Gleperil Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Inhibitory ACE, perindopril
ATC kód: C09AA04.
Mechanismus účinku
Perindopril je inhibitorem enzymu, který konvertuje angiotenzin I na angiotenzin II (angiotenzin
konvertující enzym - ACE). Konvertující enzym neboli kináza, je exopeptidáza, která umožňuje
konverzi angiotenzinu I na vazokonstrikční angiotenzin II a zároveň způsobuje rozklad vazodilatační
látky bradykininu na neúčinný heptapeptid.
Inhibice ACE vede ke snížení hladiny angiotenzinu II v plazmě, což vede ke zvýšení aktivity reninu
v plazmě (inhibicí negativní zpětné vazby uvolnění reninu) a snížení sekrece aldosteronu. Jelikož ACE
inaktivuje bradykinin, inhibice ACE zároveň vede ke zvýšení aktivity cirkulujícího a lokálního systému
kalikrein-kinin (a tím k aktivaci prostaglandinového systému).

Je možné, že se tento mechanizmus podílí na účinku inhibitorů ACE na snížení krevního tlaku a že je
částečně zodpovědný za jejich nežádoucí účinky (např. kašel).

Perindopril působí prostřednictvím svého účinného metabolitu perindoprilátu. Další metabolity
nevykazují in vitro žádnou inhibiční aktivitu vůči ACE.
Klinická účinnost a bezpečnost
Hypertenze
Perindopril je účinný u všech stupňů hypertenze: mírné, středně těžké i těžké; způsobuje snížení
systolického a diastolického tlaku jak vleže, tak vestoje.
Perindopril snižuje periferní cévní odpor, což vede ke snížení krevního tlaku. Následkem toho se zvyšuje
periferní průtok krve bez účinku na srdeční frekvenci.
Pravidlem je zvýšení průtoku krve ledvinami, přičemž rychlost glomerulární filtrace (GFR) obvykle
zůstává nezměněna.


Maximálního antihypertenzního účinku je dosaženo za 4 - 6 hodin po podání jednorázové dávky a tento
účinek přetrvává nejméně 24 hodin: účinek v čase minimální účinnosti představuje přibližně 87 - % účinku v čase maximální účinnosti.

Ke snížení krevního tlaku dochází rychle. U respondérů je normalizace krevního tlaku dosaženo během
měsíce a přetrvává bez výskytu tachyfylaxe.

Ukončení léčby nevede k rebound fenoménu.

Perindopril zmenšuje hypertrofii levé komory.

U člověka byly prokázány vazodilatační vlastnosti perindoprilu. Perindopril zlepšuje elasticitu velkých
artérií a snižuje poměr media/lumen u malých artérií.

Současná léčba thiazidovými diuretiky vede k synergii aditivního typu. Kombinace inhibitoru ACE a
thiazidu také snižuje riziko hypokalemie vyvolávané diuretickou léčbou.
Srdeční selhání
Perindopril snižuje srdeční práci snížením preloadu a afterloadu.
Studie u pacientů se srdečním selháním prokázaly:
– snížení plnicího tlaku levé a pravé komory,
– snížení celkového periferního cévního odporu,
– zvýšení srdečního výdeje a zlepšení srdečního indexu.
Ve srovnávacích studiích s placebem nevedlo podání první dávky 2 mg přípravku Gleperil pacientům
s mírným až středně těžkým srdečním selháním k žádnému významnému snížení krevního tlaku
v porovnání s placebem.
Pacienti se stabilní ischemickou chorobou srdeční
Studie EUROPA byla multicentrická, mezinárodní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem
kontrolovaná klinická studie v délce trvání 4 roky.

Do studie bylo randomizováno 12 218 pacientů starších 18 let k léčbě perindoprilem 8 mg (ekvivalentní
10 mg perindopril-argininu) (n = 6 110) nebo placebem (n = 6 108).

Populace pacientů zařazených do studie měla prokázanou ischemickou chorobu srdeční bez výskytu
klinických příznaků srdečního selhání. Celkově 90 % pacientů prodělalo infarkt myokardu a/nebo
podstoupilo v minulosti koronární revaskularizaci. Většina pacientů užívala studovanou léčbu navíc ke
standardní terapii včetně antiagregancií, hypolipidemik a betablokátorů.

Hlavním kritériem účinnosti byl složený parametr zahrnující kardiovaskulární mortalitu, nefatální
infarkt myokardu a/nebo srdeční zástavu s úspěšnou resuscitací. Léčba perindoprilem v dávce 8 mg
(ekvivalentní 10 mg perindopril-argininu) jednou denně vedla k významnému absolutnímu snížení
primárního výsledného parametru o 1,9 % (snížení relativního rizika o 20 %, 95%IS [9,4; 28,6] -
p<0,001).
U pacientů s anamnézou infarktu myokardu a/nebo revaskularizace bylo zjištěno absolutní snížení
primárního výsledného parametru o 2,2 %, což odpovídá relativnímu snížení rizika o 22,4 % (95%IS
[12,0; 31,6] - p<0,001) ve srovnání s placebem.
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost perindoprilu u dětí a dospívajících ve věku do 18 let nebyla stanovena.

V otevřené, nesrovnávací klinické studii u 62 dětí s hypertenzí ve věku od 2 do 15 let s hodnotou
glomerulární filtrace > 30 ml/min/1,73 m2, dostávali pacienti perindopril v průměrné dávce 0,07 mg/kg.
Dávka byla stanovena individuálně podle profilu pacienta a reakce krevního tlaku až do maximální
dávky 0,135 mg/kg/den.



59 pacientů dokončilo dobu tří měsíců, a 36 pacientů dokončilo prodlouženou dobu studie, tj. byli
sledováni nejméně 24 měsíců (průměrná délka studie byla 44 měsíců).
Systolický a diastolický krevní tlak zůstal u pacientů již dříve léčených jinými antihypertenzivy stabilní
od zařazení až do posledního hodnocení a u dosud neléčených pacientů se snížil.
Více než 75 % dětí mělo systolický a diastolický krevní tlak nižší než 95 % svého posledního měření.

Bezpečnost byla v souladu se známým bezpečnostním profilem perindoprilu.

Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan
Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem
receptorů pro angiotenzin II.

Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo cerebrovaskulárního
onemocnění nebo u pacientů s diabetes mellitus 2. typu se známkami poškození cílových orgánů. Studie
VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a diabetickou nefropatií.
V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární
ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie,
akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností
jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií
užívat současně.

Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem
ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a chronickým
onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena
z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková příhoda byly
numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí účinky a
sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální dysfunkce) byly častěji
hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.