sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU


1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

FLAMEXIN 20 mg tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje piroxicamum betadexum 191,2 mg (odpovídá piroxicamum 20 mg).
Pomocná látka se známým účinkem: jedna tableta obsahuje 102,8 mg monohydrátu laktosy.
Množství sodíku v jedné tabletě se pohybuje v rozmezí 0,56 mg až 0,84 mg.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Světle žluté ploché tablety šestiúhelníkového tvaru s půlicí rýhou na jedné straně.
Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

3.2. Terapeutické indikace
FLAMEXIN je indikován k symptomatické léčbě osteoartrózy, revmatoidní artritidy nebo
ankylozující spondylitidy.
Vzhledem ke svému bezpečnostnímu profilu (viz bod 4.2, 4.3 a 4.4) není mezi nesteroidními
antirevmatiky lékem první volby. Rozhodnutí předepsat piroxikam by mělo být založeno na
zhodnocení celkového rizika pro pacienta (viz bod 4.3 a 4.4).

4.2. Dávkování a způsob podání
Piroxikam by měl předepisovat lékař se zkušeností s diagnostikou a léčbou zánětlivých a
degenerativních revmatických onemocnění.
Maximální doporučená denní dávka je 20 mg (tj. 1 celá tableta).
Nežádoucí účinky by měly být minimalizovány užitím minimální účinné dávky po co
nejkratší dobu nezbytnou k léčení příznaků onemocnění. Úspěch léčby a snášenlivost
přípravku by měly být znovu zhodnoceny po 14 dnech. Pokud je další léčba nutná, měla by
být doprovázena pravidelnými kontrolami.
Protože bylo prokázáno, že léčba piroxikamem je spojena se zvýšeným rizikem
gastrointestinálních komplikací, je třeba zvážit možnost současného podání
gastroprotektivních léků (misoprostol nebo inhibitory protonové pumpy), zvláště u starších
pacientů.

Starší pacienti
U starších pacientů může být nutné snížit dávku (půl tablety) a omezit dobu léčby.
Starší pacienti mohou hůře tolerovat nežádoucí účinky a je třeba je pečlivě sledovat. Tak jako
u jiných nesteroidních antirevmatik je třeba věnovat zvýšenou pozornost při léčbě starším
pacientům, kteří mohou trpět zhoršenou funkcí ledvin, jater nebo srdce.


Pediatrická populace
Bezpečnosti a účinnost piroxikamu beta-cyklodextrinu nebyla u dětí a dospívajících
stanovena.

Způsob podání
Tablety se zapíjejí dostatečným množstvím tekutiny.

4.3. Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Gastrointestinální ulcerace, krvácení nebo perforace v anamnéze.
Gastrointestinální onemocnění, která mohou vést ke krvácení, jako je ulcerózní kolitida,
Crohnova choroba, karcinom GIT nebo divertikulitida v anamnéze.
Pacienti s aktivním peptickým vředem, zánětlivým gastrointestinálním onemocněním nebo
krvácením do GIT.
Současné užívání dalších nesteroidních antirevmatik, včetně COX-2 selektivních
nesteroidních antirevmatik a kyseliny acetylosalicylové v analgetických dávkách.
Současné užívání antikoagulancií.
Závažné alergické reakce všech typů v anamnéze, zvláště kožní reakce, jako je erythema
multiforme, Stevensův-Johnsonův syndrom, toxická epidermální nekrolýza.
Předcházející kožní reakce (bez ohledu na závažnost) na piroxikam, jiná nesteroidní
antirevmatika a jiné léky.
Středně závažné nebo závažné srdeční selhání.
Závažné onemocnění jater
Závažné onemocnění ledvin
Závažné hematologické onemocnění, hemoragická diatéza.
Poslední trimestr gravidity (viz bod 4.6).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Nežádoucí účinky mohou být minimalizovány použitím minimální účinné dávky po co
nejkratší dobu, která je třeba k léčbě příznaků.
Klinický účinek a snášenlivost musí být znovu pravidelně ověřovány a léčbu je třeba
okamžitě zastavit při prvních projevech kožní reakce nebo relevantních gastrointestinálních
nežádoucích účinků.

Gastrointestinální (GI) účinky, riziko GI ulcerací, krvácení a perforace
Nesteroidní antirevmatika včetně piroxikamu mohou působit závažné nežádoucí GI účinky
včetně krvácení, ulcerací a perforace žaludku, tenkého nebo tlustého střeva, které mohou být
fatální. Tyto závažné nežádoucí účinky se u pacientů, kteří užívají nesteroidní antirevmatika,
mohou objevit kdykoliv, projevovat se varovnými příznaky, ale i bez příznaků.

Krátkodobé i dlouhodobé užívání nesteroidních antirevmatik je spojeno se zvýšeným rizikem
GI nežádoucích účinků. Poregistrační studie prokázaly, že riziko vážných gastrointestinálních
nežádoucích účinků po piroxikamu je v porovnání s ostatními nesteroidními antirevmatiky
vysoké.
Pacienti, kteří mají zvýšené riziko závažných GI nežádoucích účinků, by měli být léčeni
piroxikamem pouze po pečlivé rozvaze (viz bod 4.3 a níže).
Je také třeba pečlivě zvážit možnou kombinaci s gastroprotektivními léčivy (např.
Misoprostol nebo inhibitory protonové pumpy) (viz bod 4.2).



Závažné GI komplikace
Rizikoví pacienti
Riziko rozvoje závažných GI komplikací se zvyšuje s věkem. Věk nad 70 let je spojen
s vysokým rizikem těchto komplikací. Pacientům starším 80 let by piroxikam neměl být
podáván.
Pacienti, kteří užívají současně kortikosteroidy, inhibitory zpětného vychytávání serotoninu
(SSRI) nebo antiagregační léky, jako jsou nízké dávky kyseliny acetylsalicylové, mají
zvýšené riziko závažných GI komplikací (viz bod 4.5). Podobně jako u jiných nesteroidních
antirevmatik je třeba u rizikových pacientů zvážit kombinaci piroxikamu s protektivy, jako je
misoprostol nebo inhibitory protonové pumpy.
Pacienti i lékaři by si měli všímat známek a příznaků GI ulcerací a/nebo krvácení v průběhu
léčby piroxikamem. Je třeba pacienty požádat, aby sdělili lékaři jakékoli nové neobvyklé
abdominální příznaky v průběhu léčby. Pokud je podezření na gastrointestinální komplikace
v průběhu léčby, je třeba užívání piroxikamu okamžitě přerušit a zvážit další klinické
vyšetření a léčbu.

Kožní reakce
Po použití piroxikamu byly hlášeny život ohrožující kožní reakce Stevensův-Johnsonův
syndrom (SJS) a toxická epidermální nekrolýza (TEN).
Pacienti mají být upozorněni na příznaky těchto závažných kožních reakcí a mají být
důkladně sledováni s ohledem na možný výskyt kožních reakcí. Nejvyšší riziko rozvoje SJS
nebo TEN je v prvním týdnu léčby.
Pokud se vyskytnou příznaky SJS nebo TEN (např. progresivní kožní vyrážka často s puchýři
nebo slizniční léze), léčba Flamexinem má být přerušena.
Nejlepší výsledky při zvládání SJS nebo TEN je možné dosáhnout včasným stanovením
diagnózy a okamžitým vysazením suspektních léčivých přípravků. Časné přerušení léčby je
spojeno s lepší prognózou.
Pokud dojde u pacienta k rozvoji SJS nebo TEN po užití Flamexinu, nesmí být u pacienta
nikdy znovu nasazen.
U piroxikamu byly hlášeny případy fixního lékového exantému (FLE).
Piroxikam nemá být znovu podáván pacientům s anamnézou FLE souvisejícího
s piroxikamem.
Může se vyskytnout potenciální zkřížená reaktivita s jinými oxikamy.

Kardiovaskulární a cerebrovaskulární účinky
Je třeba poučit a monitorovat pacienty s anamnézou hypertenze a/nebo mírného až středně
těžkého srdečního selhání, protože v souvislosti s léčbou nesteroidními antirevmatiky (NSA)
byly hlášeny případy retence tekutin a edémů.

Klinické studie a epidemiologické údaje poukazují na to, že podávání některých NSA
(obzvláště ve vysokých dávkách a po dlouhou dobu) může souviset s mírným zvýšením rizika
arteriálních trombotických příhod (např. IM nebo iktů). Neexistují dostatečné údaje, které by
mohly vyloučit toto riziko pro piroxikam.

Podávání piroxikamu je třeba pečlivě zvážit u pacientů se špatně kompenzovanou hypertenzí,
kongestivním srdečním selháním, ICHS, onemocněním periferních tepen a/nebo
cerebrovaskulárním onemocněním. Obdobně je třeba zvažovat zahájení dlouhodobé léčby u
pacientů s rizikovými faktory pro kardiovaskulární choroby (např. hypertenze,
hyperlipidemie, diabetes mellitus, kouření).

Funkční poškození ledvin
Při léčbě piroxikamem může dojít k reversibilnímu zvýšení dusíků močoviny a kreatininu
v krvi. Vzácně může léčba NSA vyvolat intersticiální nefritidu, glomerulonefritidu, papilární
nekrózu a nefrotický syndrom.
NSA inhibují syntézu prostaglandinu v ledvinách, který hraje podpůrnou roli v udržování
renální perfuze u pacientů se sníženým krevním objemem a krevním průtokem ledvinami. U
těchto pacientů může podávání NSA vyvolat zjevnou poruchu funkce ledvin, která se obvykle
upraví po ukončení léčby NSA. Nejrizikovější pacienti jsou pacienti s městnavým srdečním
selháním, cirhózou jater, nefrotickým syndromem a onemocněním ledvin. Tito pacienti,
pokud jsou léčeni NSA, by měli být pečlivě sledováni. Léčba piroxikamem beta-
cyklodextrinem by měla být zahájena u pacientů s významnou dehydratací s opatrností.

Zvláštní pozornost je potřeba věnovat také léčbě pacientů se závažnou poruchou jater,
předchozími či současnými změnami krevního obrazu, u pacientů léčenými diuretiky a u
starších pacientů. Ve všech výše zmíněných případech je doporučováno pravidelně sledovat
klinické a laboratorní hodnoty.


Vzhledem k interakci s metabolismem kyseliny arachidonové se může u astmatiků či jiných
citlivých pacientů vyskytnout bronchospasmus, šok či jiná alergická reakce.
Jako u jiných látek s analogickým účinkem, bylo u některých pacientů pozorováno zvýšení
hladin dusíku v krvi (azotemie). K úpravě hladiny došlo po přerušení léčby.
Je také doporučováno kontrolovat častěji glykémii u diabetických pacientů a protrombinový
čas u pacientů léčených současně kumarinovými deriváty.
Vzhledem k tomu, že byly popsány změny vidění během léčby nesteroidními antirevmatiky,
je doporučováno navštívit pravidelně očního lékaře v případě dlouhodobého užívání
přípravku.
Tablety obsahují monohydrát laktosy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí
galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento
přípravek užívat.
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to
znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.
Přípravek Flamexin není určen pro děti a dospívající.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Podobně jako u jiných nesteroidních antirevmatik je třeba se vyvarovat současnému podání
piroxikamu a kyseliny acetylsalicylové nebo piroxikamu společně s jinými nesteroidními
antirevmatiky, včetně piroxikamu v jiné lékové formě, protože není prokázáno, že by tyto
kombinace měly vyšší účinek v porovnání s podáním samotného piroxikamu. Je však zjištěno,
že riziko nežádoucích účinků se v těchto kombinacích zvyšuje (viz bod 4.4). Studie u lidí
prokázaly, že současné podání piroxikamu a kyseliny acetylsalicylové snižuje plasmatickou
hladinu piroxikamu na 80 % běžných hodnot.
Kortikosteriody: zvýšené riziko gastrointestinálních ulcerací nebo krvácení (viz bod 4.4).
Antikoagulancia: Nesteroidní antirevmatika, včetně piroxikamu, mohou zvýšit účinek
antikoagulancií, jako je warfarin. Proto by piroxikam a antikoagulancia, jako je warfarin,
neměly být podávány současně. (viz bod 4.3).
Antiagregancia a inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) zvyšují riziko krvácení
do GIT (viz bod 4.4).

U NSA včetně piroxikamu bylo zaznamenáno, že zvyšují rovnovážné plazmatické
koncentrace lithia a je nutné monitorování při zahájení, úpravě či ukončení léčby přípravkem
FLAMEXIN.
Vzhledem k vysoké vazbě piroxikamu na proteiny krevní plazmy lze očekávat vyvázání
jiných léků z této vazby. Je-li FLAMEXIN podáván pacientům užívajícím i jiné léky
s vysokou vazbou na proteiny. Tito pacienti pak musí být pečlivě monitorováni.
Další možné interakce: piroxikam může snižovat účinek diuretik a jiných antihypertenziv.
V případě současného podávání léčiv obsahujících draslík nebo diuretik způsobujících jeho
retenci, existuje další riziko zvýšení sérové koncentrace draslíku (hyperkalemie).
Piroxikam může snížit účinnost nitroděložních tělísek.
Podání přípravku FLAMEXIN s antacidy nemá vliv na plazmatické koncentrace piroxikamu.

Srdeční glykosidy (digoxin nebo digitoxin). Nesteroidní antirevmatika mohou vyvolat srdeční
selhání, snížit glomerulární filtraci a tím zvýšit plazmatickou hladinu srdečních glykosidů.
Současné užívání piroxikamu s digoxinem či digitoxinem neovlivňuje plazmatické
koncentrace žádného z léků.
Existují určité důkazy, že může dojít k malému, ale signifikantnímu zvýšení absorpce
piroxikamu po podání cimetidinu bez významných změn v konstantách rychlosti eliminace
nebo v poločase. Je nepravděpodobné, že by toto malé zvýšení absorpce bylo klinicky
významné.
Současné podání chinolonů se nedoporučuje.
Cyklosporin a takrolimus: V případě, že jsou nesteroidní antirevmatika a cyklosporin nebo
takrolimus užívány současně, existuje možnost zvýšení rizika nefrotoxicity.

Přípravek FLAMEXIN se nesmí užívat současně s konzumací alkoholu.

Pediatrická populace
Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

4.6. Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Inhibice syntézy prostaglandinů může mít nežádoucí vliv na těhotenství a fetální/embryonální
vývoj. Data z epidemiologických studií naznačují zvýšené riziko potratů a kardiálních
malformací po užívání inhibitorů syntézy prostaglandinů v počátku těhotenství. Absolutní
riziko kardiovaskulárních malformací se zvýšilo z méně než 1% na přibližně 1,5%.
Předpokládá se, že se riziko zvyšuje s dávkou a trváním terapie. U zvířat se prokázalo, že
podání inhibitorů syntézy prostaglandinů vede k zvýšení pre- a postimplantačních ztrát a
k fetální/embryonální letalitě. Navíc byla hlášena zvýšená incidence různých malformací
včetně kardiovaskulárních po podání inhibitorů syntézy prostaglandinů zvířatům v průběhu
organogenetické periody.

Od 20. týdne těhotenství může užívání piroxikamu způsobit oligohydramnion v důsledku
poruchy funkce ledvin u plodu. K tomu může dojít krátce po zahájení léčby a po jejím
ukončení tento stav obvykle odezní. Kromě toho byly po léčbě ve druhém trimestru hlášeny
případy konstrikce ductus arteriosus, z nichž většina po ukončení léčby odezněla. Z těchto
důvodů nemá být během prvního a druhého trimestru těhotenství piroxikam podán, pokud to
není zcela nezbytné. Pokud je piroxikam podáván ženám, které chtějí otěhotnět nebo v prvním
a druhém trimestru těhotenství, musí být dávka co nejnižší a doba léčby co nejkratší.
Při podávání piroxikamu po dobu několika dnů od 20. gestačního týdne je třeba zvážit
předporodní monitorování z důvodu možného výskytu oligohydramnia a konstrikce ductus
arteriosus. V případě nálezu oligohydramnia nebo konstrikce ductus arteriosus má být léčba
piroxikamem ukončena.

Během třetího trimestru těhotenství všechny inhibitory syntézy prostaglandinů mohou
vystavovat plod:
-kardiopulmonální toxicitě (předčasná konstrikce/uzávěr ductus arteriosus a pulmonální
hypertenze)
-renální dysfunkci, která může progredovat v renální selhání s oligohydramniem (viz výše)

matku a novorozence na konci těhotenství:
potenciálnímu prodloužení krvácení
inhibici děložních kontrakcí vedoucí k opoždění nebo prodloužení průběhu porodu

Proto je Flamexin kontraindikován ve třetím trimestru těhotenství (viz bod 4.3).

Kojení

Existují údaje nasvědčující tomu, že koncentrace piroxikamu v mateřském mléce představuje
asi 1 – 3 % koncentrace v plazmě matky. Při léčbě trvající až 52 dní nebyla pozorována
akumulace v mléce v porovnání s plazmou.
Klinická zkušenost s bezpečností použití piroxikamu v těhotenství a v období kojení je jen
velmi omezená, proto nelze podávání přípravku v období těhotenství a kojení doporučit. Pro
kojící ženu by mohl být piroxikam pouze lék poslední volby mezi NSA, a to jen pro velmi
krátkodobé podání.

Fertilita
Používání piroxikamu může poškodit ženskou fertilitu a nedoporučuje se u žen, které se snaží
otěhotnět. Poškození je reverzibilní a odezní po ukončení terapie.
U žen, které mají problémy s otěhotněním nebo jsou vyšetřovány pro infertilitu má být
zváženo přerušení léčby piroxikamem.

4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Není známo, že by piroxicam ovlivňoval schopnost pacienta řídit dopravní prostředky a
obsluhovat stroje. Piroxikam však může u některých pacientů vyvolat nežádoucí účinky, které
mohou mít vliv na řízení vozidel nebo provádění činností vyžadujících rychlé reflexy (jako
např. při obsluze strojů). Jelikož v souvislosti s piroxikamem byly zaznamenány otoky očí,
dvojité vidění a podráždění očí, pacienti by měli být upozorněni na opatrnost při provádění
takových činností; ačkoli rutinní oftalmoskopie a vyšetření štěrbinovou lampou neprokázaly
oční změny, tato vyšetření by měla být provedena v případě rozvoje takových symptomů.

4.8. Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky jsou uvedeny níže podle tříd systémů a četnosti. Frekvence jsou definovány
jako: velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1,000 až <1/100); vzácné
(≥1/10,000 až <1/1,000); velmi vzácné (<1/10,000), neznámé (z dostupných údajů nelze určit).

Třídy orgánových
systémů
Nežádoucí účinek Frekvence
Poruchy krve a
lymfatického
systému
Anemie,
trombocytopenie,
leukopenie,
eosinofilie
Časté
Aplastická anemie,
hemolytická
anemie
Není známo
Poruchy imunitního
systému
Sérová nemoc,
anafylaxe
Není známo
Poruchy metabolismu a
výživy
Anorexie,
hyperglykemie
Časté
Hypoglykemie Méně časté
Retence tekutin Není známo
Psychiatrické poruchy Deprese, abnormální
sny, halucinace,
nespavost, zmatenost,
změny nálad, nervozita
Není známo
Poruchy nervového
systému
Závrať, bolest hlavy;
somnolence
Časté
Parestezie Není známo
Poruchy oka Rozmazané vidění Méně časté
Podráždění očí, otok očí Není známo
Ušní poruchy Vertigo, tinnitus Časté
Zhoršení sluchu Není známo
Srdeční poruchy Palpitace Méně časté
Srdeční selhání,
arteriální trombotické
příhody
Není známo
Cévní poruchy Hypertenze, vaskulitida Není známo
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Dušnost,
bronchospasmus,
epistaxe
Není známo
Gastrointestinální
poruchy
Abdominální
dyskomfort, bolest
břicha, zácpa, průjem,
obtíže nebo bolest
v podbřišku, nadýmání,
nauzea, zvracení,
poruchy trávení
Časté
Stomatitida Méně časté
Gastritida,
gastrointestinální
krvácení,
gastrointestinální
perforace, meléna,
yndrome a, peptický
vřed, zánět slinivky
břišní, sucho v ústech
Není známo
Nemoci jater a
žlučových cest
Žloutenka, fatální
hepatitida
Není známo
Poruchy kůže a podkoží Vyrážka, svědění Časté
Byly hlášeny závažné
kožní nežádoucí účinky
Stevensův-Johnsonův
yndrome (SJS) a
toxická epidermální
nekrolýza (TEN) (viz
bod 4.4)
Velmi vzácné
Alopecia, angioedém,
exfoliativní dermatitida,
erytema multiforme,
onycholýza,
fotosenzitivní reakce,
kopřivka, vesiculo-
bulózní reakce, non-
trombocytopenická
purpura, fixní lékový
exantém (viz bod 4.4)
Není známo
Poruchy ledvin a
močových cest
Intersticiální nefritida,
renální papilární
nekróza, nefrotický
syndrom, selhání ledvin
Vzácné
Glomerulonefritida Není známo
Poruchy reprodukčního
systému
Snížení ženské fertility Není známo
Celkové poruchy a
reakce v místě aplikace
Edém Časté
Malátnost Není známo
Vyšetření Zvýšení hladin
aminotransferáz,
zvýšení tělesné
hmotnosti
Časté
Snížení tělesné
hmotnosti, pozitivní
antinukleární protilátky,
Není známo
snížená hladina
hemoglobinu, snížení
hematokritu
Otoky, hypertenze a srdeční selhání byly hlášeny v souvislosti s léčbou NSA.
Možnost náhlé městnavé srdečního slabosti u starších pacientů nebo u
pacientů s poruchou funkce srdce je proto třeba mít na mysli.
Klinické studie a epidemiologické údaje naznačují, že užívání některých NSA
(zvláště ve vysokých dávkách a při dlouhodobé léčbě) může být spojeno
s mírným zvýšením rizika arteriálních trombotických příhod (např. infarktu
myokardu nebo cévní mozkové příhody) (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje
to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické
pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek


4.9. Předávkování
V případě předávkování tímto přípravkem je nutná podpůrná a symptomatická léčba; použití
perorálního živočišného uhlí může snížit absorpci piroxikamu. Specifické antidotum není
známo. Dialýza je neúčinná.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: nesteroidní protizánětlivá a protirevmatická léčiva, oxicamy
ATC kód: M01ACPiroxikam je protizánětlivá látka s dlouhým plazmatickým poločasem, ale s pomalou rychlostí
absorpce.
Beta-cyklodextrin je cyklický, neredukující oligosacharid rozpustný ve vodě, skládající se ze
glukopyranózových jednotek a vytvářený enzymatickou přeměnou škrobu. Vzhledem ke své
zvláštní chemické struktuře prostorově uspořádané do cylindrického tvaru, obsahující
středovou nepolární dutinu, beta-cyklodextrin může tvořit uzavřené komplexy („molekulární
opouzdření“) s jinými léky, a tím zlepšovat některé z jejich vlastností jako např. rychlost
rozpouštění, absorpce a gastrointestinální tolerabilitu.
FLAMEXIN je uzavřeným komplexem piroxikamu a beta-cyklodextrinu (piroxikam-beta-
cyklodextrin) s dobře definovaným stechiometrickým poměrem 1:2,5. Piroxikam-beta-
cyklodextrin je amorfní pevná molekulární disperze. Jedná se o hydrofilní komplex, a po
rychlém provlhnutí vykazuje rychlý disoluční profil, zatímco samotný piroxikam má pomalé
disoluční vlastnosti.

Toto rychlejší rozpouštění má za následek rychlejší absorpci léčivé látky ve srovnání
se samotným piroxikamem a způsobuje rychlejší nástup analgetického a protizánětlivého
účinku.
Vytvoření komplexu piroxikamu a beta-cyklodextrinu mění pouze absorpční profil
piroxikamu, ale neovlivňuje jeho distribuci, metabolismus a exkreci.
Nedochází ke změně dlouhého poločasu piroxikamu, což umožňuje podávání. Jedenkrát
denně.

Cyklodextriny jsou schopny snižovat potenciál pro GI poškození u některých kyselých
protizánětlivých léků. Gastrické poškození může být způsobeno pomalým rozpouštěním léku,
s lokálními koncentracemi dostatečně vysokými k poškození sliznice. Vytvořením komplexu
s beta-cyklodextrinem se významně snižuje čas průchodu piroxikamu gastrointestinálním
traktem, takže lék je v kontaktu s gastrointestinální sliznicí mnohem kratší dobu.

Analgetický účinek piroxikam-beta-cyklodextrinu byl hodnocen upravenou Siegmundovou
metodou (kroucení vyvolané fenylchinolonem) u myší; komplex vykázal maximální účinek
(99 % maximální inhibice) 5 minut po perorálním podání, zatímco odpovídající hodnota pro
piroxikam byla 78 %. Účinek obou léků zůstal konstantní po dobu 2 hodin po podání.
Podobných výsledků bylo dosaženo s Winterovou metodou (edém vyvolaný karrageeninem
na potkaní tlapě) pro protizánětlivý účinek. Jednu hodinu po podání byl edém vyvolaný
karrageeninem inhibován ve významně větším rozsahu piroxikam-beta-cyklodextrinem;
procento inhibice bylo 58 % pro piroxikam-beta-cyklodextrin a 39 % pro piroxikam.

Experimenty ukázaly, že vytvořením komplexu piroxikamu s beta-cyklodextrinem se snižuje
dráždivý a škodlivý účinek piroxikamu na gastrointestinální sliznici.
U potkanů bylo po perorální léčbě dávkami piroxikam-beta-cyklodextrinu odpovídajícími 4,mg/kg piroxikamu pozorováno signifikantní snížení gastrointestinálního krvácení, ve srovnání
se samotným piroxikamem, které bylo stanoveno kvantitativně podle krve ve stolici podle
Ghanayema.

Terapeutický index piroxikam-beta-cyklodextrinu počítaný jako poměr protizánětlivých
(edém vyvolaný karrageeninem) a g.i. poškozujících dávek u potkanů perorální cestou byl
2,65krát vyšší než u samotného piroxikamu.


5.2. Farmakokinetické vlastnosti
Po požití se komplex piroxikam-beta-cyklodextrin rychle rozpouští, aby bylo dosaženo
dynamické rovnováhy mezi volným a komplexním piroxikamem, která je značně posunuta
směrem k volnému piroxikamu. Lipofilní povaha absorpce piroxikamu a vysoká vazba léku
na proteiny krevní plazmy dohromady napomáhají působení beta-cyklodextrinu coby nosiče
transportujícího piroxikam vodním médiem do míst lipofilní absorpce v gastrointestinálním
traktu. Tak se komplex rozpouští systematicky a absorbován je pouze volný piroxikam, nikoli
celý komplex či beta-cyklodextrin.

In vivo studie ukazují, že vytvořením komplexu piroxikamu a beta-cyklodextrinu se mění
absorpční profil piroxikamu. Absorpce piroxikamu z piroxikam-beta-cyklodextrinu je
rychlejší než u samostného piroxikamu, takže doba do dosažení maximální plazmatické
koncentrace (Tmax) je mnohem kratší; klinicky se to odráží v rychlejším nástupu akutní
analgézie po jednorázové dávce či opakovaných dávkách.
Studie na zdravých dobrovolnících prokázaly, že po jednorázovém peorálním podání
v ekvivalentních dávkách (20 mg jako piroxikam) byl piroxikam z piroxikam-beta-
cyklodextrinu absorbován nejméně 2krát rychleji než u samotného léku. Maximální
plazmatické koncentrace (Cmax) piroxikamu bylo dosaženo během 30-60 minut u piroxikam-
beta-cyklodextrinu a byla vyšší než koncentrace dosažená po 2 hodinách se samotným
piroxikamem.

Eliminační kinetika piroxikamu není ovlivněna vytvořením komplexu s beta-cyklodextrinem,
takže eliminační konstanta a poločas Flamexin jsou shodné jako u samotného piroxikamu.
Urinární exkrece hlavního metabolitu tohoto léku (5 ́- OH P) více než 120 hodin je asi 10 %
podané dávky Flamexinu i piroxikamu.
Absorpce beta-cyklodextrinu z komplexu nebyla zjištěna na úrovni citlivosti metody (mcg/ml) ani v krvi, ani v moči po perorálním podání. Metabolismus beta-cyklodextrinu
probíhá v tlustém střevě pomocí mikroflóry na acyklický maltodextrin, maltózu a glukózu.

3.2. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
a) Akutní toxicita (dávky u piroxikamu)
Potkani LD50: 298 mg/kg p.o.
Králíci LD50: 232 mg/kg p.o.
Prasata LD50: 270 mg/kg p.o.
Myši LD50: 167 mg/kg p.o.
b) Subakutní toxicita (dávky u piroxikamu)
Opice cynomolgus (28 dní): 1,2 – 4,0 mg/kg/den: tolerováno
12 – 36 mg/kg/den: gastrické léze, tím závažnější, čím vyšší
dávka
c) Chronická toxicita (dávky u piroxikamu)
Potkani (26 týdnů): 0,6 mg/kg/den: dobře tolerováno
1,9 6,0 mg/kg/den: známky gastrické a renální toxicity
Opice cynomolgus (26 týdnů): 1,2 mg/kg/den: dobře tolerováno
4,0 12,0 mg/kg/den: mírné či střední známky renální
toxicity, u nižších dávek přechodné
d) Teratogenita a toxicita pro plod
Ve studiích prováděných na několika živočišných druzích (králících a potkanech) nebyla
pozorována embryo-fetální toxicita, teratogenita a vliv na plodnost, reprodukční funkce a
těhotenství.
e) Mutagenita
Mutagenní potenciál piroxikam-beta-cyklodextrinu byl zkoumán řadou in vitro (bakteriální a
eukaryotické buňky) a in vivo testů. Nebyly zjištěny žádné důkazy mutagenních či
klastogenních účinků.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1. Seznam pomocných látek
Monohydrát laktosy, krospovidon (typ A), sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A), koloidní
hydratovaný oxid křemičitý, předbobtnalý kukuřičný škrob, magnesium-stearát

3.2. Inkompatibility
Nejsou známy.

6.3. Doba použitelnosti
roky

6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání
Žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5. Druh obalu a obsah balení
blistr (bílý neprůhledný PVC/PVDC/Al), krabička
velikost balení: 6, 10, 12, 20, 30 tablet
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Žádné zvláštní požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
CHIESI FARMACEUTICI S.p.A., Via Palermo 26/A, 431 22 PARMA, Itálie


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
29/116/96-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace:28. 2. 1996
Datum posledního prodloužení registrace: 27. 1.
10. DATUM REVIZE TEXTU
14. 11.