Ezetimibe/simvastatin teva Pro děti, pediatrická populace

Léčba musí být zahájena pod dohledem specialisty.

Dospívající ≥ 10 let věku (pubertální status: chlapci Tannerův stupeň II a vyšší a dívky, které již
alespoň jeden rok menstruují): klinické zkušenosti u pediatrických a dospívajících pacientů (ve věku
10 až 17 let) jsou omezené. Obvyklá doporučená zahajovací dávka je 10 mg/10 mg jednou denně
večer. Doporučené dávkové rozmezí je 10 mg/10 mg až maximálně 10 mg/40 mg/den (viz body 4.4 a
5.2).

Děti < 10 let: přípravek Ezetimibe/Simvastatin Teva se u dětí mladších 10 let kvůli nedostatku údajů o
bezpečnosti a účinnosti nedoporučuje (viz bod 5.2). Zkušenosti s dětmi před pubertou jsou omezené.

Pacienti s poruchou funkce jater

U pacientů s mírnou poruchou funkce jater (Child-Pughovo skóre 5 až 6) není nutno dávkování
upravovat. Nedoporučuje se podávat přípravek Ezetimibe/Simvastatin Teva pacientům se středně
závažnou (Child-Pughovo skóre 7 až 9) nebo závažnou dysfunkcí jater (Child-Pughovo skóre > 9).
(Viz body 4.4 a 5.2.)

Pacienti s poruchou funkce ledvin

U pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin (odhadovaná rychlost glomerulární filtrace ≥ ml/min/1,73 m2) není vyžadována úprava dávkování. U pacientů s chronickým onemocněním ledvin a
odhadovanou rychlostí glomerulární filtrace < 60 ml/min/1,73 m2 je doporučená dávka přípravku
Ezetimibe/Simvastatin Teva 10 mg/20 mg jednou denně večer (viz body 4.4, 5.1 a 5.2). Vyšší dávky je
nutno podávat opatrně.

Způsob podání

Přípravek Ezetimibe/Simvastatin Teva je určen k perorálnímu podání. Přípravek
Ezetimibe/Simvastatin Teva může být podáván jedenkrát denně večer.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku(y) nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Těhotenství a kojení (viz bod 4.6).

Aktivní onemocnění jater nebo nevysvětlené přetrvávající zvýšení sérových transamináz.
Současné podávání účinných inhibitorů CYP3A4 (látky, které zvyšují AUC přibližně pěti- nebo
vícenásobně) (např. itrakonazolu, ketokonazolu, posakonazolu, vorikonazolu, erythromycinu,
klarithromycinu, telithromycinu, inhibitorů HIV-proteázy (např. nelfinaviru), bocepreviru, telapreviru,
nefazodonu a léčiv obsahujících kobicistat) (viz body 4.4 a 4.5).

Současné podávání gemfibrozilu, cyklosporinu nebo danazolu (viz body 4.4 a 4.5).


Současné podávání lomitapidu s přípravkem Ezetimibe/Simvastatin Teva v dávce > 10 mg/40 mg u
pacientů s HoFH (viz body 4.2, 4.4 a 4.5).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití


V několika případech bylo hlášeno, že statiny de novo indukují nebo zhoršují již existující
onemocnění myasthenia gravis nebo oční formu myastenie (viz bod 4.8). Přípravek
Ezetimibe/simvastatin Teva musí být v případě zhoršení příznaků vysazen. Byly hlášeny případy
recidivy při (opětovném) podávání stejného nebo jiného statinu.

Myopatie/Rhabdomyolýza

Po uvedení ezetimibu na trh byly popsány případy myopatie a rhabdomyolýzy. Většina pacientů, u
nichž došlo k rozvoji rhabdomyolýzy, užívala statiny současně s ezetimibem. Rhabdomyolýza však
byla velmi vzácně popsána při monoterapii ezetimibem a velmi vzácně po přidání ezetimibu k jiným
látkám, o nichž je známo, že mohou vyvolat zvýšené riziko rozvoje rhabdomyolýzy.

Tento kombinovaný přípravek obsahuje simvastatin. Simvastatin, podobně jako jiné inhibitory HMG-
CoA reduktázy, ojediněle vyvolává myopatii projevující se svalovou bolestí, citlivostí nebo slabostí
při hodnotách kreatinkinázy (CK) vyšších než 10násobek horní hranice normálu (upper limit of
normal, ULN). Někdy má myopatie podobu rhabdomyolýzy bez akutního selhání ledvin nebo s ním na
podkladě myoglobinurie a velmi vzácně se vyskytly případy úmrtí. Riziko myopatie se zvyšuje s
vysokým stupněm aktivity inhibitorů HMG-CoA reduktázy v plazmě (tj. zvýšením hladiny
simvastatinu a kyseliny simvastatinové v plazmě), což může být částečně způsobeno interakcí léčiv,
která interferují s metabolismem simvastatinu a/nebo transportními dráhami (viz bod 4.5).

Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy závisí riziko myopatie/rhabdomyolýzy na
dávce simvastatinu. V databázi klinické studie, ve které bylo léčeno 41 413 pacientů simvastatinem, z
nichž 24 747 (přibližně 60 %) bylo zařazeno do studií s mediánem doby pozorování alespoň 4 roky,
byl výskyt myopatie přibližně 0,03 %, 0,08 % a 0,61 % při dávkách 20, 40 a 80 mg/den v uvedeném
pořadí. V těchto studiích byli pacienti pečlivě sledováni a některé léčivé přípravky, u kterých dochází
k interakci, byly vyloučeny.

V klinické studii, kde byli pacienti s infarktem myokardu v anamnéze léčeni simvastatinem v dávce mg/den (střední hodnota doby pozorování 6,7 roku), byla incidence myopatie přibližně 1,0 % v
porovnání s 0,02 % u pacientů léčených dávkou 20 mg/den. Přibližně polovina těchto případů
myopatie se objevila během prvního roku léčby. Incidence myopatie během každého následujícího
roku léčby byla přibližně 0,1 %. (Viz body 4.8 a 5.1.)

Riziko myopatie je v porovnání s jinými terapiemi založenými na statinech u pacientů léčených
ezetimibem/simvastatinem v dávce 10 mg/80 mg vyšší, přičemž účinnost ohledně snížení LDL-C je
podobná. Proto se ezetimib/simvastatin v dávce 10 mg/80 mg smí používat pouze u pacientů s těžkou
hypercholesterolemií a s vysokým rizikem kardiovaskulárních komplikací, u kterých nebylo léčebných
cílů dosaženo při nižších dávkách a tam, kde se předpokládá, že přínosy převáží nad potenciálními
riziky. U pacientů užívajících ezetimib/simvastatin v dávce 10/80 mg, u nichž je potřebné interagující
léčivo, se musí použít nižší dávka kombinace ezetimibu a simvastatinu nebo alternativní režim
založený na statinech s nižším potenciálem k lékovým interakcím (viz dále Opatření ke snížení rizika
myopatie způsobeného interakcemi léčivých přípravků a body 4.2, 4.3 a 4.5).

Ve studii IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE-IT)
bylo randomizováno 18 144 pacientů s ischemickou chorobou srdeční a akutním koronárním
syndromem v anamnéze do skupiny léčené kombinací ezetimibu a simvastatinu 10 mg/40 mg denně (n
= 9 067) nebo 40 mg simvastatinu denně (n = 9 077). Během mediánu sledování 6,0 roku byla

incidence myopatie u pacientů s kombinací ezetimibu a simvastatinu 0,2 % a u pacientů se
simvastatinem 0,1 %, přičemž myopatie byla definována jako nevysvětlená svalová slabost nebo
bolest s hladinou sérové kreatinkinázy (CK) ≥ 10násobek ULN nebo s koncentrací CK ≥ 5násobek a
zároveň < 10násobek ULN ve dvou následných měřeních. Incidence rhabdomyolýzy byla u pacientů s
kombinací ezetimibu a simvastatinu 0,1 % a u pacientů se simvastatinem 0,2 %, přičemž
rhabdomyolýza byla definována jako nevysvětlená svalová slabost nebo bolest s hladinou sérové CK ≥
10násobek ULN s prokázaným renálním poškozením, ≥ 5násobek a zároveň < 10násobek ULN ve
dvou následných měřeních s prokázaným renálním poškozením nebo ≥ 10 000 IU/l bez prokázaného
renálního poškození. (Viz bod 4.8.)

V klinické studii, ve které bylo randomizováno více než 9 000 pacientů s chronickým onemocněním
ledvin do skupiny léčené kombinací ezetimibu a simvastatinu 10 mg/20 mg denně (n = 4 650) nebo
placebem (n = 4 620) (medián doby pozorování 4,9 roku), byla incidence myopatie 0,2 % u
kombinace ezetimibu a simvastatinu a 0,1 % u placeba. (Viz bod 4.8.)

V klinické studii, ve které byli pacienti s vysokým rizikem kardiovaskulárního onemocnění léčeni
simvastatinem v dávce 40 mg/den (medián doby sledování 3,9 roku), byla incidence myopatie
přibližně 0,05 % u pacientů jiného než čínského původu (n = 7 367) v porovnání s 0,24 % u pacientů
čínského původu (n = 5 468). Protože jediná asijská populace hodnocená v této klinické studii byla
čínská, je třeba být opatrný při předepisování kombinace ezetimibu a simvastatinu asijským pacientům
a musí být použita nejnižší možná dávka.

Snížení funkce transportních proteinů

Snížení funkce jaterních OATP transportních proteinů může zvyšovat systémovou expozici
simvastatinu a zvyšovat riziko myopatie a rhabdomyolýzy. Snížení jejich funkce se může vyskytovat
jako důsledek inhibice interagujícími přípravky (např. cyklosporin) nebo u pacientů, kteří jsou nosiči
genotypu SLCO1B1 c.521T>C.
Pacienti, kteří jsou nosiči alely genu SLCO1B1 (c.521T>C) kódující méně aktivní OATP1B1 protein,
mají zvýšenou systémovou expozici simvastatinu a zvýšené riziko myopatie. Riziko myopatie spojené
s užíváním vysokých dávek simvastatinu (80 mg) je obecně, bez genetického testování, asi 1 %. Na
základě výsledků studie SEARCH mají homozygotní nosiči alely C (nazýváni také CC), kteří jsou
léčeni 80 mg simvastatinu, v průběhu jednoho roku léčby riziko vzniku myopatie 15 %, zatímco u
heterozygotních nosičů alely C (CT) je riziko 1,5 %. U nosičů nejčastějšího genotypu (TT) (viz bod
5.2) je odpovídající riziko 0,3 %. Tam, kde je to možné, má být v rámci posouzení individuálních
přínosů a rizik léčby před předepsáním simvastatinu v dávce 80 mg zváženo genetické vyšetření na
přítomnost alely C a u nosičů genotypu CC se má od předepsání vysoké dávky upustit. Nepřítomnost
tohoto genu při genetickém vyšetření ovšem nevylučuje, že se myopatie může vyskytnout.

Měření kreatinkinázy
Koncentrace kreatinkinázy (CK) se nesmí měřit po namáhavém fyzickém zatížení nebo při jakékoli
jiné věrohodné příčině zvýšení CK, protože se tak ztěžuje interpretace hodnot. Pokud jsou koncentrace
CK statisticky zvýšené při výchozím vyšetření (> 5násobek ULN), je nutno k potvrzení výsledků
stanovit koncentrace znovu za 5 až 7 dní.

Před léčbou
Všechny pacienty, u nichž se zahajuje léčba kombinací ezetimibu a simvastatinu nebo se dávka
kombinace ezetimibu a simvastatinu zvyšuje, je nutno poučit o riziku myopatie a upozornit je na
nutnost okamžitě ohlásit jakoukoli nevysvětlenou svalovou bolest, bolestivost nebo slabost.
Pozornost je třeba věnovat pacientům s faktory predispozice k rhabdomyolýze. Aby byla stanovena
základní referenční hodnota, je nutno změřit koncentraci CK ještě před zahájením léčby v
následujících případech:
• starší pacienti (věk ≥ 65 let)

• ženské pohlaví
• porucha renální funkce
• nekontrolovaná hypotyreóza
• dědičné onemocnění svalů v osobní nebo rodinné anamnéze
• svalová toxicita při použití statinu nebo fibrátu v anamnéze
• závislost na alkoholu

V takových případech je nutno zvážit riziko léčby v poměru k možnému přínosu a doporučuje se
klinické sledování. Pokud již pacient dříve trpěl poruchou svalové funkce při užívání fibrátu nebo
statinu, je nutno zahajovat léčbu jakýmkoli přípravkem obsahujícím statin (jako je kombinace
ezetimibu a simvastatinu) s opatrností. Pokud jsou koncentrace CK při výchozím vyšetření statisticky
významně zvýšeny (> 5násobek ULN), nelze léčbu zahájit.

Během léčby
Jestliže během léčby kombinací ezetimibu a simvastatinu pociťuje pacient svalovou bolest, slabost
nebo křeče, je nutno mu změřit hodnotu CK. Pokud se zjistí, že hodnoty jsou i bez zvýšené tělesné
námahy statisticky významně zvýšené (> 5násobek ULN), je třeba léčbu ukončit. Pokud jsou svalové
příznaky závažné a způsobují každodenní nepříjemné pocity, a to i pokud jsou hodnoty CK <
5násobek ULN, je nutno zvážit vysazení léčby. Při podezření na myopatii z jiných příčin je nutno
léčbu přerušit.

Velmi vzácně byl hlášen výskyt imunitně zprostředkované nekrotizující myopatie (IMNM) v průběhu
nebo po ukončení léčby některými statiny. Klinicky je IMNM charakterizována perzistentní
proximální svalovou slabostí a zvýšením sérové kreatinkinázy, které přetrvává navzdory přerušení
léčby statiny (viz bod 4.8).
Jestliže příznaky odezní a hodnota CK se vrátí k normálu, lze zvážit možnost obnovení léčby
kombinací ezetimibu a simvastatinu nebo jiným přípravkem obsahujícím statin v nejnižší dávce a při
důsledném sledování pacienta.

Vyšší míra myopatie byla pozorována u pacientů titrovaných na dávku simvastatinu 80 mg (viz bod
5.1). Doporučuje se pravidelné měření kreatinkinázy, protože může být užitečné při identifikaci
subklinických případů myopatie. Takové monitorování však nezaručuje, že se myopatii zabrání.

Léčbu kombinací ezetimibu a simvastatinu je třeba dočasně vysadit několik dní před plánovaným
chirurgickým zákrokem a pokud nastane vážný zdravotní nebo chirurgický stav.

Opatření ke snížení rizika myopatie způsobeného interakcemi léčivých přípravků (viz také bod 4.5)
Riziko myopatie a rhabdomyolýzy se významně zvyšuje současným podáváním kombinace ezetimibu
a simvastatinu a účinných inhibitorů CYP3A4 (jako jsou itrakonazol, ketokonazol, posakonazol,
vorikonazol, erythromycin, klarithromycin, telithromycin, inhibitory HIV-proteázy (např. nelfinavir),
boceprevir, telaprevir, nefazodon, léčivé přípravky obsahující kobicistat), stejně jako cyklosporinu,
danazolu a gemfibrozilu. Podávání těchto léčivých přípravků je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Kvůli simvastatinu jako složce této kombinace se riziko myopatie a rhabdomyolýzy zvyšuje také při
současném podávání dalších fibrátů, hypolipidemických dávek (≥ 1 g/den) niacinu nebo při
současném užívání amiodaronu, amlodipinu, verapamilu nebo diltiazemu s určitými dávkami
kombinace ezetimibu a simvastatinu (viz body 4.2 a 4.5). Riziko myopatie včetně rhabdomyolýzy se
může zvyšovat při současném podávání kyseliny fusidové s kombinací ezetimibu a simvastatinu. U
pacientů s HoFH může být toto riziko zvýšeno užíváním lomitapidu současně s kombinací ezetimibu a
simvastatinu (viz bod 4.5).


Proto, pokud se týče inhibitorů CYP3A4, je současné užívání kombinace ezetimibu a simvastatinu s
itrakonazolem, ketokonazolem, posakonazolem, vorikonazolem, inhibitory HIV-proteázy (např.
nelfinavirem), boceprevirem, telaprevirem, erythromycinem, klarithromycinem, telithromycinem,
nefazodonem a léčivými přípravky obsahujícími kobicistat kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.5).
Pokud je léčba silnými inhibitory CYP3A4 (látkami, které zvyšují AUC přibližně pěti- nebo
vícenásobně) nezbytná, musí se po dobu léčby terapie kombinací ezetimibu a simvastatinu přerušit (a
zvážit podávání jiného statinu). Navíc je nutná opatrnost při současném užívání kombinace ezetimibu
a simvastatinu s některými dalšími méně účinnými inhibitory CYP3A4: flukonazolem, verapamilem,
diltiazemem (viz body 4.2 a 4.5). Je nutno se vyvarovat současného požívání grapefruitové šťávy a
kombinace ezetimibu a simvastatinu.

Simvastatin se nesmí podávat současně se systémovou léčbou kyselinou fusidovou nebo během 7 dnů
po ukončení léčby kyselinou fusidovou. U pacientů, u kterých je systémová léčba kyselinou fusidovou
nezbytná, se musí po dobu léčby kyselinou fusidovou přerušit léčba statinem. Byly hlášeny případy
rabdomyolýzy (včetně několika případů úmrtí) u pacientů užívajících současně kyselinu fusidovou a
statiny (viz bod 4.5). Pacienta je nutno poučit, aby ihned vyhledal lékařskou pomoc, pokud se objeví
jakékoli příznaky slabosti, bolesti nebo citlivosti svalů.

Léčbu statiny lze znovu zahájit sedm dní po podání poslední dávky kyseliny fusidové. Za výjimečných
okolností, kdy je potřebné dlouhodobé systémové podávání kyseliny fusidové, např. při závažných
infekcích, je možno o potřebě současného podávání kombinace ezetimibu a simvastatinu a kyseliny
fusidové uvažovat pouze případ od případu pod pečlivým lékařským dohledem.

Podávání kombinace ezetimibu a simvastatinu v dávkách nad 10 mg/20 mg denně současně s
hypolipidemickými dávkami niacinu (≥ 1 g/den) je třeba se vyhnout, pokud není pravděpodobné, že
klinický přínos pro pacienta převáží nad zvýšeným rizikem myopatie (viz body 4.2 a 4.5.)

Současné podávání inhibitorů reduktázy HMG-CoA a niacinu (kyseliny nikotinové) v lipidy
modifikujících dávkách (≥ 1 g/den) bylo spojeno se vzácnými případy myopatie/rhabdomyolýzy,
přičemž každá z těchto látek může myopatii způsobit sama.
V klinické studii (medián doby sledování 3,9 roku) zahrnující pacienty s vysokým rizikem
kardiovaskulárního onemocnění a s dobře kontrolovanými hladinami LDL cholesterolu při dávce
simvastatinu 40 mg/den s nebo bez ezetimibu v dávce 10 mg nebyl při přídavku lipidy modifikujících
dávek (≥ 1 g/den) niacinu (kyseliny nikotinové) u kardiovaskulárních výsledků žádný přidaný benefit.
Proto lékaři zvažující kombinovanou léčbu simvastatinem a niacinem (kyselinou nikotinovou) v lipidy
modifikujících dávkách (≥ 1 g/den) nebo přípravky s obsahem niacinu musí pečlivě zvážit možné
přínosy a rizika a pacienty pečlivě sledovat s ohledem na jakékoli projevy a symptomy bolesti,
citlivosti nebo slabosti svalů, zejména během prvních měsíců léčby a při zvyšování dávky kteréhokoli
z léčivých přípravků.

Kromě toho byla v této studii incidence myopatie přibližně 0,24 % u pacientů čínského původu
užívajících simvastatin v dávce 40 mg nebo kombinaci ezetimib/simvastatin v dávce 10 mg/40 mg v
porovnání s 1,24 % u pacientů čínského původu užívajících simvastatin v dávce 40 mg nebo
kombinaci ezetimib/simvastatin v dávce 10 mg/40 mg s kombinací kyselina nikotinová/laropiprant v
dávce 2000 mg/40 mg s řízeným uvolňováním. Protože jediná asijská populace hodnocená v této
studii byla čínská, a protože incidence myopatie je vyšší u pacientů čínského původu než u pacientů
jiného původu, současné podávání kombinace ezetimibu a simvastatinu s lipidy modifikujícími
dávkami (≥ 1 g/den) niacinu (kyseliny nikotinové) se u asijských pacientů nedoporučuje.

Acipimox je strukturně příbuzný s niacinem. Ačkoliv acipimox nebyl studován, riziko toxických
účinků na svaly může být podobné jako u niacinu.

Kombinovaného užívání kombinace ezetimibu a simvastatinu v dávkách nad 10 mg/20 mg denně
současně s amiodaronem, amlodipinem, verapamilem nebo diltiazemem je nutno se vyvarovat. U

pacientů s HoFH je třeba se vyvarovat současného užívání kombinace ezetimibu a simvastatinu v
dávkách vyšších než 10 mg/40 mg denně s lomitapidem. (Viz body 4.2, 4.3 a 4.5.)

Pacienti užívající spolu s kombinací ezetimibu a simvastatinu, zejména s kombinací ezetimibu a
simvastatinu obsahujícím vyšší dávky, jiné léčivé přípravky, u nichž je uvedeno, že v terapeutických
dávkách mají středně silný inhibiční účinek na CYP3A4, mohou být vystaveni vyššímu riziku
myopatie. Pokud se kombinace ezetimibu a simvastatinu podává současně se středně silnými
inhibitory CYP3A4 (látky, které zvyšují AUC přibližně 2- až 5násobně), může být nutná úprava
dávky. U některých středně silných inhibitorů CYP3A4, např. diltiazemu, se doporučuje maximální
dávka kombinace ezetimibu a simvastatinu 10 mg/20 mg (viz bod 4.2).

Simvastatin je substrát efluxního transportéru BCRP (Breast Cancer Resistant Protein). Současné
podávání přípravků, které jsou inhibitory BCRP (např. elbasvir a grazoprevir), může vést ke zvýšení
plazmatické koncentrace simvastatinu a zvýšenému riziku myopatie; proto se má v závislosti na
předepsané dávce zvážit úprava dávky simvastatinu. Současné podávání elbasviru a grazopreviru se
simvastatinem nebylo studováno, nicméně u pacientů se současnou léčbou přípravky obsahujícími
elbasvir nebo grazoprevir nesmí dávka přípravku Ezetimibe/Simvastatin Teva přesáhnout
10 mg/20 mg denně (viz bod 4.5).

Bezpečnost a účinnost kombinace ezetimibu a simvastatinu podávaného současně s fibráty nebyly
sledovány. Existuje zvýšené riziko myopatie, jestliže je simvastatin užíván současně s fibráty (zejména
s gemfibrozilem). Proto je současné užívání kombinace ezetimibu a simvastatinu s gemfibrozilem
kontraindikováno (viz bod 4.3) a současné užívání s jinými fibráty se nedoporučuje (viz bod 4.5).

Daptomycin
Při podávání inhibitorů HMG-CoA reduktázy (např. simvastatin a ezetimib/simvastatin) současně s
daptomycinem byly hlášeny případy myopatie a/nebo rabdomyolýzy. Je třeba opatrnosti při
předepisování inhibitorů HMG-CoA reduktázy s daptomycinem, protože obě dvě tyto látky mohou
způsobit myopatii a/nebo rabdomyolýzu, i když jsou podávané samostatně. Je třeba zvážit dočasné
přerušení podávání přípravku Ezetimibe/Simvastatin Teva u pacientů užívajících daptomycin s
výjimkou případů, kdy přínosy souběžné léčby převáží nad potenciálními riziky. Pro bližší informace
o možných interakcích s inhibitory HMG-CoA reduktázy (např. simvastatinu a ezetimib/simvastatinu)
a pro další pokyny týkající se sledování si přečtěte informace o předepisování daptomycinu. (Viz bod
4.5)

Jaterní enzymy

V kontrolovaných studiích současného podávání ezetimibu se simvastatinem bylo pozorováno
postupné zvyšování koncentrací transamináz (≥ 3násobek ULN) (viz bod 4.8).

Ve studii IMPROVE-IT bylo randomizováno 18 144 pacientů s ischemickou chorobou srdeční a
akutním koronárním syndromem v anamnéze do skupiny léčené kombinací ezetimibu a simvastatinu
10 mg/40 mg denně (n = 9 067) nebo 40 mg simvastatinu denně (n = 9 077). Během mediánu
sledování 6,0 roku byla incidence následných zvýšení hladin transamináz (≥ 3 X ULN) 2,5 % u
kombinace ezetimibu a simvastatinu a 2,3 % u simvastatinu. (Viz bod 4.8.)

V klinické studii, ve které bylo randomizováno více než 9 000 pacientů s chronickým onemocněním
ledvin do skupiny léčené kombinací ezetimibu a simvastatinu 10 mg/20 mg denně (n = 4 650) nebo
placebem (n = 4 620) (medián doby pozorování 4,9 roku), byla incidence následných zvýšení
transamináz (≥ 3 X ULN) 0,7 % u kombinace ezetimibu a simvastatinu a 0,6 % u placeba (viz bod
4.8).
Doporučuje se provést vyšetření jaterní funkce ještě před zahájením léčby kombinací ezetimibu a
simvastatinu a dále kdykoli je to z klinického hlediska indikováno. U pacientů titrovaných na 10/80mg

dávku je vždy nutno provést další vyšetření před titrací, 3 měsíce po titraci na 10 mg/80mg dávku a
dále pravidelně (např. každého půl roku) po dobu prvního roku léčby. Zvláštní pozornost je třeba
věnovat pacientům se zvýšenými sérovými koncentracemi transamináz a u těchto pacientů je nutno
měření brzy opakovat a pak provádět častěji. Při zjištění progrese zvyšování koncentrací transamináz,
zvláště pokud se zvýší na trojnásobek ULN a zvýšení přetrvává, je nutno přípravek vysadit. Mějte na
paměti, že ALT se může uvolňovat ze svalů, proto vzestup ALT s CK může ukazovat na myopatii (viz
výše myopatie/rhabdomyolýza).

U pacientů užívajících statiny, včetně simvastatinu, existují vzácná poregistrační hlášení fatálního a
nefatálního selhání jater. Pokud se během léčby kombinací ezetimibu a simvastatinu objeví závažné
poškození jater s klinickými symptomy a/nebo hyperbilirubinemií nebo žloutenkou, léčbu je nutno
ihned přerušit. Pokud se nezjistí žádná jiná etiologie, kombinace ezetimibu a simvastatinu znovu
nenasazujte.

Kombinace ezetimibu a simvastatinu je nutno podávat opatrně pacientům konzumujícím alkohol ve
větším množství.

Porucha funkce jater

Vzhledem k neznámým účinkům zvýšené expozice ezetimibu u pacientů se středně těžkou nebo
těžkou poruchou funkce jater se nedoporučuje těmto jedincům kombinace ezetimibu a simvastatinu
podávat (viz bod 5.2).

Diabetes mellitus

Některé důkazy naznačují, že statiny zvyšují hladinu glukózy v krvi a u některých pacientů s rizikem
vzniku diabetu, mohou vyvolat hyperglykemii, která již vyžaduje diabetologickou péči. Toto riziko
však nepřevažuje nad prospěchem léčby statiny - redukcí kardiovaskulárního rizika a není proto důvod
pro ukončení léčby statiny. Pacienti se zvýšeným rizikem pro vznik diabetu (glukóza nalačno 5,6 až
6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m2, zvýšení triglyceridů v krvi, hypertenze) mají být klinicky a biochemicky
monitorováni v souladu s národními doporučeními.

Pediatrická populace

Účinnost a bezpečnost ezetimibu podávaného současně se simvastatinem pacientům ve věku 10 až let s heterozygotní familiární hypercholesterolemií byla hodnocena v kontrolované klinické studii u
dospívajících chlapců (Tannerův stupeň II nebo vyšší) a dívek, které již alespoň rok menstruovaly.
V této omezené kontrolované studii obecně nebyl u dospívajících chlapců nebo dívek prokázán žádný
detekovatelný účinek na růst a pohlavní zrání, ani žádný účinek na menstruační cyklus u dívek.
Nicméně účinky ezetimibu na růst a pohlavní zrání při trvání léčby > 33 týdnů nebyly hodnoceny (viz
body 4.2 a 4.8).

Bezpečnost a účinnost ezetimibu podávaného současně s dávkami simvastatinu vyššími než 40 mg
denně nebyly u pediatrických pacientů ve věku 10 až 17 let hodnoceny.
Ezetimib nebyl u pacientů mladších 10 let nebo dívek před první menstruací hodnocen. (Viz body 4.a 4.8.)

Dlouhodobá účinnost léčby ezetimibem u pacientů mladších 17 let s ohledem na snížení morbidity a
mortality v dospělosti nebyla hodnocena.

Fibráty

Bezpečnost a účinnost ezetimibu podávaného společně s fibráty nebyly zkoumány (viz výše a body
4.3 a 4.5).

Antikoagulancia

Pokud se přidá kombinace ezetimibu a simvastatinu k warfarinu, jiným kumarinovým
antikoagulanciím nebo fluindionu, je nutno řádně sledovat hodnotu International Normalised Ratio
(INR) (viz bod 4.5).

Intersticiální plicní choroba

U některých statinů, včetně simvastatinu, byly hlášeny případy intersticiální plicní choroby, zvláště při
dlouhodobé léčbě (viz bod 4.8). Příznaky mohou zahrnovat dušnost, neproduktivní kašel a celkové
zhoršení zdravotního stavu (únava, úbytek tělesné hmotnosti a horečka). V případě podezření, že se u
pacienta vyvinula intersticiální plicní choroba, musí být léčba kombinací ezetimibu a simvastatinu
vysazena.

Pomocné látky

Laktóza
Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo
malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.
Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.