Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Gefitinib Zentiva 250 mg potahované tablety


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje 250 mg gefitinibu.

Pomocná látka se známým účinkem
Jedna tableta obsahuje 163,5 mg monohydrátu laktózy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta (tableta).
Tablety jsou hnědé, kulaté, bikonvexní, s vyraženým “LP 100” na jedné straně a hladké na druhé
straně, velikosti 11,13±0,5 mm.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Gefitinib Zentiva v monoterapii je indikován k léčbě dospělých pacientů s lokálně pokročilým nebo
metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC) s aktivačními mutacemi EGFR-TK (viz
bod 4.4).

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem Gefitinib Zentiva má být zahájena a sledována lékařem, který je zkušený
v používání protinádorových léčiv.

Dávkování
Doporučené dávkování přípravku Gefitinib Zentiva je jedna 250mg tableta jednou denně. Při
opomenutí dávky je třeba ji užít, jakmile si pacient vzpomene. Jestliže však zbývá méně než 12 hodin
do další dávky, pacient nemá opomenutou dávku užít. Pacient nemá užívat dvojnásobnou dávku (dvě
dávky ve stejném čase), aby nahradil opomenutou dávku.

Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost gefitinibu u dětí a dospívajících ve věku do 18 let nebyla stanovena.
Neexistuje žádné relevantní použití gefitinibu v pediatrické populaci v indikaci NSCLC.

Porucha funkce jater
Pacienti se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh klasifikace B nebo C) v
důsledku jaterní cirhózy mají zvýšené plazmatické koncentrace gefitinibu. Tito pacienti mají být
pečlivě sledováni kvůli nežádoucím účinkům. Plazmatické koncentrace gefitinibu nebyly zvýšené u

pacientů se zvýšenými hladinami aspartátaminotransferázy (AST), alkalické fosfatázy nebo bilirubinu,
v důsledku jaterních metastáz (viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin s clearance kreatininu >20 ml/min není třeba upravovat
dávkování. U pacientů s clearance kreatininu ≤20 ml/min jsou k dispozici pouze omezené údaje a je
třeba postupovat s opatrností (viz bod 5.2).

Starší pacienti
Není třeba upravovat dávkování s ohledem na věk pacienta (viz bod 5.2).

Pacienti s pomalým metabolismem CYP2DU pacientů se známým genotypem pomalého metabolismu CYP2D6 není třeba upravovat dávkování,
avšak je třeba je pečlivě sledovat s ohledem na nežádoucí účinky (viz bod 5.2).

Úprava dávkování v důsledku toxicity
Pacienti, kteří špatně tolerují průjem nebo kožní nežádoucí účinky, mohou být úspěšně léčeni tak, že
se krátkodobě přeruší léčba (až na 14 dnů), a léčba se znovu zahájí dávkou 250 mg (viz bod 4.8).
U pacientů, kteří netolerují léčbu ani po jejím přerušení, je třeba gefitinib vysadit a uvažovat o
alternativní léčbě.

Způsob podání
Tableta se užívá perorálně a lze ji užívat s jídlem nebo mimo jídlo, přibližně ve stejnou dobu každý
den. Tabletu lze spolknout celou a zapít vodou. Pokud není možné spolknout tablety celé, lze je podat
jako disperzi ve vodě (prosté oxidu uhličitého). Jiné tekutiny se nemají používat. Nerozdrcená tableta
se vhodí do sklenice z poloviny naplněné pitnou vodou. Obsah sklenice se občas zamíchá, až se tableta
úplně rozpadne (to může trvat až 20 minut). Vzniklá disperze se okamžitě vypije, nejpozději do minut. Sklenice se vypláchne stejným množstvím vody, která se rovněž vypije. Disperze může být
podána také pomocí nazogastrické sondy nebo gastrické sondy.

4.3 Kontraindikace

- Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
- Kojení (viz bod 4.6).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

V rámci zvažování, zda předepsat přípravek Gefitinib Zentiva k léčbě lokálně pokročilého nebo
metastazujícího NSCLC, je důležité, aby u všech pacientů byla vyšetřena EGFR mutace nádorové
tkáně. Pokud není vzorek nádorové tkáně hodnotitelný, lze využít cirkulující nádorovou DNA
(ctDNA) získanou ze vzorku krve (plazmy).

Je nutno použít pouze robustní spolehlivé a citlivé testy s prokázanou použitelností pro stanovení
mutace EGFR nebo ctDNA, aby se vyloučily falešně negativní a falešně pozitivní výsledky stanovení
(viz bod 5.1).

Intersticiální plicní onemocnění (ILD)
ILD, které může probíhat zpočátku akutně, bylo pozorováno u 1,3 % pacientů léčených gefitinibem a
některé případy byly fatální (viz bod 4.8). Pokud dojde u pacientů ke zhoršení respiračních symptomů
jako je dyspnoe, kašel a horečka, podávání přípravku Gefitinib Zentiva je třeba přerušit a pacient má
být rychle vyšetřen. Potvrdí-li se ILD, je třeba léčbu přípravkem Gefitinib Zentiva ukončit a zahájit
vhodnou léčbu.

V japonské farmakoepidemiologické studii případů a kontrol u 3159 pacientů s NSCLC, kterým byl
podáván gefitinib nebo chemoterapie a kteří byli sledováni po dobu 12 týdnů, byly identifikovány

následující rizikové faktory pro rozvoj ILD (bez ohledu na to, zda byl podáván gefitinib nebo
chemoterapie): kouření, špatný výkonnostní stav (PS ≥ 2), redukce normální plicní tkáně prokázaná
počítačovou tomografií (≤ 50 %), čerstvá diagnóza NSCLC (< 6 měsíců), již existující ILD,
vyšší věk (≥ 55 let) a současné onemocnění srdce. Zvýšené riziko u pacientů, u kterých se vyvinula
ILD při léčbě gefitinibem nebo chemoterapii, bylo pozorováno především v průběhu prvních 4 týdnů
léčby (upravené relativní riziko (OR) 3,8; 95% interval spolehlivosti (CI) 1,9 až 7,7); poté bylo
relativní riziko nižší (upravený OR 2,5; 95% CI 1,1 až 5,8). Riziko úmrtí u pacientů, u kterých se
rozvinula ILD při léčbě gefitinibem nebo chemoterapii, bylo vyšší u pacientů s následujícími
rizikovými faktory: kouření, redukce normální plicní tkáně prokázaná počítačovou tomografií (≤ %), již existující ILD, vyšší věk (≥ 65 let) a rozsáhlé oblasti plic adherující k pleuře (≥ 50 %).

Hepatotoxicita a porucha funkce jater
Ačkoliv byly pozorovány abnormality jaterních funkčních testů (včetně vzestupu
alaninaminotransferázy, aspartátaminotransferázy a biliribinu), hepatitida byla pozorována méně často
(viz bod 4.8). Existují jednotlivé případy hlášení selhání jater, které byly v některých případech fatální.
Proto se doporučuje pravidelně kontrolovat jaterní funkce. V případě lehkých až středně těžkých změn
jaterních funkčních testů se má gefitinib používat s opatrností. Pokud jsou změny těžké, má se
uvažovat o ukončení léčby.

Porucha funkce jater v důsledku jaterní cirhózy měla za následek zvýšení plazmatických koncentrací
gefitinibu (viz bod 5.2).

Interakce s jinými léčivými přípravky
Induktory CYP3A4 mohou urychlit metabolismus gefitinibu a snížit koncentrace gefitinibu v plazmě.
Současné podávání induktorů CYP3A4 (např. fenytoin, karbamazepin, rifampicin, barbituráty nebo
rostlinné přípravky obsahující třezalku tečkovanou/Hypericum perforatum) může snížit účinnost léčby
a má být vyloučeno (viz bod 4.5).

U pacientů s genotypem pomalých metabolizátorů pro substráty CYP2D6 může vést léčba účinnými
inhibitory CYP3A4 ke zvýšení plazmatických koncentrací gefitinibu. Při zahájení léčby inhibitory
CYP3A4 mají být pacienti pečlivě sledováni s ohledem na nežádoucí účinky gefitinibu (viz bod 4.5).

U některých pacientů užívajících warfarin současně s gefitinibem bylo zaznamenáno zvýšení hodnot
INR (international normalized ratio) a/nebo případy krvácení (viz bod 4.5). U pacientů užívajících
warfarin současně s gefitinibem má být prováděna pravidelná kontrola změn protrombinového času
(PT) nebo INR.

Léčivé přípravky vyvolávající výrazné a trvalé zvýšení hodnoty žaludečního pH, jako jsou inhibitory
protonové pumpy a H2-antagonisté, mohou snížit biologickou dostupnost a koncentraci gefitinibu v
plazmě, a tak snížit účinnost. Pravidelně užívaná antacida podávaná v přibližně stejnou dobu s
gefitinibem mohou mít podobný účinek (viz body 4.5 a 5.2).

Výsledky z klinických studií fáze II, kde byl gefitinib podáván současně s vinorelbinem, ukazují, že
gefitinib může zvyšovat neutropenický účinek vinorelbinu.

Další varování
Pacienti mají být poučeni, aby okamžitě vyhledali lékařskou pomoc, pokud se u nich vyskytnou: těžký
nebo přetrvávající průjem, nauzea, zvracení nebo anorexie, neboť tyto příznaky mohou nepřímo vést k
dehydrataci. Tyto příznaky je třeba léčit v závislosti na klinickém stavu (viz bod 4.8).

Pacienti, u kterých je vzhledem k příznakům a projevům, např. akutní nebo zhoršující se zánět očí,
slzení, citlivost na světlo, rozmazané vidění, bolest v očích a/nebo červené oči, podezření na zánět oční
rohovky, mají být neodkladně odesláni k oftalmologovi.


Pokud je potvrzena diagnóza ulcerózní keratitidy, je nutné léčbu gefitinibem přerušit, a pokud nedojde
k odeznění příznaků nebo pokud se příznaky objevují znovu po opětovném nasazení gefitinibu, je
nutné uvažovat o trvalém vysazení léčby.

Ve studii fáze I/II zkoumající použití gefitinibu a ozařování u dětí s čerstvě diagnostikovaným
gliomem mozkového kmene nebo neúplně resekovaným supratentoriálním maligním gliomem byly
zaznamenány 4 případy (1 fatální) krvácení do centrálního nervového systému (CNS) z celkového
počtu 45 dětí zařazených do studie. Další případ krvácení do CNS byl zaznamenán u dítěte s
ependymomem ve studii se samotným gefitinibem. Zvýšené riziko krvácení do mozku u dospělých
pacientů s NSCLC nebylo potvrzeno.

U pacientů užívajících gefitinib byla hlášena gastrointestinální perforace. Ve většině případů to bylo
ve spojitosti s jinými známými rizikovými faktory, včetně souběžného podávání léků, jako jsou
steroidy, nebo nesteroidní protizánětlivé přípravky, s anamnézou gastrointestinální ulcerace, věkem,
kouřením nebo metastázami do střeva v místě perforace.

Laktóza
Gefitinib Zentiva obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy,
úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.

Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v
podstatě “bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Gefitinib je metabolizován izoenzymy CYP3A4 (převážně) a CYP2D6 cytochromu P450.

Léčivé látky, které mohou zvyšovat plazmatické koncentrace gefitinibu
Studie in vitro prokázaly, že gefitinib je substrátem pro p-glykoprotein (Pgp). Dostupná data však
neukazují na žádné klinické důsledky tohoto pozorování in vitro.

Látky inhibující CYP3A4 mohou snižovat clearance gefitinibu. Současné podávání se silnými
inhibitory CYP3A4 (tj. ketokonazol, posakonazol, vorikonazol, inhibitory proteázy, klarithromycin,
telithromycin) může zvýšit plazmatické koncentrace gefitinibu. Zvýšení může být klinicky relevantní,
neboť nežádoucí účinky jsou závislé na dávce a expozici. Zvýšení může být vyšší u jednotlivých
pacientů s genotypem pomalých metabolizátorů vázaných na CYP2D6. Předléčení itrakonazolem
(silný inhibitor CYP3A4) u zdravých dobrovolníků způsobilo 80% zvýšení průměrné hodnoty AUC
gefitinibu. V případě současného podávání silných inhibitorů CYP3A4 a gefitinibu mají být u pacientů
pečlivě sledovány projevy nežádoucích účinků gefitinibu.

Nejsou k dispozici údaje o současném užívání gefitinibu a inhibitorů CYP2D6, avšak silné inhibitory
tohoto enzymu mohou vyvolat až 2násobné zvýšení plazmatických koncentrací gefitinibu u pacientů s
rychlým metabolismem vázaným na CYP2D6 (viz bod 5.2). Pokud se zahajuje současná léčba
gefitinibem a silným inhibitorem CYP2D6, je třeba pečlivě sledovat výskyt nežádoucích účinků.

Léčivé látky, které mohou snížit plazmatické koncentrace gefitinibu
Látky indukující aktivitu CYP3A4 mohou zvyšovat metabolismus a snižovat plazmatické koncentrace
gefitinibu, a tím snižovat účinnost gefitinibu. Současné podávání léčivých přípravků, které indukují
aktivitu CYP3A4 (tj. fenytoin, karbamazepin, rifampicin, barbituráty a třezalka tečkovaná/Hypericum
perforatum), má být vyloučeno. Předléčení rifampicinem (silný induktor CYP3A4) u zdravých
dobrovolníků způsobilo snížení průměrné hodnoty AUC pro gefitinib o 83 % (viz bod 4.4).

Látky, které významně a trvale zvyšují žaludeční pH, mohou snižovat plazmatické koncentrace
gefitinibu, a tím snížit účinnost gefitinibu. Vysoké dávky antacid s krátkodobým účinkem mohou mít

podobný účinek, jestliže jsou pravidelně užívány ve stejnou dobu jako gefitinib. Současné podávání
gefitinibu s ranititidinem zdravým dobrovolníkům v dávce, která trvale zvyšovala žaludeční aciditu na
pH ≥5, snížilo průměrnou hodnotu AUC pro gefitinib o 47 % (viz body 4.4 a 5.2).

Léčivé látky, jejichž plazmatické koncentrace mohou být ovlivněny gefitinibem
Výsledky studií in vitro ukázaly, že gefitinib má omezenou schopnost inhibovat CYP2D6. V klinické
studii u pacientů byl gefitinib současně podáván s metoprololem (substrát pro CYP2D6). Výsledkem
bylo zvýšení expozice metoprololu o 35 %. Takové zvýšení může být potenciálně relevantní u
substrátů pro CYP2D6 s úzkým terapeutickým indexem. Při současném podávání substrátů pro
CYP2D6 a gefitinibu je třeba uvažovat o modifikaci dávky substrátů pro CYP2D6, zvláště u léčiv s
úzkým terapeutickým oknem.

Gefitinib inhibuje transportní protein BCRP in vitro, ale klinická relevance tohoto nálezu není známá.
Jiné potenciální interakce
U některých pacientů užívajících warfarin současně s gefitinibem bylo zaznamenáno zvýšení INR
a/nebo výskyt krvácení (viz bod 4.4).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku
Ženy ve fertilním věku musí být poučeny, že nesmí otěhotnět v průběhu léčby.

Těhotenství
Neexistují žádné údaje o používání gefitinibu u těhotných žen. Studie prováděné na zvířatech
prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé. Gefitinib
Zentiva se nemá podávat v průběhu těhotenství, pokud to není nezbytné.

Kojení
Není známo, zda gefitinib proniká do lidského mateřského mléka. Gefitinib a jeho metabolity se
kumulují v mléce laktujících potkanů (viz bod 5.3). Gefitinib je kontraindikován v průběhu kojení a
kojení je nutné přerušit v průběhu léčby gefitinibem (viz bod 4.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

V průběhu léčby gefitinibem byla hlášena astenie. Pacienti, u kterých se tento symptom objeví, mají
proto dbát zvýšené opatrnosti při řízení vozidel nebo obsluze strojů.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
Údaje ze spojené databáze klinických studií ISEL, INTEREST a IPASS fáze III (2462 pacientů
léčených gefitinibem) ukázaly, že nejčastěji hlášené nežádoucí účinky, které se objevily u více než % pacientů, jsou průjem a kožní nežádoucí účinky (zahrnující vyrážku, akné, suchou kůži a svědění).
Nežádoucí účinky se obvykle projeví během prvního měsíce léčby a jsou obvykle reverzibilní.
Přibližně 8 % pacientů mělo závažné nežádoucí účinky (obecná kritéria toxicity (CTC) stupeň 3 nebo
4). Přibližně 3 % pacientů léčbu ukončilo kvůli nežádoucím účinkům.

Intersticiální plicní onemocnění (ILD) se objevilo u 1,3 % pacientů, často v závažné formě (CTC 3 až
4). Byly hlášeny případy s fatálními následky.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Bezpečnostní profil uvedený v tabulce 1 je podložen daty z klinického vývoje a poregistračních

zkušeností s gefitinibem. Nežádoucí účinky byly v tabulce 1 rozděleny, kde to bylo možné, do
kategorií na základě počtu hlášených nežádoucích příhod ze spojené databáze klinických studií fáze III
ISEL, INTEREST a IPASS (2462 pacientů léčených gefitinibem).

Frekvence výskytu nežádoucích účinků jsou definovány jako: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až<
1/10), méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1000), velmi vzácné (< 1/10000),
není známo (z dostupných údajů nelze určit).
V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 1 Nežádoucí účinky
Nežádoucí účinky podle tříd orgánových systémů a četnosti výskytu
Poruchy metabolismu a
výživy
Velmi časté Lehká nebo středně těžká anorexie (CTC 1 nebo 2).
Poruchy oka Časté Konjunktivitida, blefaritida, suché oko*, nejčastěji
lehké (CTC 1).
Méně časté Eroze rohovky, reverzibilní a někdy ve spojení
s růstem aberantních řas.
Keratitida (0,12 %).
Cévní poruchy Časté Krvácení, např. epistaxe a hematurie.
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Časté Intersticiální plicní onemocnění (1,3 %), často těžké
(CTC 3-4). Byly hlášeny případy s fatálním
zakončením.
Gastrointestinální poruchy Velmi časté Průjem, převážně lehký a středně těžký (CTC 1 nebo
2).
Zvracení, převážně lehké a středně těžké (CTC 1 nebo
2).
Nauzea, převážně lehká (CTC 1).
Stomatitida, převážně lehká (CTC 1).
Časté Dehydratace jako průvodní projev průjmu, nauzey,
zvracení nebo anorexie.
Sucho v ústech*, převážně lehké (CTC 1).
Méně časté Pankreatitida.
Gastrointestinální perforace.
Poruchy jater a žlučových
cest
Velmi časté Zvýšení alaninaminotransferázy převážně lehké až
středně těžké.
Časté Zvýšení aspartátaminotransferázy převážně lehké až
středně těžké.
Zvýšení celkového bilirubinu převážně lehké až
středně těžké.
Méně časté Hepatitida**
Poruchy kůže a podkožní
tkáně
Velmi časté Kožní nežádoucí účinky, převážně lehké až středně
těžké (CTC 1 nebo 2) – pustulózní vyrážka, někdy
svědivá se suchou kůží, včetně fisur na erytematózním
základu.
Časté Poruchy nehtů.
Alopecie.
Alergické reakce (1,1 %), včetně angioedému a
kopřivky.
Méně časté Syndrom palmoplantární erytrodysestezie
Vzácné Bulózní projevy zahrnující toxickou epidermální
nekrolýzu, Stevensův-Johnsonův syndrom a
multiformní erytém.

Kožní vaskulitida.
Poruchy ledvin a močových
cest
Časté Asymptomatické laboratorní zvýšení kreatininu v krvi.
Proteinurie.
Cystitida.
Vzácné Hemoragická cystitida.
Celkové poruchy a reakce
v místě aplikace
Velmi časté Astenie, převážně lehká (CTC 1).
Časté Horečka.
Výskyt nežádoucích účinků souvisejících s abnormálními laboratorními hodnotami je založen na
hlášeních, kde došlo ke změně příslušných laboratorních parametrů o 2 nebo více stupňů CTC.
* Tento nežádoucí účinek se může vyskytnout ve spojení s dalšími příznaky suché tkáně (zejména u
kožních nežádoucích účinků) u pacientů užívajících gefitinib.
** Zahrnuje jednotlivá hlášení selhání jater, která v některých případech byla fatální.

Intersticiální plicní onemocnění (ILD)
Ve studii INTEREST byl výskyt nežádoucích příhod ILD 1,4 % (10) pacientů ve skupině léčené
gefitinibem vs 1,1 % (8) pacientů ve skupině léčené docetaxelem. Jeden případ ILD byl fatální a
vyskytl se u pacienta léčeného gefitinibem.

Ve studii ISEL byl výskyt nežádoucích příhod ILD v celkové populaci asi 1 % u obou léčených
skupin. Většina hlášených nežádoucích příhod ILD byla u pacientů asijského etnika, přičemž výskyt
ILD u pacientů asijského etnika užívajících gefitinib a placebo byl asi 3 %, resp. 4 %. Jeden případ
ILD byl fatální a vyskytl se u pacienta užívajícího placebo.

V poregistrační observační studii v Japonsku (3350 pacientů) byl hlášen výskyt ILD u 5,8 % pacientů
užívajících gefitinib. Podíl fatálních nežádoucích příhod ILD byl 38,6 %.

V otevřené části klinické studie fáze III (IPASS) u 1217 pacientů srovnávající gefitinib a kombinační
chemoterapii karboplatina/paklitaxel jako léčbu první volby u vybraných pacientů s pokročilým
NSCLC v Asii byl výskyt nežádoucích příhod ILD 2,6 % v rameni gefitinibu vs. 1,4 % v rameni
karboplatina/paklitaxel.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Pro případ předávkování gefitinibem neexistuje žádný specifický léčebný postup. V klinických
studiích fáze I však byl omezený počet pacientů léčen denními dávkami až 1000 mg. Bylo pozorováno
zvýšení četnosti výskytu a závažnosti některých nežádoucích účinků, zejména průjmu a kožní
vyrážky. Nežádoucí účinky související s předávkováním mají být léčeny symptomaticky; zejména
závažný průjem má být léčen, podle klinické situace. V jedné studii byl omezený počet pacientů týdně
léčen dávkami od 1500 mg do 3500 mg. V této studii se expozice gefitinibu nezvyšovala s rostoucí
dávkou, nežádoucí účinky byly většinou lehké až středně těžké a byly v souladu s očekávaným
bezpečnostním profilem gefitinibu.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI


5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, inhibitory proteinkináz; ATC kód: L01EB
Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky
Epidermální růstový faktor (EGF) a jeho receptor (EGFR [HER1; ErbB-1]) byly identifikovány jako
klíčové faktory v procesu buněčného růstu a proliferace normálních a nádorových buněk. Aktivační
mutace EGFR v rakovinné buňce jsou důležitým faktorem pro podporu růstu nádorových buněk,
blokádu apoptózy, zvýšenou produkci angiogenních faktorů a podporu procesu metastazování.

Gefitinib je malá molekula, selektivní inhibitor tyrozinkinázy (TK) receptoru pro epidermální růstový
faktor a je účinnou léčbou pro pacienty s aktivační mutací EGFR-TK bez ohledu na linii léčby. Nebyla
prokázána klinicky relevantní aktivita u pacientů s nádory bez známé mutace genu pro EGFR.

Pro běžné aktivační mutace EGFR (delece exonu 19; L858R) existují robustní údaje o odpovědi
podporující citlivost na gefitinib; např. přežití bez progrese HR (95% CI) 0,489 (0,336; 0,710) pro
gefitinib vs duální chemoterapie [WJTOG3405]. Existuje daleko méně údajů o odpovědi na gefitinib u
pacientů s nádory, které nesou méně časté mutace; dostupné údaje ukazují, že G719X, L861Q a Sjsou mutacemi zvyšující citlivost; samotná mutace T790M nebo vložení samotného exonu 20 jsou
mechanismy pro vznik rezistence.

Rezistence
Většina nádorů NSCLC s aktivačními mutacemi EGFR kinázy se nakonec stane rezistentní k léčbě
gefitinibem, s mediánem doby do progrese onemocnění 1 rok. V přibližně 60 % případů je rezistence
vázána na sekundární mutaci T790M, pro kterou lze považovat inhibitory EGFR-TK cílené na T790M
za další léčebnou možnost. Mezi další potenciální mechanismy rezistence, které byly hlášeny při léčbě
látkami blokující signální cesty pro EGFR patří: signální bypass, jako je amplifikace genu pro HER2 a
MET a mutace PIK3CA. V 5-10 % případů byla též hlášena fenotypová transformace na malobuněčný
plicní karcinom.

Cirkulující nádorová DNA (ctDNA)
Ve studii IFUM byl hodnocen stav mutace ve vzorcích nádorové tkáně a ctDNA získané z plazmy za
použití Therscreen EGFR RGQ PCR soupravy (Qiagen). Vzorky ctDNA a nádorové tkáně byly
hodnotitelné u 652 pacientů z 1060 vybraných pacientů. Výskyt objektivní odpovědi (ORR) u
pacientů, kde byla stanovena pozitivní mutace v nádorové tkáni i ctDNA byl 77 % (95% CI: 66 % až
86 %) a u pacientů, u kterých byla mutace pozitivní pouze v nádorové tkáni, 60 % (95% CI: 44 % až
74 %).

Tabulka 2 Souhrn základního stavu mutace nádoru a ctDNA vzorků u všech vybraných
pacientů s oběma hodnotitelnými vzorky
Kritérium Definice IFUM frekvence
% (CI)
IFUM
n
Senzitivita Podíl M+ nádorů, které jsou M+ v ctDNA 65,7 (55,8; 74,7) Specifita Podíl M- nádorů, které jsou M- v ctDNA 99,8 (99,0; 100,0)
Tyto údaje jsou v souladu s předem plánovanou explorativní analýzou v podskupině japonských
pacientů ve studii IPASS (Goto 2012). V této studii byla ctDNA použitá k analýze mutace EGFR za
použití soupravy „EGFR Mutation Test“ (DxS) (n = 86) získávána ze séra, nikoliv plazmy. V této
studii byla senzitivita stanovení 43,1 %, specifita 100 %.

Klinická účinnost a bezpečnost

První linie léčby
Randomizovaná klinická studie IPASS fáze III, první linie, provedená u 1217 pacientů z Asie1 s
pokročilým (stadium IIIB nebo IV) NSCLC, histologicky potvrzeným adenokarcinomem, dříve mírní
kuřáci (zanechali kouření před ≥ 15 roky a kouřili ≤ 10 roků) nebo nekuřáci (viz tabulka 3).
Čína, Hong-Kong, Indonésie, Japonsko, Filipíny, Singapur, Thaiwan, Thajsko.
Tabulka 3 Výsledky účinnosti pro gefitinib vs. karboplatina/paklitaxel ze studie IPASS
Populace n Výskyt objektivní
odpovědi a
95%interval
spolehlivosti (CI)
pro rozdíl mezi
léčbamia
Primární cílový parametr
účinnosti
Přežití bez progresea,b
Celkové přežitía,b
Celá 1217 43,0 % vs 32,2%
[5,3 %; 16,1%]
HR 0,[0,65; 0,85]
5,7 m vs 5,8 m
p<0,HR 0,[0,79; 1,02]
18,8 m vs 17,4m
p=0,Pozitivní
aktivační mutace
EGFR

261 71,2 % vs 47,3%
[12,0 %; 34,9%]
HR 0,[0,36; 0,64]
9,5 m vs 6,3 m
p<0,HR 1,[0,76; 1,33]
21,6 m vs 21,9 m
Bez aktivační
mutace EGFR

176 1,1 % vs 23,5%
[-32,5 %; -13,3%]
HR 2,[2,05; 3,98]
1,5 m vs 5,5 m
p<0,HR 1,[0,86; 1,63]
11,2 m vs 12,7 m
Mutace EGFR
neznámá

780 43,3 % vs 29,2%
[7,3 %; 20,6%]
HR 0,[0,58; 0,81]
6,6 m vs 5,8 m
p<0,HR 0,[0,70; 0,96]
18,9 m vs. 17,2 m
a Uvedené hodnoty jsou pro gefitinib vs. karboplatina/paklitaxel.
b ”m” je medián v měsících. Čísla v hranatých závorkách jsou pro 95% interval spolehlivosti
pro HR.
n počet randomizovaných pacientů
HR poměr rizik (poměr rizik < 1 je ve prospěch gefitinibu)
Hodnocení kvality života se lišilo podle stavu mutace EGFR. U pacientů s pozitivní mutací EGFR
došlo u významně většího počtu pacientů léčených gefitinibem ke zlepšení kvality života a příznaků
karcinomu plic ve srovnání s karboplatinou/paklitaxelem (viz tabulka 4).

Tabulka 4 Výsledky hodnocení kvality života pro gefitinib vs. karboplatina/paklitaxel ve studii
IPASS


Populace n FACT-L výskyt zlepšení
QoLa%
LCS výskyt zlepšení
symptomůa%
Celá 1151 (48,0 % vs 40,8 %)
p=0,(51,5 % vs 48,5 %)
p=0,Pozitivní aktivační
mutace EGFR
259 (70,2 % vs 44,5 %)
p<0,(75,6 % vs 53,9 %)
p=0,Bez aktivační mutace
EGFR
169 (14,6 % vs 36,3 %)
p=0,(20,2 % vs 47,5 %)
p=0,Výsledky “Trial outcome index” podporovaly výsledky FACT-L a LCS
a Uvedené hodnoty jsou pro gefitinib vs karboplatina/paklitaxel
n Počet pacientů hodnotitelných v analýze kvality života.
QoL Kvalita života.
FACT-L Funkční hodnocení protinádorové léčby – plíce.
LCS Podškála pro plicní nádory

Ve studii IPASS prokázal gefitinib u pacientů bez předchozí léčby a s lokálně pokročilým nebo
metastazujícím NSCLC s aktivační mutací pro EGFR tyrosinkinázu lepší PFS, ORR, QoL a zlepšení
symptomů a nevýznamný rozdíl v celkovém přežití ve srovnání s kombinací karboplatina/paklitaxel.

Předléčení pacienti
Randomizovaná klinická studie INTEREST fáze III byla provedená u pacientů s lokálně pokročilým
nebo metastazujícím NSCLC, kteří dříve podstoupili chemoterapii na bázi platiny. V celé populaci
nebyl zjištěn statisticky významný rozdíl pro celkové přežití, přežití bez progrese a výskyt objektivní
odpovědi pro gefitinib a docetaxel (75 mg/m2) (viz tabulka 5).

Tabulka 5 Výsledky účinnosti pro gefitinib vs. docetaxel ve studii INTEREST
Populace n Výskyt objektivní
odpovědi a
95%interval
spolehlivosti pro
rozdíl mezi
léčbamia
Přežití bez progresea,b Primární cílový
parametr
účinnosti celkové
přežitía,b
Celá 1466 9,1 % vs 7,6 %
[-1,5 %; 4,5 %]
HR 1,[0,93; 1,18]
2,2 m vs 2,7 m
p=0,HR 1,[0,905; 1,150]
7,6 m vs 8,0 m
p=0,Pozitivní
aktivační mutace
EGFR

44 42,1 % vs 21,1 %
[-8,2 %; 46,0%]
HR 0,[0,05; 0,49]
7,0 m vs 4,1 m
p=0,HR 0,[0,41; 1,67]
14,2 m vs 16,6 m
p=0,
Bez aktivační
mutace EGFR

253 6,6 % vs 9,8 %
[-10,5 %; 4,4 %]
HR 1,[0,94; 1,64]
1,7 m vs 2,6 m
p=0,HR 1,[0,78; 1,33]
6,4 m vs 6,0 m
p=0,Asijské etnikumc 323 19,7 % vs 8,7 %
[3,1 %; 19,2 %]
HR 0,[0,64; 1,08]
2,9 m vs 2,8 m
p=0,HR 1,[0,80; 1,35]
10,4 m vs 12,2 m
p=0,Neasijské
etnikum
1143 6,2 % vs 7,3 %
[-4,3 %; 2,0 %]
HR 1,[0,98; 1,28]
2,0 m vs 2,7 m
p=0,HR 1,[0,89; 1,14]
6,9 m vs 6,9 m
p=0,a Uvedené hodnoty jsou pro gefitinib vs. docetaxel.
b ”m” je medián v měsících. Čísla v hranatých závorkách jsou pro 96% interval spolehlivosti
pro celkové přežití pro HR v celé populaci a pro 95% interval spolehlivosti pro HR pro ostatní
případy.
c Interval spolehlivosti zcela pod hranicí “noninferiority” 1,154.
n Počet randomizovaných pacientů.
HR poměr rizik (poměr rizik < 1 je ve prospěch gefitinibu)

Obrázky 1 a 2 Výsledky účinnosti v podskupinách neasijského etnika ve studii INTEREST
(n = počet randomizovaných pacientů)



Randomizovaná klinická studie ISEL fáze III byla provedena u pacientů s pokročilým NSCLC, kteří
byli již dříve léčeni jedním až dvěma režimy chemoterapie a neodpovídali na poslední režim nebo
režim netolerovali. Gefitinib a nejlepší podpůrná léčba byly srovnávány s placebem plus nejlepší
podpůrnou léčbou. Gefitinib neprodloužil přežití v celé populaci. Výsledky přežití se lišily podle
vztahu ke kouření a podle rasové příslušnosti (viz tabulka 6).

Tabulka 6 Výsledky účinnosti pro gefitinib vs. placebo ve studii ISEL

Populace n Výskyt objektivní
odpovědi a 95%interval
spolehlivosti pro rozdíl
mezi léčbamia
Doba do selhání
léčbya,b
Primární cílový
parametr
účinnosti celkové
přežitía,b,c
Celá 1692 8,0 % vs 1,3 %
[4,7 %; 8,8 %]
HR 0,[0,73; 0,92]
3,0 m vs 2,6 m
p=0,HR 0,[0,77; 1,02]
5,6 m vs 5,1 m
p=0,Pozitivní
aktivační mutace
EGFR

26 37,5 % vs 0 %
[-15,1 %; 61,4 %]
HR 0,[0,20, 3,12]
10,8 m vs 3,8m
p=0,HR NC

NR vs 4,3 m
Bez aktivační
mutace EGFR

189 2,6 % vs 0 %
[-5,6 %; 7,3 %]
HR 1,[0,78; 1,56]
2,0 m vs 2,6 m
p=0,HR 1,[0,79; 1,72]
3,7 m vs 5,9 m
p=0,Nekuřák 375 18,1 % vs 0 %
[12,3 %; 24,0 %]
HR 0,[0,42; 0,72]
5,6 m vs 2,8 m
p<0,HR 0,[0,49; 0,92]
8,9 m vs 6,1 m
p=0,Kuřák 1317 5,3 % vs 1,6 %
[1,4 %; 5,7 %]
HR 0,[0,78; 1,01]
2,7 m vs 2,6 m
p=0,HR 0,[0,79; 1,06]
5,0 m vs 4,9 m
p=0,Asijské etnikumd 342 12,4 % vs 2,1 %
[4,0 %; 15,8 %]
HR 0,[0,52; 0,91]
4,4 m vs 2,2 m
p=0,HR 0,[0,48; 0,91]
9,5 m vs 5,5 m
p=0,Neasijské
etnikum
1350 6,8 % vs 1,0 %
[3,5 %; 7,9 %]
HR 0,[0,76; 0,98]
2,9 m vs 2,7 m
HR 0,[0,80; 1,07]
5,2 m vs 5,1 m

p=0,0197 p=0,a Zobrazené hodnoty jsou pro gefitinib vs. placebo.
b ”m” je medián v měsících. Čísla v hranatých závorkách jsou pro 95% interval spolehlivosti
pro HR.
c Stratifikovaný log-rank test pro celou populaci, jinak cox model proporcionálních rizik.
d Asijská populace s vyloučením pacientů indického původu je charakterizována podle rasového
původu, a nikoliv podle místa narození.
n Počet randomizovaných pacientů.
NC Nebylo počítáno pro celkové přežití HR, neboť počet příhod byl příliš malý.
NR nedosaženo/nedosáhl
HR poměr rizik (poměr rizik < 1 je ve prospěch gefitinibu)
Studie IFUM byla jednoramenná multicentrická studie provedená u pacientů kavkazské (bělošské)
rasy (n = 106) s NSCLC s aktivační senzibilizující mutací EGFR k potvrzení teze, že aktivita
gefitinibu je podobná u kavkazské (bělošské) i asijské populace. Výskyt objektivní odpovědi (ORR)
byl podle zkoušejících 70 % a medián přežití bez progrese (PFS) byl 9,7 měsíce. Tyto údaje jsou
podobné údajům hlášeným ve studii IPASS.

Stav mutace EGFR a klinické charakteristiky
Multivariační analýzou u 786 pacientů kavkazské populace ze studií s gefitinibem* (viz tabulka 7)
bylo prokázáno, že klinické charakteristiky nekuřák/nekuřačka, histologicky adenokarcinom a ženské
pohlaví jsou nezávislými předpovědními charakteristikami pro přítomnost aktivované mutace EGFR.
Asijské etnikum má též vyšší výskyt nádorů s aktivovanou mutací EGFR.

Tabulka 7 Souhrn multivariační logistické regresní analýzy zaměřené na identifikaci
charakteristik, které nezávisle predikují přítomnost mutací EGFR u 786 pacientů kavkazské
(bělošské) populace*
Faktory
predikující
přítomnost
aktivační mutace
EGFR
p-
hodnota
Pravděpodobnost
aktivační mutace
EGFR
Pozitivní predikční hodnota (9,5%
celé populace má pozitivní aktivační
mutaci EGFR (M+))
Kouření <0,0001 6,5krát vyšší u nekuřáků
než u kuřáků
28/70 (40 %) nekuřáků je M+
47/716 (7 %) kuřáků je M+
Histologie <0,0001 4,4krát vyšší u
adenokarcinomu než u
jiných typů
63/396 (16 %) pacientů s histologicky
adenokarcinomem je M+
12/390 (3 %) pacientů s histologicky
jiným typem je M+
Pohlaví 0,0397 1,7krát vyšší u žen než u
mužů
40/235 (17 %) žen je M+
35/551 (6 %) mužů je M+
* Z následujících klinických studií: INTEREST, ISEL, INTACT 1&2, IDEAL 1&2, INVITE
5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Po perorálním podání gefitinibu je absorpce poměrně pomalá a maximálních koncentrací gefitinibu v
plazmě je dosaženo obvykle 3 až 7 hodin po podání. Průměrná absolutní biologická dostupnost u
pacientů s karcinomem je 59 %. Expozice gefitinibu není významně ovlivněna jídlem. Ve studii se

zdravými dobrovolníky, kdy bylo žaludeční pH udržováno nad hodnotou pH 5, byla expozice
gefitinibu snížena o 47 %, pravděpodobně kvůli snížené rozpustnosti gefitinibu v žaludku (viz body
4.4 a 4.5).

Distribuce
Průměrný distribuční objem gefitinibu v ustáleném stavu je 1400 l, což naznačuje rozsáhlou distribuci
do tkání. Vazba na plazmatické bílkoviny je asi 90 %. Gefitinib se váže na sérový albumin a na kyselý
alfa-1-glykoprotein.

Studie in vitro ukazují, že gefitinib je substrátem pro membránový transportní protein Pg-p.

Biotransformace
Data in vitro ukazují, že hlavními izoenzymy P450, které se podílejí na oxidačním metabolismu
gefitinibu, jsou CYP3A4 a CYP2D6.

Studie in vitro prokázaly, že gefitinib má pouze omezený potenciál inhibovat CYP2D6. Ve studiích na
zvířatech gefitinib neprokázal vliv na indukci enzymů a žádnou významnou inhibici (in vitro)
jakéhokoliv jiného izoenzymu cytochromu P450.

Gefitinib je u člověka intenzivně metabolizován. Pět metabolitů bylo plně identifikováno v exkretech a
osm v plazmě. Hlavním identifikovaným metabolitem je O-desmetylgefitinib, který je čtrnáctkrát
méně účinný v inhibici buněčného růstu stimulovaného EGFR a nemá žádnou inhibiční aktivitu na
růst nádorových buněk u myší. Je tedy nepravděpodobné, že by přispíval ke klinické účinnosti
gefitinibu.

In vitro bylo prokázáno, že tvorba O-desmetylgefitinibu probíhá prostřednictvím CYP2D6. Úloha
CYP2D6 v metabolické clearance gefitinibu byla hodnocena v klinické studii u zdravých
dobrovolníků se stanoveným genotypem CYP2D6. U pomalých metabolizátorů nebyla vytvořena
měřitelná hladina O-desmetylgefitinibu. Rozsah expozice gefitinibu dosažený ve skupině rychlých a
pomalých metabolizátorů byl široký a vzájemně se překrýval, ale průměrná expozice gefitinibu byla
dvakrát vyšší ve skupině pomalých metabolizátorů. Vyšší průměrná expozice, které může být
dosaženo u jedinců bez aktivního izoenzymu CYP2D6, může být klinicky relevantní, protože
nežádoucí účinky jsou spojené s dávkou a expozicí.

Eliminace
Gefitinib je vylučován převážně ve formě metabolitů stolicí, renální eliminace gefitinibu a jeho
metabolitů je menší než 4 % z podané dávky.

Celková plazmatická clearance gefitinibu je přibližně 500 ml/min a průměrný terminální poločas
eliminace je u pacientů s karcinomem 41 hodin. Podávání gefitinibu jednou denně vedlo k 2- až
8násobné kumulaci a ustálené expozice bylo dosaženo po 7 až 10 dávkách. V ustáleném stavu jsou
plazmatické koncentrace udržovány v rozsahu 2- až 3násobku v průběhu 24hodinového dávkového
intervalu.

Zvláštní skupiny pacientů
Analýzy farmakokinetických údajů pacientů s karcinomem neprokázaly vztah mezi minimální
předpokládanou koncentrací léčiva v ustáleném stavu a věkem pacienta, tělesnou hmotností, pohlavím,
rasou nebo clearance kreatininu (vyšší než 20 ml/min).

Porucha funkce jater
V otevřené klinické studii fáze I zkoumající účinky jedné dávky 250 mg gefitinibu u pacientů s
lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou jater způsobenou cirhózou (dle klasifikace Child-Pugh)
byl zaznamenán nárůst expozice ve všech skupinách ve srovnání se zdravou kontrolní populací.
U pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater bylo pozorováno průměrně
3,1násobné zvýšení expozice gefitinibu. Žádný z pacientů neměl karcinom, všichni měli cirhózu a

někteří měli hepatitidu. Zvýšení expozice může být klinicky relevantní, protože nežádoucí účinky
souvisejí s dávkou a expozicí gefitinibu.

Gefitinib byl hodnocen v klinické studii prováděné u 41 pacienta se solidními nádory a normální
funkcí jater nebo se středně těžkou či těžkou poruchou funkce jater (klasifikace na podkladě obecných
kritérií toxicity pro AST, alkalickou fosfatázu a bilirubin) v důsledku jaterních metastáz. Bylo
prokázáno, že po podání 250 mg gefitinibu denně byl čas do dosažení ustáleného stavu, celková
plazmatická clearance (CmaxSS) a expozice v ustáleném stavu (AUC24ss) podobná ve skupině s normální
a středně těžkou poruchou funkce jater. Údaje získané u 4 pacientů s těžkou poruchou funkce jater
způsobenou jaterními metastázami naznačily, že expozice v ustáleném stavu u těchto pacientů je
podobná expozici u pacientů s normální funkcí jater.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Dále jsou uvedeny nežádoucí účinky, které nebyly zaznamenány v klinických studiích, avšak byly
pozorovány u zvířat po expozicích podobných klinickým expozicím, a s možnou relevancí ke
klinickému použití:
- Atrofie epitelu rohovky a průsvitnost rohovky
- Nekróza ledvinných papil
- Hepatocelulární nekróza a eosinofilní sinusoidální infiltrace makrofágy

Údaje z neklinických studií (in vitro) naznačují, že gefitinib má potenciál inhibovat srdeční akční
potenciál repolarizace (např. QT interval). Klinické zkušenosti neprokázaly příčinnou souvislost mezi
prodloužením QT intervalu a gefitinibem.

U samic potkanů bylo pozorováno snížení fertility při dávce 20 mg/kg/den.

Publikované studie ukázaly, že geneticky modifikované myši, které neexprimovaly EFGR, mají
vývojové vady týkající se epiteliální nezralosti různých orgánů, včetně kůže, gastrointestinálního
traktu a plic. Jestliže byl gefitinib podáván potkanům během organogeneze, nebyl nalezen vliv na
embryofetální vývoj při nejvyšší dávce (30 mg/kg/den), avšak u králíků byla snížena hmotnost plodů
při dávkách 20 mg/kg/den a vyšších. U žádného z obou druhů nebyla nalezena
malformace plodů způsobená léčivem. Jestliže byl gefitinib podáván samicím potkanů v průběhu
březosti a vrhu, došlo ke snížení počtu přežívajících mláďat při dávce 20 mg/kg/den.

Po perorálním podávání značeného C14 gefitinibu kojícím samicím potkanů po dobu14 dní od vrhu
byly koncentrace radioaktivity v mateřském mléce 11-19krát vyšší než v krvi.

Nebyl prokázán genotoxický potenciál gefitinibu.

Dvouletá studie kancerogenity u potkanů prokázala malé, ale statisticky významné, zvýšení výskytu
hepatocelulárního adenomu u samců i samic a hemangiosarkom mezenterické mízní uzliny u samic
pouze při nejvyšší dávce (10 mg/kg/den). Hepatocelulární adenomy byly také pozorovány ve 2leté
studii kancerogenity u myší, která prokázala malé zvýšení výskytu tohoto nálezu
u samců se střední dávkou a u samců i samic s nejvyšší dávkou. Účinek dosáhl statistické významnosti
u samic, ale nikoliv u samců. Hladiny, které u myší a potkanů nevedou k žádným nežádoucím
účinkům, neumožňují stanovit bezpečnostní rozmezí při klinických expozicích.
Klinická významnost těchto nálezů není známa.

Výsledky studie in vitro na fototoxicitu ukázaly, že gefitinib může mít fototoxický potenciál.



6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety
monohydrát laktózy
mikrokrystalická celulosa (E 460)
sodná sůl kroskarmelosy (E 468)
povidon K30 (E 1201)
natrium-lauryl-sulfát
magnesium-stearát

Potahová vrstva tablety
polyvinylalkohol (E 1203)
makrogol 3350 (E 1521)
mastek (E 553b)
oxid titaničitý (E 171)
žlutý oxid železitý (E 172)
červený oxid železitý (E 172)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

PVC/PE/PVDC-Al jednodávkový blistr obsahující 10 tablet.
Tři blistry mohou být uzavřeny v sáčku z PET/Al/PE laminované fólie, v krabičce.
Velikost balení: 30 potahovaných tablet.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními předpisy.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Zentiva, k.s., U Kabelovny 130, 102 37 Praha 10, Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

44/271/17-C



9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 28. 8.

10. DATUM REVIZE TEXTU

6. 1.