Ezetimibe glenmark Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: jiné látky upravující hladinu lipidů.
ATC kód: C10AX09.

Mechanismus účinku
Ezetimib patří mezi hypolipidemické látky nové skupiny, které selektivně inhibují intestinální absorpci
cholesterolu a příbuzných rostlinných sterolů. Ezetimib je účinný po perorálním podání a má
mechanismus účinku, který se liší od mechanismu účinku jiných skupin látek snižujících hladiny
cholesterolu (např. statiny, sekvestranty žlučových kyselin [pryskyřice], deriváty kyseliny fibrové a
rostlinné stanoly). Molekulárním cílem ezetimibu je přenašeč sterolu Niemann-Pick C1-Like (NPC1L1), který je odpovědný za intestinální absorpci cholesterolu a fytosterolů.

Ezetimib se lokalizuje v kartáčovém lemu tenkého střeva a inhibuje absorpci cholesterolu, což vede ke
snížení přísunu cholesterolu ze střev do jater; statiny snižují syntézu cholesterolu v játrech a
dohromady tyto rozdílné mechanismy zajišťují vzájemně se doplňující snížení hladiny cholesterolu.
Ve dvoutýdenní klinické studii u 18 pacientů s hypercholesterolemií inhiboval ezetimib intestinální
absorpci cholesterolu ve srovnání s placebem o 54 %.

Farmakodynamické účinky
Byla provedena řada preklinických studií s cílem zjistit selektivitu ezetimibu při inhibici absorpce
cholesterolu. Ezetimib inhiboval absorpci [14C]-cholesterolu bez účinku na absorpci triacylglycerolů,
mastných kyselin, žlučových kyselin, progesteronu, ethinylestradiolu nebo v tucích rozpustných
vitamínů A a D.

Epidemiologické studie prokázaly, že kardiovaskulární morbidita a mortalita se mění přímo úměrně s
hladinou celkového cholesterolu a LDL-C, a nepřímo úměrně s hladinou HDL-C.
Užívání ezetimibu zároveň se statinem účinně snižuje riziko kardiovaskulárních příhod u pacientů s
ischemickou chorobou srdeční a akutním koronárním syndromem v anamnéze.

KLINICKÁ ÚČINNOST A BEZPEČNOST

V kontrolovaných klinických studiích ezetimib podávaný buď jako monoterapie nebo spolu se
statinem významně snižoval celkový cholesterol (total-C), cholesterol s nízkou hustotou lipoproteinu
(LDL-C), apolipoprotein B (Apo B) a triacylglyceroly (TG) a zvyšoval cholesterol s vysokou hustotou
lipoproteinu (HDL-C) u pacientů s hypercholesterolemií.

Primární hypercholesterolemie
V dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, 8týdenní studii bylo 769 pacientů s hypercholesterolemií,
kteří již dostávali statin v monoterapii, a nedosáhli cílové hodnoty LDL-C podle Národního programu
pro osvětu ve snižování hladin cholesterolu (National Cholesterol Education Program - NCEP) - (2,4,1 mmol/l, 100-160 mg/dl, podle výchozích charakteristik) randomizováno do skupin, které dostávaly
buď ezetimib 10 mg nebo placebo navíc k již probíhající léčbě statiny.

U pacientů, kteří byli léčeni statiny a neměli při výchozím vyšetření cílovou hodnotu LDL-C
(přibližně 82 %), dosáhlo významně více pacientů randomizovaných do skupiny s podáváním
ezetimibu svých cílových hodnot LDL-C v závěru studie, ve srovnání s pacienty randomizovanými do
skupiny s placebem, a to 72 % (skupina s ezetimibem) a 19 % (skupina s placebem). Odpovídající
snížení hladin LDL-C byla značně odlišná (25 % u ezetimibu oproti 4 % u placeba). Navíc ezetimib,
přidaný k již probíhající terapii statinem, značně snižuje hladinu celkového cholesterolu, Apo B, TG a
zvyšuje HDL-C, ve srovnání s placebem. Ezetimib nebo placebo přidané ke statinové terapii snížily
průměrné hodnoty C-reaktivního proteinu o 10 % nebo o 0 % vůči výchozí hodnotě, v uvedeném
pořadí.
Stránka 11 z

Ve dvou dvojitě zaslepených, randomizovaných, placebem kontrolovaných, 12týdenních studiích s 719 pacienty s primární hypercholesterolemií, ezetimib v dávce 10 mg značně snížil, ve srovnání s
placebem, hladinu celkového cholesterolu (13 %), LDL-C (19 %), Apo B (14 %) a TG (8 %), a zvýšil
HDL-C (3 %). Navíc nemá ezetimib žádný vliv na plazmatické koncentrace v tucích rozpustných
vitamínů A, D a E, nemá žádný vliv na protrombinový čas a stejně jako ostatní látky snižující hladiny
lipidů, nenarušuje produkci adrenokortikálního steroidního hormonu.

V multicentrické, dvojitě zaslepené, kontrolované klinické studii (ENHANCE) bylo 720 pacientů s
heterozygotní familiární hypercholesterolemií randomizováno do skupiny užívající po dobu 2 let
ezetimib 10 mg v kombinaci se simvastatinem v dávce 80 mg (n=357) nebo simvastatin 80 mg
(n=363). Primárním cílem studie bylo zjistit účinek kombinované terapie ezetimib/simvastatin na
tloušťku intimy-medie (intima-media thickness - IMT) karotidy ve srovnání s monoterapií
simvastatinem. Vliv tohoto náhradního markeru na kardiovaskulární morbidity a mortality stále není
prokázán.

Primární cílový ukazatel, kterým byla změna průměrného IMT ve všech šesti segmentech karotidy
měřená ultrazvukem v B-modu, se u obou léčených skupin významně nelišil (p=0,29). Během
dvouletého trvání studie se tloušťka intimy-medie zvětšila o 0,0111 mm u ezetimibu 10 mg v
kombinaci se simvastatinem 80 mg a o 0,0058 mm u samostatně podávaného simvastatinu v dávce mg (výchozí průměrná hodnota IMT karotidy byla 0,68 mm, resp. 0,69 mm).

Ezetimib v dávce 10 mg v kombinaci se simvastatinem v dávce 80 mg snižoval LDL- C, celkový
cholesterol, Apo B a TG významně více než samotný simvastatin v dávce 80 mg. Procentuální zvýšení
HDL-C bylo obdobné u obou léčených skupin. Nežádoucí účinky hlášené u ezetimibu v dávce 10 mg
v kombinaci se simvastatinem v dávce 80 mg byly konzistentní se známým bezpečnostním profilem
ezetimibu.

Pediatrická populace
V multicentrické, dvojitě zaslepené, kontrolované studii bylo 138 pacientů (59 chlapců a 79 dívek) ve
věku 6 až 10 let (střední hodnota věku 8,3 roku) s heterozygotní familiární nebo nefamiliární
hypercholesterolemií (HeFH) s výchozími hladinami LDL-C mezi 3,74 a 9,92 mmol/l randomizováno
buď do skupiny léčené 10 mg ezetimibu, nebo placebem po dobu 12 týdnů.

Ve 12. týdnu ezetimib v porovnání s placebem významně snižoval celkový cholesterol (-21 % oproti %), LDL-C (-28 % oproti -1 %), Apo-B (-22 % oproti -1 %) a non-HDL-C (-26 % oproti 0 %).
Výsledky obou léčebných skupin byly pro TG a HDL-C podobné (-6 % oproti +8 %, a +2 % oproti +%, v uvedeném pořadí).

V multicentrické, dvojitě zaslepené, kontrolované studii bylo 142 chlapců (Tannerův stupeň II a vyšší)
a 106 dívek po první menstruaci, ve věku 10 až 17 let (střední hodnota věku 14,2 roku) s heterozygotní
familiární hypercholesterolemií (HeFH) s výchozími hodnotami LDL-C mezi 4,1 a 10,4 mmol/l,
randomizováno buď do skupiny léčené ezetimibem 10 mg v kombinaci se simvastatinem (10, 20 nebo
40 mg) nebo do skupiny léčené simvastatinem (10, 20 nebo 40 mg) samotným po dobu 6 týdnů, do
skupiny léčené kombinací ezetimibu a 40 mg simvastatinu nebo do skupiny léčené 40 mg simvastatinu
samotného po dobu dalších 27 týdnů a do skupiny léčené v otevřeném uspořádání ezetimibem a
simvastatinem (10 mg, 20 mg nebo 40 mg) po následujících 20 týdnů.
V 6. týdnu ezetimib v kombinaci se simvastatinem (všechny dávky) v porovnání se simvastatinem
(všechny dávky) samotným významně snižoval celkový cholesterol (38 % oproti 26 %), LDL-C (49 %
oproti 34 %), Apo B (39 % oproti 27 %) a non-HDL-C (47 % oproti 33 %). Výsledky byly ohledně
TG a HDL-C (-17 % oproti -12 % a +7 % oproti +6 %, v uvedeném pořadí) u obou skupin podobné.
Ve 33. týdnu byly výsledky konzistentní s výsledky v 6. týdnu, přičemž významně více pacientů
léčených kombinací ezetimib a 40 mg simvastatinu (62 %) dosáhlo ideálního cíle NCEP AAP (<2,Stránka 12 z
mmol/l [110 mg/dl]) ohledně LDL-C v porovnání s pacienty léčenými 40 mg simvastatinu (25 %). V
53. týdnu, což je konec otevřeného prodloužení studie, byly účinky na parametry lipidů zachovány.

Účinnost a bezpečnost ezetimibu podávaného s dávkami simvastatinu vyššími než 40 mg denně
nebyla u dětských pacientů ve věku 10 až 17 let hodnocena. Bezpečnost a účinnost ezetimibu
podávaného současně se simvastatinem nebyla u pediatrických pacientů ve věku <10 let studována.
Dlouhodobá účinnost léčby ezetimibem u pacientů mladších 17 let ohledně snižování morbidity a
mortality v dospělosti nebyla hodnocena.

Prevence kardiovaskulárních příhod
IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE-IT) byla
multicentrická randomizovaná dvojitě zaslepená studie s aktivním komparátorem, do níž bylo
zařazeno 18 144 pacientů během 10 dnů po hospitalizaci kvůli akutnímu koronárnímu syndromu
(AKS; buď infarktu myokardu, nebo nestabilní angině pectoris). Hladina LDL-C při projevení AKS
byla ≤ 3,2 mmol/l (≤ 125 mg/dl) u pacientů, kteří neužívali hypolipidemickou léčbu, nebo ≤ 2,mmol/l (≤ 100 mg/dl) u pacientů, kteří dostávali hypolipidemickou léčbu. Všichni pacienti byli v
poměru 1:1 randomizováni do skupiny léčené ezetimibem/simvastatinem 10/40 mg (n = 9 067) nebo
simvastatinem 40 mg (n = 9 077) a sledováni po medián doby sledování 6,0 roku.

Průměrný věk pacientů byl 63,6 roku, 76 % tvořili muži, 84 % byli běloši a 27 % pacientů mělo
diabetes mellitus. Průměrná hodnota LDL-C při příhodě, která byla kvalifikující pro zařazení do
studie, byla 2,1 mmol/l (80 mg/dl) u pacientů, kteří dostávali hypolipidemickou léčbu (n = 6 390), a
2,6 mmol/l (101 mg/dl) u těch, kteří předtím nedostávali hypolipidemickou léčbu (n = 11 594). Před
hospitalizací kvůli příhodě AKS kvalifikující ke vstupu do studie užívalo 34 % pacientů statin. Po
jednom roce byla průměrná hodnota LDL-C u pacientů, kteří pokračovali v léčbě, 1,4 mmol/l (53,mg/dl) ve skupině s ezetimibem/simvastatinem a 1,8 mmol/l (69,9 mg/dl) ve skupině se samotným
simvastatinem. Hladiny lipidů byly obecně získány u pacientů, kteří pokračovali v léčbě v rámci
studie.

Primárním cílovým ukazatelem byl složený ukazatel zahrnující úmrtí z kardiovaskulárních příčin,
velké koronární příhody (definované jako nefatální infarkt myokardu, popsaná nestabilní angina
pectoris vyžadující hospitalizaci, nebo jakákoli koronární revaskularizace prováděná nejméně 30 dní
po randomizaci) a nefatální cévní mozkovou příhodu. Studie prokázala, že léčba ezetimibem přidaným
k simvastatinu ve srovnání se samotným simvastatinem poskytuje rostoucí přínos ve formě snížení
výskytu primárního cílového ukazatele složeného z úmrtí z kardiovaskulárních příčin, velké koronární
příhody a nefatální cévní mozkové příhody (relativní snížení rizika je 6,4 %, p = 0,016). Primární
cílový ukazatel se vyskytl u 2 572 z 9 067 pacientů ze skupiny s ezetimibem/simvastatinem
(pravděpodobnost výskytu za 7 let byla dle Kaplan-Meierovy (KM) metody 32,72 %) a u 2 742 z 077 pacientů ze skupiny se samotným simvastatinem (pravděpodobnost výskytu za 7 let byla dle KM
metody 34,67 %). (Viz Graf 1 a Tabulka 2.) Předpokládá se, že podobný rostoucí přínos poskytuje
také kombinace s jinými statiny účinnými ve snížování rizika kardiovaskulárních příhod. Celková
úmrtnost se v této vysoce rizikové skupině nezměnila (viz Tabulka 2).

Ve studii byl pozorován celkový přínos pro všechny typy cévní mozkové příhody, nicméně bylo
zaznamenáno malé nesignifikantní zvýšení rizika u hemoragické cévní mozkové příhody ve skupině s
ezetimibem a simvastatinem ve srovnání se skupinou se samotným simvastatinem (viz Tabulka 2).
Riziko hemoragické cévní mozkové příhody pro ezetimib podávaný se statiny s vyšší účinností nebylo
hodnoceno v dlouhodobých studiích.
Léčebný účinek kombinace ezetimib/simvastatin byl obecně konzistentní napříč celkovými výsledky
mnoha podskupin, dělených podle pohlaví, věku, rasy, diabetu mellitus v anamnéze, počáteční hladiny
lipidů, předchozí léčby statiny, cévní mozkové příhody v anamnéze a hypertenze.

Graf 1: Účinek ezetimibu/simvastatinu na primární cílový ukazatel složený z úmrtí z
kardiovaskulárních příčin, velké koronární příhody nebo nefatální cévní mozkové příhody

Stránka 13 z



Tabulka Velké kardiovaskulární příhody podle skupin u všech pacientů randomizovaných v IMPROVE-IT

Výsledek Ezetimib/Simvastatin
10/40 mga
(N=9067)
Simvastatin
40 mgb
(N=9077)
Poměr rizika
(95% CI)
p-hodnota
n K-M % c n K-M % c
Primární složený cílový ukazatel účinnosti
(Úmrtí z
kardiovaskulárních
příčin, velké
koronární příhody
a nefatální cévní
mozková příhoda)
2572 32,72% 2742 34,67% 0,936 (0,887,
0,988)
0,016
Sekundární složený cílový ukazatel účinnosti
Úmrtí z důvodu
ICHS, nefatální
infarkt myokardu,
urgentní koronární
revaskularizace po
30 dnech
1322 17,52% 1448 18,88% 0,912 (0,847,
0,983)
0,016
Stránka 14 z
Velká koronární
příhoda, nefatální
cévní mozková
příhoda, úmrtí (z
jakékoli příčiny)
3089 38,65% 3246 40,25% 0,948 (0,903,
0,996)
0,035
Úmrtí z
kardiovaskulárních
příčin, nefatální
infarkt myokardu,
nestabilní angina
pectoris vyžadující
hospitalizaci,
jakákoli
revaskularizace,
nefatální cévní
mozková příhoda
2716 34,49% 2869 36,20% 0,945 (0,897,
0,996)
0,035
Složky primárního složeného cílového ukazatele a vybrané cílové ukazatele účinnosti (první výskyt dané
příhody v jakékoli chvíli)
Úmrtí z
kardiovaskulárních
příčin
537 6,89% 538 6,84% 1,000 (0.887,
1,127)
0,997
Velká koronární
příhoda:

Nefatální infarkt
myokardu
945 12,77% 1083 14,41% 0,871 (0,798,
0,950)
0,002
Nestabilní angina
pectoris vyžadující
hospitalizaci
156 2,06% 148 1,92% 1,059 (0,846,
1,326)
0,618
Koronární
revaskularizace po
30 dnech
1690 21,84% 1793 23,36% 0,947 (0,886,
1,012)
0,107
Nefatální cévní
mozková příhoda
245 3,49% 305 4,24% 0.802 (0,678,
0,949)
0,010
Infarkt myokardu
(fatální i nefatální)
977 13,13% 1118 14,82% 0,872 (0,800,
0,950)
0,002
Cévní mozková
příhoda (fatální i
nefatální)
296 4,16% 345 4,77% 0,857 (0,734,
1,001)
0,052
Nehemoragická
cévní mozková
příhodad
242 3,48% 305 4,23% 0,793 (0,670,
0,939)
0,007
Hemoragická
cévní mozková
příhoda
59 0,77% 43 0,59% 1,377 (0,930,
2,040)
0,110
Úmrtí z jakékoli
příčiny
1215 15,36% 1231 15,28% 0,989 (0,914,
1,070)
0,782
a 6 % pacientů bylo titrováno na ezetimib/simvastatin 10/80 mg.
b 27 % pacientů bylo titrováno na simvastatin 80 mg.
c Kaplan-Meierův odhad pro 7 let.
Stránka 15 z
d zahrnuje ischemickou cévní mozkovou příhodu nebo cévní mozkovou příhodu neurčeného typu.

Prevence velkých cévních příhod při chronickém onemocnění ledvin
Studie „Study of Heart and Renal Protection“ (SHARP) byla mezinárodní, randomizovanou, placebem
kontrolovanou, dvojitě zaslepenou studií provedenou na 9 438 pacientech s chronickým onemocněním
ledvin, z nichž třetina byla při zahájení studie na dialýze. Do skupiny léčené 10 mg ezetimibu se
simvastatinem v dávce 20 mg bylo randomizováno celkem 4 650 pacientů a do skupiny léčené
placebem 4 620 pacientů, přičemž tito pacienti byli sledováni po medián doby 4,9 roku. Střední
hodnota věku pacientů byla 62 let, přičemž 63 % z nich byli muži, 72 % běloši, 23 % diabetici,
přičemž u těch pacientů, kteří nebyli na dialýze, byla střední hodnota odhadované rychlosti
glomerulární filtrace (eGFR) 26,5 ml/min/1,73 m2. Kritéria pro zařazení týkající se lipidů nebyla
stanovena. Střední hodnota LDL-C při zařazení byla 108 mg/dl. Po jednom roce, a to i u pacientů,
kteří již nepodstupovali hodnocenou léčbu, došlo v porovnání s placebem ke snížení LDL-C o 26 % u
20 mg samotného simvastatinu a o 38 % u 10 mg ezetimibu se simvastatinem v dávce 20 mg.

Primární porovnání specifikované v protokolu studie SHARP byla analýza léčených dle záměru
(intention-to-treat analysis) s ohledem na "velké cévní příhody" (definované jako nefatální infarkt
myokardu nebo srdeční smrt, cévní mozková příhoda nebo revaskularizační procedura) pouze u těch
pacientů, kteří byli původně randomizováni do skupiny léčené ezetimibem se simvastatinem (n=4 193)
nebo placebem (n=4 191). Sekundární analýzy zahrnovaly stejné složené kritérium analyzované u celé
kohorty randomizované (na začátku studie nebo po 1 roce) do skupiny léčené ezetimibem se
simvastatinem (n=4 650) nebo placebem (n=4 620), stejně jako komponenty tohoto složeného kritéria.
Analýza primárních kritérií hodnocení prokázala, že ezetimib se simvastatinem významně snižoval
riziko velkých cévních příhod (749 pacientů s příhodami ve skupině léčené placebem oproti 639 ve
skupině léčené ezetimibem a simvastatinem) s relativním snížením rizika 16 % (p=0,001).

Uspořádání této studie nicméně neumožnilo zjistit samostatný příspěvek monokomponentního
ezetimibu k účinnosti, jež vedla k významnému snížení rizika velkých cévních příhod u pacientů s
chronickým onemocněním ledvin.

Jednotlivé složky velké cévní příhody u všech randomizovaných pacientů jsou uvedeny v tabulce 3.
Ezetimib v kombinaci se simvastatinem významně snižoval riziko cévní mozkové příhody a jakékoli
revaskularizace při nevýznamných numerických rozdílech upřednostňujících ezetimib v kombinaci se
simvastatinem při nefatálním infarktu myokardu a srdeční smrti.

Tabulka Velké cévní příhody dle léčené skupiny u všech randomizovaných pacientů ve studii SHARPa

Výsledek ezetimib 10 mg
kombinovaný se
simvastatinem 20 mg
(n=4 650)
Placebo
(n=4 620)
Poměr rizik (95%
CI)
p-hodnota
Velké cévní příhody 701 (15,1 %) 814 (17,6 %) 0,85 (0,77-0,94) 0,Nefatální IM 134 (2,9 %) 159 (3,4 %) 0,84 (0,66-1,05) 0,Srdeční smrt 253 (5,4 %) 272 (5,9 %) 0,93 (0,78-1,10) 0,Jakákoli cévní mozková
příhoda
171 (3,7 %) 210 (4,5 %) 0,81 (0,66-0,99) 0,Nehemoragická
cévní mozková příhoda
131 (2,8 %) 174 (3,8 %) 0,75 (0,60-0,94) 0,Hemoragická cévní
mozková příhoda
45 (1.0 %) 37 (0,8 %) 1,21 (0,78-1,86) 0,Jakákoli
revaskularizace
284 (6,1 %) 352 (7,6 %) 0,79 (0,68-0,93) 0,Stránka 16 z
Velké
aterosklerotické
příhodyb
526 (11,3 %) 619 (13,4 %) 0,83 (0,74-0,94) 0,
a Analýza podle léčebného záměru (Intention-to-treat analysis) u všech pacientů studie SHARP
randomizovaných do skupiny léčené ezetimibem v kombinaci se simvastatinem nebo placebem buď
na začátku studie, nebo po 1 roce.
b Velké cévní příhody, definované jako složené kritérium zahrnující nefatální infarkt myokardu,
koronární smrt, nehemoragickou cévní mozkovou příhodu nebo jakoukoli revaskularizaci.

Absolutní snížení LDL cholesterolu dosažené pomocí ezetimibu kombinovaného se simvastatinem
bylo nižší u pacientů s nižšími výchozími hodnotami LDL-C (<2,5 mmol/l) a u pacientů, kteří byli při
vstupu do studie na dialýze, než u ostatních pacientů, přičemž odpovídající snížení rizika u těchto
dvou skupin bylo oslabeno.

Homozygotní familiární hypercholesterolemie (HoFH)
Dvojitě zaslepená, randomizovaná, 12týdenní studie zahrnovala 50 pacientů s klinickou a/nebo
genotypově potvrzenou diagnózou HoFH, kteří dostávali atorvastatin nebo simvastatin (40 mg) s nebo
bez doprovodné LDL aferézy. Ezetimib podáváný s atorvastatinem (40 mg nebo 80 mg) nebo
simvastatinem (40 mg nebo 80 mg) výrazně snížil hladinu LDL-C a to o 15 % ve srovnání se
zvýšenou dávkou simvastatinu nebo atorvastatinu v monoterapii od 40 mg do 80 mg.

Homozygotní sitosterolemie (fytosterolemie)
V dvojitě zaslepené, placebem kontrolované 8týdenní studii bylo randomizováno 37 pacientů s
homozygotní sitosterolemií, kteří dostávali ezetimib 10 mg (n = 30) nebo placebo (n = 7). Někteří
pacienti dostávali jinou léčbu (např. statiny, pryskyřice). Ezetimib významně snížil dva hlavní
rostlinné steroly, sitosterol a kampesterol, o 21 % a 24 % oproti výchozí hodnotě. Účinky snižování
sitosterolu na morbiditu a mortalitu u této populace nejsou známy.

Stenóza aorty
Multicentrická, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie „Simvastatin a ezetimib k léčbě
aortální stenózy“ (SEAS) s mediánem trvání 4,4 roku se uskutečnila u 1 873 pacientů s
asymptomatickou aortální stenózou (AS) zdokumentovanou pomocí Dopplerova měření maximální
rychlosti proudění aortou v rozmezí 2,5 až 4,0 m/s. Do studie byli zařazeni jen ti pacienti, u kterých se
zvážilo, že není potřebná léčba statiny za účelem snížení rizika aterosklerotického kardiovaskulárního
onemocnění. Pacienti byli randomizovaní v poměru 1:1 a dostávali placebo nebo jim byl denně
souběžně podáván ezetimib 10 mg a simvastatin 40 mg.

Primárním cílovým ukazatelem byla kombinace závažných kardiovaskulárních příhod (MCE)
sestávajících z kardiovaskulárního úmrtí, chirurgické náhrady aortální chlopně (AVR), kongestivního
srdečního selhání (CHF) v důsledku progrese AS, nefatálního infarktu myokardu, koronárního
arteriálního bypassu (CABG), perkutánní koronární intervence (PCI), hospitalizace pro nestabilní
anginu pectoris a nehemoragické cévní mozkové příhody. Klíčovými sekundárními cílovými ukazateli
byla kombinace podskupin kategorií příhod primárních cílových ukazatelů.

Ezetimib/simvastatin 10/40 mg v porovnání s placebem signifikantně nesnížily riziko MCE. Primární
výsledek se vyskytl u 333 pacientů (35,3 %) ve skupině ezetimib/simvastatin a u 355 pacientů (38,%) ve skupině s placebem (poměr rizik ve skupině ezetimib/simvastatin 0,96; 95% interval
spolehlivosti 0,83 až 1,12; p=0,59). Náhrada aortální chlopně byla provedena u 267 pacientů (28,3 %)
ve skupině ezetimib/simvastatin a u 278 pacientů (29,9 %) ve skupině s placebem (poměr rizika 1,00;
95% IS 0,84 až 1,18; p=0,97). Ve skupině ezetimib/simvastatin (n=148) mělo méně pacientů
ischemické kardiovaskulární příhody než ve skupině s placebem (n=187), (poměr rizik 0,78; 95% IS
0,63 až 0,97; p=0,02) především z důvodu nižšího počtu pacientů, kteří podstoupili koronární
arteriální bypass.
Stránka 17 z

Ve skupině ezetimib/simvastatin se častěji vyskytovala rakovina (105 oproti 70, p=0,01). Klinický
význam tohoto zjištění není jasný, protože ve větší studii SHARP se celkový počet pacientů s
jakoukoli vyskytnuvší se rakovinou (438 ve skupině léčené kombinací ezetimib/simvastatin oproti ve skupině léčené placebem) nelišil a proto zjištění studie SEAS nemohla být studií SHARP
potvrzena. Navíc ve studii IMPROVE-IT se celkový počet pacientů s jakoukoli novou malignitou
signifikantně nelišil (853 ve skupině s ezetimibem/simvastatinem oproti 863 ve skupině se
simvastatinem), a proto zjištění studie SEAS nemohla být studií SHARP, ani studií IMPROVE-IT
potvrzena.