 % při
≥2 po sobě jdoucích měřeních, někdy nad horní hranicí normálního rozmezí aminotransferázy 145 pacientů, kteří dokončili studii, byly hlášeny zvýšené hodnoty ALT o 20,0 % a aspartát
aminotransferázy o 8,3 %.

V klinické studii týkající se bezpečnosti deferasiroxu potahované a dispergovatelné tablety bylo lěčeno
po dobu 24 týdnů 173 dospělých a pediatrických pacientů se syndromem talasémie závislé na
podávání krevních transfuzí nebo s myelodysplastickým syndromem. Byl pozorován srovnatelný
bezpečnostní profil pro potahované i pro dispergovatelné tablety.

Otevřená randomizovaná studie 1:1 proběhla u celkem 224 pediatrických pacientů ve věku
až <18 let s anemií závislou na transfuzi a přetížení železem, aby se vyhodnotila kompliance léčby,
účinnost a bezpečnost deferasiroxu ve formě granulí ve srovnání s lékovou formou dispergovatelné
tablety. Většina pacientů 108 71,6 % ve věku 2 až <10 letu pacientů dosud neléčených ICT po 24 týdnech léčby byla míra kompliance 84,26 % a 86,84 % v
rameni s deferasiroxem dispergovatelnými tabletami a v rameni s deferasiroxem granule v uvedeném
pořadí, bez statisticky významného rozdílu. Podobně nebyl žádný statisticky významný rozdíl v
průměrných změnách hodnot sérového feritinu rameny [granule – DT] 176,36 μg/l [95% CI: 129,00; 481,72], oboustranná p-hodnota = 0,25vyplývá, že kompliance a účinnost léčby se v různých časových bodech granulemi deferasiroxu a rameny s dispergovatelnými tabletami deferasiroxu nelišily. Bezpečnostní
profil byl celkově srovnatelný u obou lékových forem granulí a dispergovatelných tablet.

U pacientů se syndromy talasemie nezávislé na podávání krevních transfuzí a s přetížením železem
byla léčba deferasiroxem dispergovatelné tablety hodnocena v 1leté, randomizované, dvojitě
zaslepené, placebem kontrolované studii. Studie porovnávala účinnost dvou různých režimů
deferasiroxu dispergovatelné tablety ramenizměna sérového feritinu mezi výchozím stavem a čtvrtým čtvrtletím. Při počáteční dávce
10 mg/kg/denně vedlo podávání deferasiroxu dispergovatelné tablety ke snížení parametrů celkové
hladiny železa v těle. V průměru došlo ke snížení koncentrace železa v játrech o 3,80 mg Fe/g suché
hmotnosti u pacientů léčených deferasiroxem dispergovatelné tablety 10 mg/kg/denSérový feritin v průměru poklesl o 222,0 μg/l u pacientů léčených deferasiroxem dispergovatelné
tablety