Fentanyl mylan Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Přípravek Fentanyl Mylan poskytuje po dobu 72hodinové aplikace kontinuální systémovou dodávku
fentanylu. Po aplikaci transdermálního fentanylu absorbuje kůže pod systémem fentanyl, přičemž v
horních vrstvách kůže se koncentruje depo fentanylu. Fentanyl je poté přístupný systémovému oběhu.
Polymerová matrice a difuze fentanylu přes vrstvy kůže zajišťují, že rychlost uvolňování je relativně
konstantní. Uvolňování léčiva řídí koncentrační gradient existující mezi systémem a nižšími
koncentracemi v kůži. Průměrná biologická dostupnost fentanylu po aplikaci transdermální náplasti je %.

Po první aplikaci přípravku Fentanyl Mylan se sérové koncentrace fentanylu postupně zvyšují a obvykle
se ustálí mezi 12 a 24 hodinami a po zbytek 72hodinového období aplikace zůstanou relativně konstantní.
Na konci druhé 72hodinové aplikace se dosáhne ustálených koncentrací a ty se během následných aplikací
náplasti o stejné velikosti udrží. V důsledku kumulace jsou v průběhu dávkovacího intervalu hodnoty
AUC a Cmax v ustáleném stavu o přibližně 40 % vyšší než po jediné aplikaci. Pacienti dosáhnou a udrží
ustálené sérové koncentrace, které jsou určeny individuálními odchylkami v permeabilitě kůže a tělesné
clearance fentanylu. Byla pozorována vysoká interindividuální variabilita plasmatických koncentrací.

Farmakokinetický model naznačil, že sérové koncentrace fentanylu se mohou zvýšit o 14 % (rozmezí
až 26 %), pokud se nová náplast aplikuje po 24 hodinách, než při doporučené 72hodinové aplikaci.

19 z

Zvýšení teploty kůže může absorpci transdermálně aplikovaného fentanylu zvýšit (viz bod 4.4). Zvýšení
teploty kůže prostřednictvím aplikace nahřívací podušky při nízkém nastavení po dobu aplikace
transdermálního fentanylu během prvních 10 hodin jednorázové aplikace zvýšilo střední hodnotu AUC
fentanylu 2,2násobně a střední hodnotu koncentrace na konci aplikace tepla o 61 %.

Distribuce
Fentanyl se rychle distribuuje do různých tkání a orgánů, jak naznačuje velký distribuční objem (3 až
10 litrů na kilogram po intravenózním podání pacientům). Fentanyl se kumuluje v kosterních svalech a
tuku a pomalu se uvolňuje do krve.

Ve studii u pacientů s rakovinou léčených transdermálním fentanylem byla vazba na plasmatické proteiny
v průměru 95 % (rozmezí 77 až 100 %). Fentanyl snadno prostupuje hematoencefalickou bariérou.
Rovněž prostupuje placentou a vylučuje se do mateřského mléka.

Biotransformace
Fentanyl je léčivá látka s vysokou clearance, která se v játrech rychle a rozsáhle metabolizuje hlavně
prostřednictvím CYP3A4. Hlavní metabolit, norfentanyl, a další metabolity jsou neaktivní. Nezdá se, že
by kůže transdermálně aplikovaný fentanyl metabolizovala. To bylo stanoveno v testu na lidských
keratinocytech a v klinických studiích, kde 92 % dávky dodané ze systému bylo určeno jako nezměněný
fentanyl, který se objevil v systémovém oběhu.

Eliminace
Po 72hodinové aplikaci náplasti se střední hodnoty biologického poločasu fentanylu pohybují od 20 do
27 hodin. V důsledku kontinuální absorpce fentanylu z kožního depa po odstranění náplasti je biologický
poločas fentanylu po transdermálním podání asi 2 až 3krát delší, než po intravenózním podání.

Po intravenózním podání se střední hodnoty celkové clearance fentanylu ve studiích pohybovaly obecně
mezi 34 a 66 litry za hodinu.

Během 72 hodin po i.v. podání fentanylu se přibližně 75 % dávky vyloučí do moči a přibližně 9% dávky
do stolice. K vylučování dochází primárně ve formě metabolitů, přičemž méně než 10 % dávky se vyloučí
jako nezměněná léčivá látka.

Linearita/nelinearita
Dosažené sérové koncentrace fentanylu jsou úměrné velikosti náplasti přípravku Fentanyl Mylan.
Farmakokinetika transdermálního fentanylu se při opakované aplikaci nemění.

Farmakokinetické/farmakodynamické vztahy
Ve farmakokinetice fentanylu existuje vysoká interindividuální variabilita, pokud jde o vztah mezi
koncentracemi fentanylu, terapeutickými a nežádoucími účinky a snášenlivostí opioidů. Minimální účinná
koncentrace fentanylu závisí na intenzitě bolesti a předchozím používání opioidní léčby. Jak minimální
účinné koncentrace, tak toxické koncentrace se zvyšují se snášenlivostí. Optimální terapeutické rozmezí
koncentrací fentanylu se proto nedá stanovit. Úprava individuální dávky fentanylu musí být založena na
pacientově odpovědi a míře snášenlivosti. V potaz se musí vzít prodleva 12 až 24 hodin po aplikaci první
náplasti a po zvýšení dávky.

Zvláštní populace

20 z

Starší pacienti
Údaje z intravenózních studií s fentanylem naznačují, že starší pacienti mohou mít sníženou clearance
a prodloužený biologický poločas a mohou být k léčivu citlivější než mladší pacienti. Ve studii
s transdermálním fentanylem se farmakokinetika fentanylu u zdravých starších subjektů od
farmakokinetiky u zdravých mladších subjektů významně nelišila, i když maximální koncentrace v séru
měly tendenci být nižší a střední hodnoty biologického poločasu byly prodlouženy na přibližně 34 hodin.
Starší pacienty je nutno důkladně monitorovat na známky toxicity fentanylu a je-li to nutné, snížit dávku
(viz bod 4.4).

Porucha funkce ledvin
Předpokládá se, že vliv poruchy funkce ledvin na farmakokinetiku fentanylu je omezený, protože
vylučování nezměněného fentanylu do moči je nižší než 10 %, přičemž nejsou známy žádné aktivní
metabolity, které by se vylučovaly ledvinami. Jelikož však vliv poruchy funkce ledvin na farmakokinetiku
fentanylu nebyl hodnocen, doporučuje se opatrnost (viz body 4.2 a 4.4).

Porucha funkce jater
Pacienti s poruchou funkce jater musí být pečlivě sledováni na známky toxicity fentanylu a v případě
potřeby se dávka transdermálního fentanylu musí snížit (viz bod 4.4). Údaje získané u subjektů s cirhózou
a simulované údaje získané u subjektů s různými stupni poruchy jaterních funkcí léčených transdermálním
fentanylem naznačují, že koncentrace fentanylu mohou být zvýšeny, přičemž clearance fentanylu může
být v porovnání se subjekty s normální funkcí jater snížena. Tyto simulace naznačují, že AUC v ustáleném
stavu u pacientů s onemocněním jater stupně B dle Child-Pughovy stupnice (Child-Pughovo skóre = 8)
by byly přibližně 1,36krát větší v porovnání s AUC v ustáleném stavu u pacientů s normální funkcí jater
(stupeň A; Child-Pughovo skóre = 5,5). Pokud jde o pacienty s onemocněním jater stupně C (Child-
Pughovo skóre = 12,5), výsledky ukazují, že se koncentrace fentanylu s každým podáním kumulují, což
vede k tomu, že tito pacienti mají v ustáleném stavu AUC přibližně 3,72krát větší.

Pediatrická populace
Koncentrace fentanylu byly měřeny u více než 250 dětí a dospívajících ve věku 2 až 17 let, kterým se
fentanylové náplasti aplikovaly v dávkovém rozmezí 12,5 až 300 mikrogramů za hodinu. Při přizpůsobení
podle tělesné hmotnosti se u dětí ve věku 2 až 5 let clearance (l/h/kg) jeví o přibližně 80 % vyšší a u dětí
ve věku 6 až 10 let o 25 % vyšší ve srovnání s dětmi a dospívajícími ve věku 11 až 16 let, u nichž se
předpokládá podobná clearance jako u dospělých, Tato zjištění byla vzata v potaz při stanovování
dávkovacích doporučení u pediatrických pacientů (viz body 4.2 a 4.4).