Glyxambi Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva kterapii diabetu, kombinace perorálních antidiabetik, ATC kód:
A10BDMechanismus účinku
Glyxambi je kombinací dvou antidiabetik sdoplňujícími se mechanismy účinku ke zlepšení kontroly
glykemie upacientů sdiabetem II.typu: empagliflozin, inhibitor sodíko-glukózového kotransportéru
Empagliflozin je reverzibilní, vysoce potentní SGLT2. Empagliflozin neinhibuje ostatní glukózové transportéry důležité pro přenosglukózy do
periferní tkáně aje 5000krát selektivnější kSGLT2 než SGLT1, což je hlavní transportérzodpovědný
za absorpci glukózy ve střevech.
SGLT2 je silně exprimovaný vledvinách, přičemž exprese vjiných tkáních chybí nebo je velmi nízká.
Je hlavním transportérem zodpovědným za reabsorpci glukózy zglomerulárního filtrátu zpět do
cirkulace. Upacientů sdiabetem II.typu ahyperglykemií je filtrováno areabsorbováno větší množství
glukózy.
Empagliflozin zlepšuje kontrolu glykemie upacientů sdiabetem mellitem II.typu snížením
reabsorpce glukózy vledvinách. Množství glukózy odstraněné ledvinami tímto glukuretickým
mechanismem závisí na koncentraci glukózy vkrvi aGFR. Inhibice SGLT2 upacientů sdiabetem
mellitem II.typu ahyperglykemií vede knadměrnému vylučování glukózy do moči. Zahájení léčby
empagliflozinem navíc zvyšuje vylučování sodíku,což vede kosmotické diuréze a snížení
intravaskulárního objemu.
Upacientů sdiabetem II.typu došlo okamžitě po podání první dávky empagliflozinu ke zvýšení
vylučování glukózy, které trvalo po celý 24hodinový dávkovací interval. Zvýšení vylučování glukózy
přetrvávalo na konci 4týdenního léčebného cyklu, přičemž průměrná hodnota byla 78g/den. Zvýšené
vylučování glukózy do moči vedlo upacientů sdiabetem II.typu kokamžitému snížení plazmatických
hladin glukózy.
Empagliflozin zlepšuje plazmatické hladiny glukózy jak na lačno, tak postprandiálně.
Mechanismusúčinku empagliflozinu je nezávislý na funkci beta buněk ainzulinové dráze, což
přispívá knízkému riziku hypoglykemie. Bylo zjištěno zlepšení zástupných markerů funkce beta
buněk, včetně HomeostasisModel Assessment β vyvolává ztrátu kalorií spojenou súbytkem tělesného tuku aúbytkem tělesné hmotnosti. Glukosurie
pozorovaná při podání empagliflozinu je spojena sdiurézou, která může přispívat kpřetrvávajícímu
amírnému snížení krevního tlaku. Glukosurie, natriuréza a osmotická diuréza pozorované
uempagliflozinu mohou přispívat ke zlepšení kardiovaskulárních parametrů.
Linagliptin
Linagliptin je inhibitorem DPP-4, enzymu, který je zapojen do inaktivace hormonů inkretinů GLP-1a
GIP enzymem DPP-4 rychle degradovány. Oba inkretiny jsou zapojeny do fyziologické regulace
homeostázyglukózy. Inkretiny se vprůběhu dne vylučují na nízké bazální úrovni ajejich hladiny se
zvyšují okamžitě po příjmu jídla. GLP-1a GIP zvyšují biosyntézu inzulinu ajeho sekreci zbeta buněk
pankreatu za přítomnosti normální či zvýšené hladiny glukózy vkrvi. Vedle toho GLP-1 také snižuje
sekreci glukagonu zpankreatických alfa buněk, což má za následek pokles výdeje glukózy zjater.
Linagliptin se velmi efektivně a reverzibilně váže na DPP-4a tím vede ksetrvalému zvýšení
aprodloužení hladin aktivních inkretinů. Linagliptin vzávislosti na glukóze zvyšuje sekreci inzulinu
asnižuje sekreci glukagonu, čímž vede kcelkovému zlepšeníglukózové homeostázy. Linagliptin se
váže na DPP-4 selektivně ainvitrovykazuje >10000násobnou selektivitu oproti aktivitěDPP-8 nebo
DPP-Klinická účinnost abezpečnost
Vklinických hodnoceních bezpečnosti aúčinnosti přípravku Glyxambi bylo léčeno celkem
2173pacientů sdiabetem II.typu anedostatečnou kontrolou glykemie; 1005 pacientů bylo léčeno
přípravkem Glyxambi 10mg empagliflozin/5mg linagliptin nebo 25mg empagliflozin/5mg
linagliptin. Pacienti byli vklinických studiích léčeni po dobu až 24 nebo 52týdnů.
Přípravek Glyxambi přidaný kmetforminu
Vhodnocení sfaktoriálním uspořádáním byli pacienti snedostatečnou kontrolou metforminem léčeni
24týdnů přípravkem Glyxambi 10mg/5mg, Glyxambi 25mg/5mg, empagliflozinem 10mg,
empagliflozinem 25mg nebo linagliptinem 5mg. Léčba přípravkem Glyxambi vedla ve srovnání
slinagliptinem 5mg i sempagliflozinem 10mg nebo 25mg ke statisticky významnému zlepšení
HbA1ctaké ve srovnání slinagliptinem 5mg vedla ke statisticky významnému zlepšení tělesné hmotnosti.
Tabulka3Parametry účinnosti vklinickém hodnocení srovnávajícím přípravek Glyxambi
sjednotlivými léčivými látkami jako přídavnou léčbou upacientů snedostatečnou
kontrolou metforminem
Glyxambi
25mg/5m
g
Glyxambi
10mg/5m
g
Empagliflo
zin 25mg
Empagliflo
zin 10mg
Linaglipti
n 5mg
Primární cíl: HbA1cPočet analyzovaných
pacientů
Průměrná výchozí hodnota
hodnotám ve 24.týdnu-upravený průměr-1,19 sempagliflozinem-upravený průměr-95,0% CI
-hodnota p
oproti
25mg
-0,58 10mg
-0,42 5mg-upravený průměr-95,0% CI
-hodnota p
-0,50 2Průměr upravený podle výchozí hodnoty astratifikace
Vpředem specifikované podskupině pacientů svýchozí hodnotou HbA1cvyšší nebo rovnou 8,5% byl
pokles HbA1coproti výchozí hodnotě ve 24.týdnu upřípravku Glyxambi 25mg/5mg -1,8%
10mg/5mg -1,6% Celkově účinky snížení hladiny HbA1czjištěné ve 24.týdnu přetrvávaly iv52.týdnu.
Empagliflozin upacientů snedostatečnou kontrolou metforminem alinagliptinem
Upacientů snedostatečnou kontrolou maximálními tolerovanými dávkami metforminu byla po dobu
16týdnů přidána otevřená léčba linagliptinem 5mg. Pacienti snedostatečnou kontrolou po tomto
období 16týdnů přešli na dvojitě zaslepenou léčbu empagliflozinem 10mg, empagliflozinem 25mg
nebo placebem po dobu 24týdnů. Po tomto období sdvojitým zaslepením vedla léčba
empagliflozinem 10mg aempagliflozinem 25mg ke statisticky významnému zlepšení HbA1c, FPG
atělesné hmotnosti ve srovnání splacebem; všichni pacienti pokračovali během hodnocení vléčbě
metforminem alinagliptinem5mg. Statisticky významně vyšší počet pacientů svýchozí hodnotou
HbA1c≥7,0% léčených oběma dávkami empagliflozinu dosáhl cílové hodnoty HbA1c<7% ve
srovnání splacebem idiastolický krevní tlak: -2,6/-1,1mmHg tlakuadiastolického tlakuPo 24týdnech byla záchranná terapie použita u4 au2 placebem Tabulka4Parametry účinnosti vklinickém hodnocení srovnávajícím empagliflozin splacebem jako
přídavnou léčbou pacientů snedostatečnou kontrolou metforminem alinagliptinem 5mg
Metformin + linagliptin 5mg
Empagliflozin
10mg1Empagliflozin 25mg1PlaceboHbA1chodnotám
-0,65-0,560,Porovnání splacebem
24týdnůnVýchozí hodnoty vkg
88,484,482,Změna oproti výchozím
hodnotám -3,1-2,5-0,Porovnání splacebem
HbA1c<7% při výchozím
HbA1c≥7% –24týdnůnPacienti <7%37,032,717,Porovnání splacebem podílů pravděpodobností25mg/5mg spolu svýchozím metforminem
2Pacienti randomizovaní do skupiny splacebem dostávali placebo plus linagliptin 5mg spolu svýchozím
metforminem
3Modely smíšených efektů opakovaných měřeníFPG. Uhmotnosti se také zahrnuje výchozí hmotnost.
4Nebyla hodnocena statistická významnost; nebylo součástí sekvenční analýzy sekundárních cílů
5Logistická regrese uFAS základě pacientů svýchozí hodnotou HbA1c7% avyšší
Vpředem specifikované podskupině pacientů svýchozí hodnotou HbA1cvyšší nebo rovnou 8,5% byl
pokles HbA1coproti výchozí hodnotě uempagliflozinu 25mg/linagliptinu 5mg -1,3% ve 24.týdnu
24.týdnu Linagliptin 5mg upacientů snedostatečnou kontrolou metforminem aempagliflozinem 10mg nebo
empagliflozinem 25mg
Upacientů snedostatečnou kontrolou maximálními tolerovanými dávkami metforminu byla po dobu
16týdnů přidána otevřená léčba empagliflozinem 10mg nebo empagliflozinem 25mg. Pacienti
snedostatečnou kontrolou po tomto období 16týdnů přešli na dvojitě zaslepenou léčbu linagliptinem
5mg nebo placebem po dobu 24týdnů. Po tomto období sdvojitým zaslepením vedla uobou populací
statisticky významnému zlepšení HbA1cve srovnání splacebem; všichni pacienti pokračovali během
hodnocení vléčbě metforminem aempagliflozinem. Statisticky významně vyšší počet pacientů
svýchozí hodnotou HbA1c≥7,0% aléčených linagliptinem dosáhl cílové hodnoty HbA1c<7% ve
srovnání splacebem Tabulka5Parametry účinnosti vklinických hodnoceních srovnávajících přípravek Glyxambi
10mg/5mg sempagliflozinem 10mg apřípravek Glyxambi 25mg/5mg
sempagliflozinem 25mg jako přídavnou léčbou upacientů snedostatečnou kontrolou
empagliflozinem 10mg/25mg ametforminem
Metformin +
empagliflozin 10mg
Metformin +
empagliflozin 25mg
Linagliptin 5mgPlaceboLinagliptin 5mgPlacebo
HbA1chodnotám
-0,53-0,21-0,58-0,Porovnání splacebem průměr-0,32 0,p=0,-0,47 0,p<0,Pacienti <7% při výchozím HbA1c
≥7% –24týdnůnPacienti <25,910,936,015,Porovnání splacebem podílů pravděpodobností8,p=0,4,429 9,p<0,Pacienti randomizovaní do skupiny slinagliptinem 5mg dostávali buď fixní kombinaci tablet Glyxambi 10mg/5mg plus
metformin, nebo fixní kombinaci tablet Glyxambi 25mg/5mg plus metformin; pacienti randomizovaní do skupiny
splacebem dostávali placebo plus empagliflozin 10mg plus metformin, nebo placebo plus empagliflozin 25mg plus
metformin.
1Model MMRM na FAS aléčbu podle interakce při návštěvě. UFPG se také zahrnuje výchozí FPG.
2Nebyla hodnocena statistická významnost; nebylo součástí sekvenční analýzy sekundárních cílů
3Logistická regrese uFAS základě pacientů svýchozí hodnotou HbA1c7% avyšší
Kardiovaskulární bezpečnost
Hodnocení kardiovaskulárních výsledků u empagliflozinu Dvojitě zaslepené, placebem kontrolované hodnocení EMPA-REG OUTCOME porovnávalo sdružené
dávky empagliflozinu 10mg a 25mg splacebem jakožto přídavné léčby ke standardní terapii
upacientů sdiabetem II.typu a prokázaným kardiovaskulárním onemocněním. Celkem bylo léčeno
7020pacientů sledováni po dobu 3,1roku byli muži. Při zařazení do studie bylo 74% pacientů léčeno metforminem, 48% inzulinem
a43%deriváty sulfonylurey. Přibližně polovina pacientů 17,8% 45-60ml/min/1,73m2a 7,7% 30–45ml/min/1,73mVe 12.týdnu bylo pozorováno upravené průměrné stavem o 0,11% sempagliflozinem 10a 25mg. Po prvních 12týdnech se kontrola glykemie optimalizovala nezávisle
na hodnocené léčbě. Proto se účinek zeslabil v94.týdnu supraveným průměrným HbA1c0,08% sempagliflozinem 10mg a 25mg.
Byla prokázána superiorita empagliflozinu oproti placebu zhlediska prevence primárního
kombinovaného cílového parametru, což bylo kardiovaskulární úmrtí, nefatální infarkt myokardu nebo
nefatální cévní mozková příhoda. Tento léčebný účinek byl dán významným snížením
kardiovaskulárního úmrtí, přičemž změny nefatálního infarktu myokardu a nefatální cévní mozkové
příhody nebyly významně ovlivněny. Snížení kardiovaskulárního úmrtí bylo srovnatelné
uempagliflozinu 10mg a 25mg a bylo potvrzeno zlepšeným celkovým přežitím Účinekempagliflozinu na primární kombinovaný cílový parametr KV úmrtí, nefatálního IM či
nefatální cévní mozkové příhody byl ve studii EMPA-REG OUTCOME do značné míry nezávislýna
kontrole glykemie či na renální funkci směrem dolů až khodnotě eGFR 30ml/min/1,73mTabulka6Léčebný účinek uprimárního složeného cílového parametru, jeho složky a mortalitaa
PlaceboEmpagliflozinb
nDoba do první příhody kardiovaskulárního úmrtí, nefatálního infarktu myokardu nefatální cévní mozkové příhody n 282 aLéčený soubor b Sdružené dávky empagliflozinu 10mg a 25mg
*Protože byly údaje zklinického hodnocení zahrnuty do dílčí analýzy, byl použit oboustranný interval spolehlivosti 95,02%,
který odpovídá hodnotě p menší než 0,0498 pro významnost.
Účinnost vprevenci kardiovaskulární mortality nebyla přesvědčivě zjištěna upacientů, kteří užívali
empagliflozin souběžně sinhibitory DPP-4 ani u černošských pacientů, protože zastoupení těchto
skupin vhodnocení EMPA-REG OUTCOME bylo omezené.
Srdeční selhání vyžadující hospitalizaci
Vhodnocení EMPA-REG OUTCOME snižoval empagliflozin vporovnání splacebem riziko
srdečního selhání vyžadujícího hospitalizaci 0,50; 0,85Nefropatie
Vhodnocení EMPA-REG OUTCOME byla hodnota HR pro dobu do první příhody nefropatie 0,Empagliflozin dále vykazoval vyšší mikroalbuminurie Hodnocení kardiovaskulární a renální bezpečnosti linagliptinu Ve dvojitě zaslepeném placebem kontrolovaném hodnocení CARMELINA byla hodnocena
kardiovaskulární a renálníbezpečnost linagliptinu vporovnání splacebem přidanými ke standardní
léčbě u pacientů sdiabetem II.typu a se zvýšeným KV rizikem prokázaným makrovaskulárním nebo
renálním onemocněním vanamnéze. Bylo léčeno celkem6979pacientů placebo:348519%populace mělo eGFR 45 až 60ml/min/1,73m2, 28% populace mělo eGFR 30 až
45ml/min/1,73m2a 15% mělo eGFR <30ml/min/1,73mLinagliptin nezvyšoval riziko složeného cílového parametru úmrtí z KV příčin, nefatálního infarktu
myokardu či nefatální cévní mozkové příhody dlouhotrvajícího snížení eGFR o 40% nebo více[HR=1,04; progrese albuminurie zmikroalbuminurie na makroalbuminuriisplacebem 0,86 selhání[HR=0,90; mortality ze všech příčin.
Bezpečnostní údaje ztohoto hodnocení byly ve shodě sdříve známým bezpečnostním profilem
linagliptinu.
Hodnocení kardiovaskulární bezpečnosti linagliptinu Ve dvojitě zaslepeném hodnocení CAROLINA s paralelními skupinami byla hodnocena
kardiovaskulární bezpečnost linagliptinu vporovnání sglimepiridem přidanými kběžné léčbě u
pacientů sdiabetem II.typu a se zvýšeným KV rizikem. Bylo léčeno celkem 6033pacientů
Průměrný věk byl64let, průměrný HbA1c byl 7,15% a60% byli muži. Přibližně 19% této populace
mělo eGFR<60ml/min/1,73mHodnocení bylo navrženo k průkazu non-inferiority primárního kardiovaskulárního cílového
parametru, složeného zčasu do prvního výskytu kardiovaskulárního úmrtí nebo nefatálního infarktu
myokardu běžné léčbě udospělých pacientů s diabetes mellitus typuII a se zvýšeným KV rizikem, nezvyšoval v
porovnání sglimepiridem riziko primárního složeného cílového parametru, tj. úmrtí
zkardiovaskulárních příčin, nefatálního IM či nefatální CMPTabulka7Závažné kardiovaskulární příhody vhodnoceníCAROLINA
Linagliptin 5mgGlimepirid Počet
subjektů
Incidence na
1000PY*
Počet
subjektů Incidence
na
1000PY*
Počet pacientůPrimární KV
složený cílový
parametr zkardiovaskulárních
příčin, nefatální IM,
nefatální CMP)
356 1,14Celková mortalita308 srdeční selhání
112 **Test non-inferiority k průkazu, že horní hranice 95% CI pro poměr rizik je menší než 1,Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla ozproštění povinnosti předložit výsledky hodnocení
spřípravkem Glyxambi uvšech podskupin pediatrické populace sdiabetem mellitem II.typu