Hulio Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, Inhibitory tumor nekrotizujícího faktoru alfa ATC kód: L04AB
Přípravek Hulio je tzv. podobným biologickým léčivým přípravkem informace jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky
http://www.ema.europa.eu.

Mechanismus účinku

Adalimumab se specificky váže na TNF a neutralizuje biologickou funkci TNF blokováním jeho
interakce s p55 a p75 TNF receptorů na povrchu buněk.

Adalimumab rovněž moduluje biologickou odpověď, která je indukována nebo regulována TNF,
včetně změn hladin adhezních molekul zodpovědných za migraci leukocytů
Farmakodynamické účinky

Po léčbě adalimumabem byl u pacientů s revmatoidní artritidou v porovnání s výchozím stavem
pozorován rychlý pokles hladin ukazatelů akutní fáze zánětu erytrocytů koncentrace matrixových metaloproteináz způsobující destrukci chrupavek. U pacientů léčených adalimumabem obvykle došlo ke zlepšení
hematologických známek chronického zánětu.

Rychlý pokles hladin CRP během léčby adalimumabem byl také pozorován u pacientů
s polyartikulární juvenilní idiopatickou artritidou, Crohnovou chorobou, ulcerózní kolitidou
a hidradenitis suppurativa. U pacientů s Crohnovou chorobou bylo také pozorováno snížení počtu
buněk exprimujících markery zánětlivých faktorů v tlustém střevě, což zahrnovalo i významný pokles
exprese TNFα. Endoskopické zkoumání střevní sliznice jednoznačně prokázalo slizniční hojení
u pacientů léčených adalimumabem.

Klinická bezpečnost a účinnost




Dospělí s revmatoidní artritidou

Adalimumab byl hodnocen u více než 3 000 pacientů ve všech klinických studiích s revmatoidní
artritidou. Účinnost a bezpečnost adalimumabu byly hodnoceny v 5 randomizovaných, dvojitě
zaslepených a dobře kontrolovaných studiích. Někteří pacienti byli léčeni po dobu až 120 měsíců.

Ve studii RA I bylo hodnoceno 271 pacientů se středně těžkou až těžkou aktivní revmatoidní
artritidou, kteří byli ve věku 18 let a starší a selhala u nich léčba nejméně jedním chorobu
modifikujícím antirevmatickým lékem a léčba methotrexátem v dávkách 12,5–25 mg nesnášenlivosti methotrexátumethotrexátu jednou týdně. Pacienti dostávali dávky 20, 40 nebo 80 mg adalimumabu nebo placebo
každý druhý týden po dobu 24 týdnů.

Ve studii RA II bylo hodnoceno 544 pacientů se středně těžkou až těžkou aktivní revmatoidní
artritidou, kteří byli ve věku 18 let a starší a selhala u nich léčba nejméně jedním chorobu
modifikujícím antirevmatickým lékem. Pacientům byla po dobu 26 týdnů podávána subkutánně dávka
20 nebo 40 mg adalimumabu každý druhý týden a placebo v týdnu bez podání aktivní léčby nebo
placebo bylo podáváno jednou týdně po stejnou dobu. Ve studii nebyly povoleny žádné jiné chorobu
modifikující antirevmatické léky.

Ve studii RA III bylo hodnoceno 619 pacientů se středně těžkou až těžkou aktivní revmatoidní
artritidou, kteří byli ve věku 18 let a starší a u kterých nebyla odpověď na léčbu methotrexátem
v dávkách 12,5–25 mg dostatečná nebo v případě nesnášenlivosti methotrexátu v dávce 10 mg týdně.
Ve studii byly tři skupiny. První skupina dostávala injekce placeba jednou týdně po dobu 52 týdnů.
Druhá skupina dostávala adalimumab 20 mg jednou týdně po dobu 52 týdnů. Třetí skupina byla léčena
adalimumabem 40 mg každý druhý týden, přičemž v týdnu bez podávání aktivní látky dostávali
pacienti placebo. Po ukončení prvních 52 týdnů bylo 457 pacientů zařazeno do otevřené prodloužené
fáze studie, kdy bylo podáváno 40 mg adalimumabu/methotrexátu až 10 let.

Studie RA IV primárně hodnotila bezpečnost léčby u 636 pacientů se středně těžkou až těžkou aktivní
revmatoidní artritidou, kteří byli ve věku 18 let a starší. Studie se mohli zúčastnit pacienti, kteří dosud
neužívali chorobu modifikující antirevmatické léky, i pacienti, kteří byli i v průběhu studie léčeni
revmatologickou léčbou za předpokladu, že tato terapie byla stabilní po dobu nejméně 28 dní. Jednalo
se o léčbu methotrexátem, leflunomidem, hydroxychlorochinem, sulfasalazinem a/nebo solemi zlata.
Pacienti byli randomizováni na léčbu 40 mg adalimumabu nebo placeba každý druhý týden po dobu
24 týdnů.

Studie RA V hodnotila 799 dospělých pacientů se středně až výrazně aktivní časnou revmatoidní
artritidou dosud neléčených methotrexátem hodnotila účinnost adalimumabu 40 mg podávaného každý druhý týden/v kombinované terapii
s methotrexátem, adalimumabu 40 mg každý druhý týden v monoterapii a methotrexátu v monoterapii
na snížení známek a příznaků a rychlost progrese poškození kloubů u revmatoidní artritidy po dobu
104 týdnů. Po ukončení prvních 104 týdnů bylo 497 pacientů zařazeno do otevřené prodloužené fáze,
ve které bylo 40 mg adalimumabu podáváno každý druhý týden po dobu až 10 let.

Primárním cílovým parametrem ve studiích RA I, II a III a sekundárním cílovým parametrem ve studii
RA IV bylo procento pacientů, kteří dosáhli odpověď American College of Rheumatology dosáhli odpověď ACR 50 v týdnu 52. Ve studiích RA III a V bylo dalším primárním cílovým
parametrem v 52. týdnu zpomalení progrese onemocnění RA III měla také primární cílový parametr změnu kvality života.

ACR odpověď

Procento pacientů léčených adalimumabem, kteří dosáhli odpověď ACR 20, 50 a 70, bylo ve studiích
RA I, II a III shodné. Výsledky při podávání dávky 40 mg každý druhý týden jsou shrnuty v tabulce 7.


Tabulka 7: ACR odpovědi u placebem kontrolovaných studií
Odpověď Studie RA Ia** Studie RA IIa** Studie RA IIIa**
Placebo/
MTXc
n = Adalimumabb/MTXc
n = Placebo
n = Adalimumabb
n = Placebo/
MTXc
n = Adalimumab/MTXc
n = ACR 20
měsíců 13,3 % 65,1 % 19,1 % 46,0 % 29,5 % 63,3 %
12 měsíců – – – – 24,0 % 58,9 %
ACR 50
měsíců 6,7 % 52,4 % 8,2 % 22,1 % 9,5 % 39,1 %
12 měsíců – – – – 9,5 % 41,5 %
ACR 70
měsíců 3,3 % 23,8 % 1,8 % 12,4 % 2,5 % 20,8 %
12 měsíců – – – – 4,5 % 23,2 %
a Studie RA I za 24 týdnů, Studie RA II za 26 týdnů a Studie RA III za 24 a 52 týdnů
b 40 mg adalimumabu podávaných každý druhý týden
c MTX = methotrexát
** p < 0,01, adalimumab versus placebo

Ve studiích RA I–IV došlo po 24 a 26 týdnech léčby v porovnání s placebem ke zlepšení všech
jednotlivých složek kritérií odpovědi ACR onemocnění a bolesti lékařem a pacientem, skóre indexu disability Ve studii RA III toto zlepšení přetrvávalo po dobu 52 týdnů.

V otevřené prodloužené studii fáze 3 s revmatoidní artritidou si většina pacientů, kteří dosáhli
odpovědi dle ACR, udržela odpověď v trvání až 10 let. Z celkového počtu 207 pacientů, kteří byli
randomizováni na adalimumab 40 mg každý druhý týden, jich 114 pokračovalo v léčbě
adalimumabem každý druhý týden po dobu 5 let. Z těchto pacientů 86 ACR 20; 72 pacientů ACR 70. Z celkového počtu 207 pacientů jich 81 pokračovalo v léčbě adalimumabem v dávce 40 mg
každý druhý týden po dobu 10 let. Z těchto pacientů 64
Ve studii RA IV byla ACR 20 odpověď u pacientů léčených adalimumabem a standardní léčbou
statisticky významně lepší než u pacientů léčených placebem a standardní léčbou
Ve studiích RA I–IV dosáhli pacienti léčení adalimumabem statisticky významné odpovědi ACR a 50 v porovnání s placebem již za jeden až dva týdny po zahájení léčby.

Ve studii RA V u pacientů s časnou revmatoidní artritidou, kteří dosud nebyli léčeni methotrexátem,
vedla kombinovaná léčba adalimumabem a methotrexátem k rychlejší a významně větší odpovědi
ACR než monoterapie methotrexátem a monoterapie adalimumabem v 52. týdnu a odpověď
přetrvávala i ve 104. týdnu
Tabulka 8: Odpovědi ACR ve studii RA V
Odpověď MTX
n = Adalimumab
n = Adalimumab /
MTX
n = p-
hodnotaa
p-hodnota
b
p-hodnota
c
ACR 20
Týden 52 62,6 % 54,4 % 72,8 % 0,013 < 0,001 0, Týden 104 56,0 % 49,3 % 69,4 % 0,002 < 0,001 0,
Odpověď MTX
n = Adalimumab
n = Adalimumab /
MTX
n = p-
hodnotaa
p-hodnota
b
p-hodnota
c
ACR 50
Týden 52 45,9 % 41,2 % 61,6 % < 0,001 < 0,001 0, Týden 104 42,8 % 36,9 % 59,0 % < 0,001 < 0,001 0,ACR 70
Týden 52 27,2 % 25,9 % 45,5 % < 0,001 < 0,001 0, Týden 104 28,4 % 28,1 % 46,6 % < 0,001 < 0,001 0,a Hodnota p pochází z párového srovnání monoterapie methotrexátem a kombinované terapie
adalimumabem/methotrexátem pomocí Mann-Whitneova U testu.
b Hodnota p pochází z párového srovnání monoterapie adalimumabem a kombinované terapie
adalimumabem/methotrexátem pomocí Mann-Whitneova U testu
c Hodnota p pochází z párového srovnání monoterapie adalimumabem a monoterapie methotrexátem
pomocí Mann-Whitneova U testu

V otevřené prodloužené fázi studie RA V byly odpovědi ACR na léčbu zachovány po dobu až 10 let.
Z celkového počtu 542 pacientů, kteří byli randomizováni na adalimumab 40 mg každý druhý týden,
jich 170 pokračovalo v léčbě adalimumabem každý druhý týden po dobu 10 let. Z těchto pacientů
V týdnu 52 dosáhlo 42,9 % pacientů léčených kombinací adalimumab/methotrexát klinickou remisi
pacientů léčených adalimumabem v monoterapii. Kombinovaná terapie adalimumabem/methotrexátem
byla klinicky a statisticky lepší než monoterapie methotrexátem adalimumabem těžkou formou revmatoidní artritidy diagnostikovanou v nedávné době. Odpověď u obou větví studie
s monoterapií byla podobná studie a byly randomizovány na léčbu adalimumabem v monoterapii nebo adalimumabu v kombinaci
s methotrexátem, 171 pacientů dokončilo 10 let léčby adalimumabem. Z těchto pacientů dosáhlo
remise po 10 letech 109 subjektů
RTG odpověď

Ve studii RA III, kde průměrné trvání revmatoidní artritidy u pacientů léčených adalimumabem bylo
přibližně 11 let, bylo strukturální poškození kloubů hodnoceno radiograficky a vyjádřeno jako změna
modifikovaného celkového Sharpova skóre a skóre zúžení kloubní štěrbiny. U pacientů léčených adalimumabem/methotrexátem byla zjištěna
významně menší RTG progrese v 6. a 12. měsíci léčby než u pacientů léčených methotrexátem
v monoterapii
Snížení stupně progrese strukturálního poškození u části pacientů v otevřené prodloužení RA studii III
přetrvává po dobu 8 a 10 let. Po 8 letech bylo 81 z 207 pacientů původně léčených adalimumabem
v dávce 40 mg každý druhý týden radiograficky zhodnoceno. U 48 z těchto pacientů nedošlo
k progresi strukturálního poškození, což bylo definováno jako 0,5 či nižší změna hodnoty mTSS
v porovnání s výchozím stavem. Po 10 letech bylo 79 z 207 pacientů původně léčených
adalimumabem v dávce 40 mg každý druhý týden radiograficky zhodnoceno. U 40 z těchto pacientů
nedošlo k progresi strukturálního poškození, což bylo definováno jako 0,5 či nižší změna hodnoty
mTSS v porovnání s výchozím stavem.


Tabulka 9: Radiografické průměrné změny za 12 měsíců ve studii RA III

Placebo/MTXa Adalimumab/MTX
40 mg každý druhý
týden
Placebo/MTX-
Adalimumab/MTX
spolehlivostibHodnota p
Celkové Sharpovo
skóre
2,7 0,1 2,6 Skóre erozí 1,6 0,0 1,6 b 95% intervaly spolehlivosti pro rozdíly změny skóre mezi methotrexátem a adalimumabem
c na základě analýzy pořadí
d zúžení kloubní štěrbiny

Ve studii RA V bylo strukturální poškození kloubů hodnoceno radiograficky a vyjádřeno jako změna
upraveného celkového Sharpova skóre
Tabulka 10: Radiografické průměrné změny v týdnu 52 ve studii RA V

MTX
n = spolehlivostiAdalimumab
n = spolehlivostiAdalimumab /
MTX
n = spolehlivostiHodnota
pa
Hodnota
pb
Hodnota
pc
Celkové
Sharpovo
skóre
5,7 adalimumabem/methotrexátem pomocí Mann-Whitneova U testu.
b Hodnota p pochází z párového srovnání monoterapie adalimumabem a kombinované terapie
adalimumabem/methotrexátem pomocí Mann-Whitneova U testu
c Hodnota p pochází z párového srovnání monoterapie adalimumabem a monoterapie methotrexátem
pomocí Mann-Whitneova U testu

Po 52 a 104 týdnech terapie bylo procento pacientů bez progrese skóre oproti výchozímu stavu ≤ 0,5adalimumabem/methotrexátem s monoterapií methotrexátem adalimumabem
V otevřené prodloužené fázi studie RA V byla v desátém roce průměrná změna modifikovaného
Sharpova skóre oproti výchozímu stavu u pacientů původně randomizovaných na léčbu methotrexátem
v monoterapii 10,8, adalimumabem v monoterapii 9,2 a adalimumabem v kombinaci s methotrexátem
3,9. Odpovídající poměry pacientů bez radiografické progrese byly 31,3 %, 23,7 % a 36,7 %
v uvedeném pořadí.

Kvalita života a tělesné funkce

Kvalita života odvozená od zdravotního stavu a tělesné funkce byly ve čtyřech původních
kontrolovaných studiích hodnoceny indexem disability pomocí Dotazníku hodnocení zdraví Assessment Quesionnaire – HAQparametrem v týdnu 52 ve studii RA III. U všech dávek/režimů podávání adalimumabu ve všech

čtyřech studiích bylo prokázáno statisticky významně větší zlepšení indexu disability HAQ mezi
výchozí hodnotou a hodnotou v 6. měsíci v porovnání s placebem a ve studii RA III byly pozorovány
stejné výsledky v týdnu 52. Tyto nálezy podporují i výsledky Stručného formuláře průzkumu zdraví
významným zlepšením skóre souhrnu tělesných komponent a statisticky významným zlepšením skóre příznaků bolesti a vitality při dávkování přípravku 40 mg
každý druhý týden. Ve všech třech studiích, ve kterých byla hodnocena únava byl pozorován její statisticky významný pokles stanovením funkčního hodnocení léčby chronického
onemocnění
Ve studii RA III se u většiny subjektů, které dosáhly zlepšení tělesných funkcí a pokračovaly v léčbě,
udrželo zlepšení až do týdne 520 hodnoceno po dobu 156 týdnů
Ve studii RA V se zlepšení indexu disability HAQ a tělesné komponenty v průzkumu SF-36 prokázalo
jako větší s monoterapií methotrexátem a s monoterapií adalimumabem v týdnu 52, přičemž zůstávalo větší až
do týdne 104. Mezi 250 subjekty, které dokončily otevřenou prodlouženou fázi studie RA V, bylo po
dobu 10 let léčby zachováno zlepšení fyzických funkcí

Ložisková psoriáza u dospělých

Bezpečnost a účinnost adalimumabu byla studována u dospělých pacientů s chronickou ložiskovou
psoriázou kandidáty pro systémovou léčbu nebo fototerapii v randomizovaných, dvojitě zaslepených studiích.
73 % pacientů zahrnutých do psoriatických studií I a II podstoupilo předcházející systémovou léčbu
nebo fototerapii. Bezpečnost a účinnost adalimumabu byla rovněž hodnocena u dospělých pacientů se
středně těžkou až těžkou chronickou ložiskovou psoriázou se současným psoriatickým postižením
rukou a/nebo chodidel, kteří byli kandidáty pro systémovou terapii v randomizované dvojitě zaslepené
studii
Psoriatická studie I pacienti placebo nebo adalimumab v úvodní dávce 80 mg, následované dávkou 40 mg každý druhý
týden počínaje prvním týdnem po podání dávky úvodní. Po 16 týdnech léčby pacienti, kteří dosáhli
odpovědi alespoň PASI 75 postoupili do fáze B a používali v otevřené fázi studie 40 mg adalimumabu každý druhý týden.
Pacienti, u kterých přetrvávala odpověď PASI ≥ 75 v týdnu 33 a kteří byli původně randomizováni
k aktivní terapii ve fázi A, byli re-randomizováni do fáze C a používali 40 mg adalimumabu každý
druhý týden nebo placebo po dobu dalších 19 týdnů. Napříč všemi léčenými skupinami bylo průměrné
výchozí skóre PASI 18,9 a výchozí skóre Physician‘s Global Assessment „středně těžkého“
Psoriatická studie II methotrexátu a placebu u 271 pacientů. Pacienti užívali placebo a MTX v úvodní dávce 7,5 mg, která
se následně zvyšovala až do týdne 12 do maximální dávky 25 mg, nebo používali úvodní dávku 80 mg
adalimumabu, následované dávkou 40 mg každý druhý týden dávce16týdenní léčbě. Pacientům, kteří užívali MTX a kteří dosáhli odpovědi PASI ≥ 50 v týdnu 8 a/nebo
12, nebyla dávka dále navyšována. Napříč všemi léčenými skupinami bylo průměrné výchozí PASI
skóre 19,7 a výchozí PGA skóre se pohybovalo od „mírného“ „těžké“
Pacienti, kteří se účastnili celé fáze 2 a fáze 3 psoriatických studií, byli vhodní k tomu, aby byli
zařazeni do otevřené fáze prodloužené studie, v níž byl adalimumab podáván minimálně po dobu
dalších 108 týdnů.


V psoriatických studiích I a II byl primárním cílovým parametrem podíl pacientů, kteří dosáhli
odpovědi PASI 75 v týdnu 16 od výchozího stavu
Tabulka 11: Studie Ps I
Placebo
n = n Adalimumab 40 mg každý
druhý týden
n = n ≥ PASI 75a 26 PASI 100 3 PGA: Čistý/minimální 17 a Procento pacientů, kteří dosáhli PASI75, bylo vypočteno jako střední průměr hodnot
b p < 0,001, adalimumab versus placebo

Tabulka 12: Studie Ps II
Placebo
n = n MTX
n = n Adalimumab 40 mg každý
druhý týden
n = n ≥ PASI 75 10 PASI 100 1 PGA:
Čistý/minimální
a p < 0,001 adalimumab versus placebo
b p < 0,001 adalimumab versus methotrexát
c p < 0,01 adalimumab versus placebo
d p < 0,05 adalimumab versus methotrexát

V psoriatické studii I došlo u 28 % pacientů, kteří dosáhli odpovědi PASI 75 a byli re-randomizováni
na placebo v týdnu 33, ke „ztrátě adekvátní odpovědi“ před ním, které vyústilo v odpověď PASI < 50 vzhledem k výchozímu stavu s minimálně 6bodovým
vzestupem PASI skóre vzhledem k týdnu 33adalimumabem, p < 0,001. Z pacientů, u kterých došlo ke „ztrátě adekvátní odpovědi“ po re-
randomizaci na placebo a kteří byli zařazeni do otevřené prodloužené fáze studie, došlo u 38 %
pacientů
Celkem 233 pacientů, kteří dosáhli odpovědi PASI 75 v týdnu 16 a v týdnu 33, pokračovalo v léčbě
adalimumabem po dobu 52 týdnů v psoriatické studii I a postoupilo do otevřené prodloužené fáze
studie. Po dalších 108 týdnech otevřené fáze léčby pacientů odpovědi PASI 75 a 59 % z nich dosáhlo PGA čisté nebo minimální. V analýzách, v nichž
byli všichni pacienti, kteří ze studie odstoupili z důvodu nežádoucích účinků či nedostatečné účinnosti
nebo kteří vyžadovali navyšování dávky, považováni za neodpovídající na léčbu, bylo u těchto
pacientů po dalších 108 týdnech otevřené fáze léčby čisté nebo minimální celkem u 69,6 % v případě PASI 75 a 55,7 % u PGA.

Celkem 347 na léčbu stabilně odpovídajících pacientů se účastnilo otevřené fáze studie, ve které byl
adalimumab vysazen a opětovně nasazen. V průběhu období po vysazení se symptomy psoriázy vrátily
po čase zpět s mediánem doby návratu U žádného z těchto pacientů nedošlo k rebound fenoménu po dobu vysazení léčby. Celkem 76,5 %
pacientů čistou nebo minimální úroveň odpovědi v PGA, bez ohledu na to, zda se u nich v průběhu období, kdy
byl lék vysazen, objevil relaps
v tomto období bez relapsubezpečnostní profil jako v období před vysazením léčby.

Významné zlepšení v týdnu 16 oproti výchozímu stavu v porovnání s léčbou placebem a MTX k významnému zlepšení fyzické a mentální části celkového skóre SF-36 v porovnání s placebem.

V otevřené prodloužené studii u pacientů, u nichž byla z důvodu odpovědi PASI pod 50 % dávka
zvýšena ze 40 mg každý druhý týden na 40 mg týdně, dosáhlo opětovného návratu odpovědi PASI celkem 26,4 % pacientů
Psoriatická studie III chodidlech. Pacienti dostávali úvodní dávku 80 mg adalimumabu, následovanou dávkou 40 mg každý
druhý týden „čisté“ nebo „téměř čisté“ na rukou a/nebo chodidlech v porovnání s pacienty léčenými placebem

Psoriatická studie IV porovnávala účinnost a bezpečnost adalimumabu oproti placebu u 217 dospělých
pacientů se středně těžkou až těžkou psoriázou nehtů. Pacienti dostávali úvodní dávku 80 mg
adalimumabu následovanou dávkou 40 mg každý druhý týden dávcenásledujících 26 týdnů. Hodnocení psoriázy nehtů zahrnovalo „Modified Nail Psoriasis Severity
Index“ Severity Index“ s psoriázou nehtů s různým rozsahem postižení kůže a ≥ 5 %
Tabulka 13: Výsledky účinnosti v týdnech 16, 26 a 52 u psoriatické studie IV

Cílový parametr Týden Placebem kontrolované
Týden Placebem kontrolované
Týden Otevřená fáze
Placebo
n = Adalimumab
40 mg každý
druhý týden
n = Placebo
n = Adalimumab
40 mg každý
druhý týden
n = Adalimumab
40 mg každý
druhý týden
n = ≥ mNAPSI 75 a ≥ 2stupňové zlepšení 2,9 29,7a 6,9 48,9a 61,Procentuální změna
v celkovém NAPSI nehtů
-7,8 -44,2a -11,5 -56,2a -72,a p < 0,001, adalimumab versus placebo

U pacientů léčených adalimumabem bylo prokázáno statisticky významné zlepšení v týdnu 26 ve
srovnání s placebem v DLQI.

Crohnova choroba u dospělých pacientů

Bezpečnost a účinnost adalimumabu byla ověřena u více než 1 500 pacientů se středně těžkou až
těžkou aktivní Crohnovou chorobou v randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích. Bylo povoleno současné
podávání konstantních dávek aminosylicylátů, kortikosteroidů a/nebo imunomodulačních léků,
přičemž 80 % pacientů pokračovalo v užívání nejméně jednoho z těchto léčivých přípravků.


Indukce klinické remise antagonisty randomizováno do jedné ze čtyř terapeutických skupin; pacienti užívající placebo
v týdnech 0 a 2, používající adalimumab v dávce 160 mg v týdnu 0 a 80 mg v týdnu 2, nebo 80 mg
v týdnu 0 a 40 mg v týdnu 2, případně 40 mg v týdnu 0 a 20 mg týdnu 2. Ve studii CD II bylo pacientů, u kterých došlo ke ztrátě odpovědi či k rozvoji intolerance na infliximab, randomizováno do
skupin, kdy používali buď adalimumab v dávce 160 mg v týdnu 0 a 80 mg v týdnu 2, nebo placebo
v týdnech 0 a 2. Primárně na léčbu neodpovídající pacienti byli ze studií vyřazení, a proto nebyli dále
hodnoceni.

Přetrvávání klinické remise bylo hodnoceno ve studii CD III studie CD III používalo 854 pacientů dávku 80 mg v týdnu 0 a 40 mg v týdnu 2. V týdnu 4 byli
pacienti randomizováni do skupin, kdy používali buď 40 mg každý druhý týden, 40 mg každý týden
nebo placebo při celkové délce trvání studie 56 týdnů. Pacienti s klinickou odpovědí na léčbu
v týdnu 4
Indukce remise a četnost odpovědí ve studiích CD I a CD II uvádí tabulka 14.

Tabulka 14: Indukce klinické remise a odpovědi
Studie CD I: Pacienti dosud neléčení
infliximabem
Studie CD II: Pacienti
dříve léčení infliximabem
Placebo
n = Adalimumab
80/40 mg
n = Adalimumab
160/80 mg
n = Placebo
n = Adalimumab
160/80 mg
n = Týden 4
Klinická remise 12 % 24 % 36 %* 7 % 21 %*
Klinická odpověď
24 % 37 % 49 %** 25% 38 %**
Všechny hodnoty p slouží k párovému srovnání hodnot pro adalimumab versus placebo
* p < 0,** p < 0,
U obou úvodních dávkovacích schémat, u 160/80 mg i u 80/40 mg, byly v období do týdne pozorovány podobné počty remisí, nežádoucí účinky byly častěji pozorovány ve skupině se
160/80 mg.

Ve studii CD III dosáhlo v týdnu 4 58 % pacientů primárního hodnocení. Z těchto pacientů, jež v týdnu 4 dosáhli klinické odpovědi na léčbu, bylo 48 %
už dříve vystaveno antagonistům TNF. Doba trvání remise a počty odpovídajících pacientů jsou
uvedeny v tabulce 15. Výsledky klinické remise zůstávaly konstantní bez ohledu na předchozí
expozici TNF antagonistům.

Počet hospitalizací a chirurgických zákroků, spojených s tímto onemocněním, byl v týdnu statisticky signifikantně snížen u pacientů používajících adalimumab v porovnání s placebem.


Tabulka 15: Přetrvávání klinické remise a odpovědi
Placebo Adalimumab
v dávce 40 mg
každý druhý
týden
Adalimumab
v dávce 40 mg
týdně
Týden 26 n = 170 n = 172 n = Klinická remise 17 % 40 %* 47 %*
Klinická odpověď Pacienti v remisi bez užívání steroidů
po dobu ≥ 90 dnía
% Týden 56 n = 170 n = 172 n = Klinická remise 12 % 36 %* 41 %*
Klinická odpověď Pacienti v remisi bez užívání steroidů
po dobu ≥ 90 dnía
% * p < 0,001 párové srovnání hodnot pro adalimumab versus placebo
** p < 0,02 párové srovnání hodnot pro adalimumab versus placebo
a u těch, kteří užívali kortikosteroidy ve výchozí situaci

Z celkového množství pacientů, kteří byli v týdnu 4 bez odpovědi na léčbu, dosáhlo v týdnu odpovědi 43 % pacientů léčených adalimumabem, ve srovnání s 30 % pacientů, jež dostávali placebo.
Tyto výsledky naznačují, že někteří pacienti, kteří nedosáhli odpovědi v týdnu 4, profitují
z pokračování udržovací léčby do týdne 12. Léčba pokračující po 12 týdnu nevedla k významně více
odpovědím
117 z 276 pacientů účastnících se studie CD I a 272 ze 777 pacientů účastnících se studie CD II a III
pokračovalo v používání adalimumabu po dobu minimálně 3 let v otevřené fázi studie. 88 z těchto a 189 z těchto 272 pacientů dospělo ke klinické remisi. Klinická odpověď
Kvalita života

Ve studiích CD I a CD II bylo v týdnu 4 u pacientů, randomizovaných do skupin používajících
adalimumab v dávce 80/40 mg a 160/80 mg, dosaženo, ve srovnání s placebem, úplného skóre ve
specifickém, na chorobu zaměřeném dotazníku IBDQ u studie CD III v týdnech 26 a 56 byly tyto výsledky rovněž pozorovány ve skupině léčené
adalimumabem, v porovnání se skupinou léčenou placebem.

Uveitida u dospělých pacientů

Bezpečnost a účinnost adalimumabu byla hodnocena u dospělých pacientů s neinfekční intermediální
a zadní uveitidou a panuveitidou, s vyloučením pacientů s izolovanou přední uveitidou, ve dvou
randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích dostávali placebo nebo adalimumab v úvodní dávce 80 mg, následované 40 mg podávanými jednou za
dva týdny počínaje jeden týden po úvodní dávce. Současné podávání stálé dávky jednoho
nebiologického imunosupresiva bylo povoleno.

Studie UV I hodnotila 217 pacientů s aktivní uveitidou přetrvávající i přes léčbu kortikosteroidy
dvoutýdenní standardizovanou dávku prednisonu 60 mg/den. Tato dávka se pak podle závazného
harmonogramu snižovala, přičemž do týdne 15 byly kortikosteroidy zcela vysazeny.


Studie UV II hodnotila 226 pacientů s neaktivní uveitidou vyžadující ke kontrole onemocnění výchozí
chronickou terapii kortikosteroidy podle závazného harmonogramu snižovala, přičemž do týdne 19 byly kortikosteroidy zcela vysazeny.

Primárním cílovým parametrem účinnosti v obou studiích byla „doba do selhání léčby“. Selhání léčby
bylo definováno vícesložkovým výstupem založeným na zánětlivých chorioretinálních a/nebo
zánětlivých retinálních vaskulárních lézích, počtu buněk v přední komoře sklivci
Pacienti, kteří dokončili studie UV I a UV II, byli vhodní k zařazení do nekontrolovaného
dlouhodobého prodloužení studie s původně plánovanou délkou trvání 78 týdnů. Pacienti mohli
používat studijní léčbu po týdnu 78 až do doby, než byl k dispozici adalimumab.

Klinická odpověď

Výsledky z obou studií prokázaly statisticky významné snížení rizika selhání léčby u pacientů
léčených adalimumabem v porovnání s pacienty dostávajícími placebo prokázaly časný a setrvalý účinek adalimumabu na četnost selhání léčby v porovnání s placebem obrázek 1
Tabulka 16: Doba do selhání léčby ve studiích UV I a UV II

Analýza
Léčba
N Selhání
N Střední doba
do selhání
HRa CI 95 %
pro HRa
p-
hodnota b
Doba do selhání léčby v týdnu 6 nebo později ve studii UV I
Primární analýza Placebo 107 84 Adalimumab 110 60 Primární analýza Placebo 111 61 Adalimumab 115 45 bylo počítáno jako příhoda. Ukončení studie z důvodů jiných než kvůli selhání léčby bylo
zaznamenáno v době ukončení.
a HR adalimumab vs. placebo z regrese poměrných rizik s faktorem, jako je léčba.
b 2stranná p- hodnota z log-rank testu.
c NE = nehodnotitelný. K příhodě došlo u méně než poloviny rizikových subjektů.


Obrázek 1: Kaplan-Meierovy křivky shrnující dobu do selhání léčby v týdnu 6 nebo později

ČETNOST SELHÁNÍ LÉČBY

ČAS Studie UV I Léčba — Placebo --- Adalimumab
ČETNOST SELHÁNÍ LÉČBY


ČAS Studie UV II Léčba — Placebo --- Adalimumab
Poznámka: P# = Placebo
Ve studii UV I byly pozorovány statisticky významné rozdíly ve prospěch adalimumabu v porovnání
s placebem u každého důvodu selhání léčby. Ve studii UV II byly pozorovány statisticky významné
rozdíly jen u zrakové ostrosti, ale ostatní důvody byly početně ve prospěch adalimumabu.

Ze 424 subjektů zařazených do nekontrolovaných dlouhodobých prodloužení studií UV I a UV II bylo
60 subjektů považováno za nezpůsobilé diabetické retinopatie v důsledku katarakty nebo vitrektomieúčinnosti. Z 364 zbývajících pacientů dosáhlo 269 hodnotitelných pacientů léčby adalimumabem. Na základě přístupu pozorovaných dat bylo 216 aktivních zánětlivých lézí, stupeň AC buněk ≤ 0,5+, VH stupeň ≤ 0,5+≤ 7,5 mg denně a 178 nebo udržela souladu s těmito výsledky, ale počet zařazených subjektů po této době klesl. Celkem z pacientů, kteří
ukončili studii, 18 % ukončilo studii z důvodu nežádoucích příhod a 8 % v důsledku nedostatečné
odpovědi na léčbu adalimumabem.

Kvalita života

Pacienty hlášené výsledky zahrnující zrakové funkce byly hodnoceny v obou klinických studiích za
pomoci NEI VFQ-25. Adalimumab měl početně lepší výsledky ve většině podskóre, přičemž ve studii

UV I byl statisticky významný střední rozdíl zaznamenán všeobecně u zraku, bolesti oka, vidění na
blízko, duševního zdraví a celkového skóre, a ve studii UV II všeobecně u zraku a duševního zdraví.
Početně nebylo zlepšení zraku vlivem adalimumabu ve studii UV I pozorováno u barevného vidění
a ve studii UV II u barevného vidění, periferního vidění a vidění na blízko.

Imunogenita

Tvorba protilátek proti adalimumabu je spojena se zvýšenou clearance a sníženou účinností
adalimumabu. Mezi přítomností protilátek proti adalimumabu a výskytem nežádoucích účinků
neexistuje žádná zjevná korelace.

Vzhledem k tomu, že analýzy imunogenity jsou specifické pro daný přípravek, není srovnání poměrů
protilátek s poměry jiných přípravků vhodné.

Pediatrická populace

Juvenilní idiopatická artritida
Polyartikulární juvenilní idiopatická artritida
Bezpečnost a účinnost adalimumabu byla hodnocena ve dvou studiích s aktivní polyartikulární nebo polyartikulárním průběhem juvenilní idiopatické artritidy, které trpěly
různými typy výskytu JIA a rozšířená oligoartritida
pJIA I

Bezpečnost a účinnost adalimumabu byla hodnocena v multicentrické, randomizované, dvojitě
zaslepené studii paralelních skupin u 171 dětí úvodní fázi pacienty léčené MTX byli buď dosud neléčení, nebo jim byl MTX vysazen minimálně dva týdny před zahájením léčby
adalimumabem. Pacienti zůstávali na stabilních dávkách nesteroidních antirevmatik prednisonu 24 mg/m² až do maximální dávky 40 mg adalimumabu každý druhý týden po dobu 16 týdnů.
Rozložení pacientů dle věku a minimální, střední a maximální dávky, kterou používali v průběhu OL
LI fáze, je uvedeno v tabulce 17.

Tabulka 17: Rozložení pacientů podle věku a dávky adalimumabu, podávané v průběhu
OL-LI fáze

Věková skupina Výchozí počet pacientů n
Minimální, střední
a maximální dávka
až 7 let 31 až 12 let 71 13 až 17 let 69
Pacienti, kteří vykazovali v týdnu 16 odpověď v pediatrickém k randomizaci do dvojitě zaslepené maximální dávky 40 mg, nebo placebo každý druhý týden po dobu dalších 32 týdnů nebo do doby
vzplanutí onemocnění. Kritéria vzplanutí byla definována jako zhoršení o ≥ 30 % v porovnání
s výchozím stavem u ≥ 3 ze 6 hlavních kritérií pediatrického ACR, přítomnost ≥ 2 aktivních kloubů
a zlepšení o > 30 % u ne více než 1 ze 6 kritérií. Po 32 týdnech léčby nebo při vzplanutí onemocnění
byli pacienti vhodní k zařazení do otevřené prodloužené fáze.


Tabulka 18: Odpovědi Ped ACR 30 ve studii JIA

Rozvrstvení MTX Bez MTX
Fáze
OL-LI, 16 týdnů
Odpovědi v Ped
ACR 30 94,1 % Výsledky účinnosti
Dvojitě zaslepených
32 týdnů
Adalimumab /
MTX
Placebo / MTX
Adalimumab
Placebo
Vzplanutí onemocnění
na konci 32 týdnůa
36,8 % Medián doby do
vzplanutí onemocnění
> 32 týdnů 20 týdnů > 32 týdnů 14 týdnů
a Odpovědi v Ped ACR 30/50/70 v týdnu 48 významně vyšší než u pacientů léčených placebem
b p = 0,c p = 0,
Mezi těmi, kteří dosáhli odpovědi v týdnu 16 ACR 30/50/70/90 po dobu až šesti let v otevřené prodloužené pacientů, kteří dostávali adalimumab v průběhu celé studie. Krom toho všech 19 subjektů, z nichž bylo při zahájení studie ve věku 4 až 12 let a 8 ve věku 13 až 17 let, bylo léčeno 6 let nebo déle.

Celkové odpovědi byly obecně lepší a protilátky se vytvořily u méně pacientů, pokud byli léčeni
kombinací adalimumabu s MTX ve srovnání s těmi, kteří byli léčeni adalimumabem samotným.
Vezmeme-li tyto výsledky v úvahu, pak je vhodné doporučit adalimumab k použití v kombinaci
s MTX a k použití v monoterapii u těch pacientů, pro které není podávání MTX vhodné
pJIA II

Bezpečnost a účinnost adalimumabu byla hodnocena v multicentrické otevřené studii se 32 dětmi věku 2 až < 4 roky nebo ve věku 4 roky a více s tělesnou hmotností < 15 kgtěžkou polyartikulární JIA. Pacienti dostávali adalimumab v dávce 24 mg/m² tělesného povrchu až do maximální dávky 20 mg každý druhý týden subkutánní injekcí po dobu 24 týdnů. V průběhu
studie užívala většina subjektů současně methotrexát a u menšího množství případů bylo hlášeno
užívání kortikosteroidů nebo NSAID.

Z pozorovaných údajů vyplývá, že v týdnu 12 bylo dosaženo odpovědi Ped ACR 30 u 93,5 % subjektů
a v týdnu 24 bylo této odpovědi dosaženo u 90,0 % subjektů. Poměr subjektů s odpovědí Ped
ACR 50/70/90 v týdnu 12 byl 90,3 %/61,3 %/38,7 % a poměr subjektů s touto odpovědí v týdnu byl 83,3 %/73,3 %/36,7 %. Mezi pacienty, kteří dosáhli odpovědi Ped ACR 30 v týdnu 24 30 pacientůpodáván adalimumab po celou dobu studie. Celkově bylo 20 subjektů léčeno po dobu 60 týdnů nebo
déle.

Entezopatická artritida

Bezpečnost a účinnost adalimumabu byla hodnocena v multicentrické, randomizované, dvojitě
zaslepené studii u 46 pediatrických pacientů artritidou. Pacienti byli randomizováni do skupiny dostávající buď 24 mg/m² tělesného povrchu adalimumabu do maximální dávky 40 mg, nebo placebo každý druhý týden po dobu 12 týdnů. Po
dvojitě zaslepeném období následovalo otevřené období 24 mg/m² BSA adalimumabu do maximální dávky 40 mg každý druhý týden subkutánně až po dobu

do maximálně 192 týdnů. Primárním cílovým parametrem byla procentuální změna v počtu aktivních
kloubů s artritidou a/nebo citlivost−62,6 % s −11,6 % aktivních kloubů s artritidou bylo během OL období do týdne 156 udrženo u 26 z 31 ve skupině s adalimumabem, kteří setrvávali ve studii. Ačkoli to nebylo statisticky významné,
u většiny pacientů bylo prokázáno klinické zlepšení sekundárních cílových parametrů, jako počet míst
s entesitidou, počet citlivých kloubů Ložisková psoriáza u pediatrických pacientů

Účinnost adalimumabu byla hodnocena v randomizované, dvojitě zaslepené, kontrolované studii u pediatrických pacientů ve věku od 4 let s těžkou chronickou ložiskovou psoriázou PGA ≥ 4 nebo > 20 % BSA nebo > 10 % BSA s velmi tenkými lézemi nebo PASI ≥ 20 nebo
≥ 10 s klinicky relevantním postižením obličeje, genitálií nebo rukou/chodidelreagovali na lokální terapii a helioterapii nebo fototerapii.

Pacienti dostávali adalimumab 0,8 mg/kg každý druhý týden každý druhý týden dávky 25 mgrandomizovaných do skupiny používající adalimumab v dávce 0,8 mg/kg kteří byli randomizováni do skupiny používající 0,4 mg/kg každý druhý týden nebo methotrexát.

Tabulka 19: Výsledky hodnocení účinnosti u pediatrických pacientů s ložiskovou psoriázou
při 16 týdnech

MTXa
n = Adalimumab 0,8 mg/kg každý
druhý týden
n = PASI 75b 12 PGA: čistý/minimálníc 15 a MTX = methotrexát
b P = 0,027, adalimumab 0,8 mg/kg versus MTX
c P = 0,083, adalimumab 0,8 mg/kg versus MTX

Pacienti, kteří dosáhli skóre PASI 75 a PGA čisté nebo minimální, byli z léčby vyřazeni na dobu do
36 týdnů a monitorováni kvůli „ztrátě kontroly nad nemocí“ o 2 stupnědalších 16 týdnů a odpovědi na léčbu pozorované během opětovné léčby byly podobné jako
v předchozí dvojitě zaslepené fázi: odpověď PASI 75 byla u 78,9 % nebo minimální u 52,6 %
V otevřené fázi studie byly odpovědi PASI 75 a PGA čisté nebo minimální udrženy až po dobu dalších
52 týdnů s žádnými novými bezpečnostními nálezy.

Crohnova choroba u pediatrických pacientů

Adalimumab byl hodnocen v multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené klinické studii,
zaměřené na hodnocení účinnosti a bezpečnosti úvodní a udržovací léčby s dávkováním v závislosti na
tělesné hmotnosti pediatrickým indexem aktivity Crohnovy choroby tato kritéria: musela u nich selhat konvenční léčba Crohnovy choroby imunomodulátorůinfliximab.


Všechny subjekty dostaly v otevřené fázi úvodní dávku v závislosti na jejich výchozí tělesné
hmotnosti: 160 mg v týdnu 0 a 80 mg v týdnu 2 u subjektů ≥ 40 kg a 80 mg v týdnu 0 a 40 mg
v týdnu 2 u subjektů < 40 kg.

V týdnu 4 byly subjekty randomizovány v poměru 1:1 v závislosti na jejich tělesné hmotnosti v daném
čase a byla jim v režimu udržovací léčby podávána buď snížená dávka, nebo dávka standardní, jak je
patrno v tabulce 20.

Tabulka 20: Režim udržovací dávky

Hmotnost pacienta Snížená dávka Standardní dávka
< 40 kg 10 mg každý druhý
týden
20 mg každý druhý týden
≥ 40 kg 20 mg každý druhý
týden
40 mg každý druhý týden

Výsledky hodnocení účinnosti

Primárním cílem studie bylo dosažení klinické remise v týdnu 26, definované jako skóre PCDAI ≤ 10.

Rozsah klinické remise a klinické odpovědi 15 bodů v porovnání s výchozím stavemkortikosteroidů nebo imunomodulátorů je prezentován v tabulce 22.

Tabulka 21: Studie u pediatrických pacientů s Crohnovou chorobou PCDAI klinická
remise a odpověď

Standardní dávka
40/20 mg každý
druhý týden
n = Snížená dávka
20/10 mg každý
druhý týden
n = p-hodnota *
Týden 26
Klinická remise 38,7 % 28,4 % 0,Klinická odpověď 59,1 % 48,4 % 0,Týden 52
Klinická remise 33,3 % 23,2 % 0,Klinická odpověď 41,9 % 28,4 % 0,* p-hodnota pro standardní dávku v porovnání se sníženou dávkou

Tabulka 22: Studie u pediatrických pacientů s Crohnovou chorobou-Vysazení
kortikosteroidů nebo imunomodulátorů a remise píštělí

Standardní dávka
40/20 mg každý
druhý týden
Snížená dávka
20/10 mg každý
druhý týden
p-hodnota Vysazení kortikosteroidů n = 33 n = 38
Týden 26 84,8 % 65,8 % 0,Týden 52 69,7 % 60,5 % 0,Vysazení imunomodulátorů2 n = 60 n = 57
Týden 52 30,0 % 29,8 % 0,
Standardní dávka
40/20 mg každý
druhý týden
Snížená dávka
20/10 mg každý
druhý týden
p-hodnota Remise píštěle3 n = 15 n = 21
Týden 26 46,7 % 38,1 % 0,Týden 52 40,0 % 23,8 % 0,1 p-hodnota pro standardní dávku v porovnání se sníženou dávkou
Léčba imunosupresivy může být vysazena teprve až v týdnu 26 dle úsudku investigátora, pokud
subjekt splňuje kritéria považovaná za odpověď
Definováno jako uzavření všech píštělí po dobu 2 po sobě jdoucích vizit, které byly ve výchozím
stavu secernující

Bylo pozorováno statisticky významné zvýšení v týdnu 26 a 52 v obou terapeutických skupinách v porovnání s výchozím stavem.

Statisticky a klinicky významné zlepšení v parametrech kvality života v porovnání s výchozím stavem bylo také pozorováno v obou terapeutických skupinách.

Sto pacientů otevřené dlouhodobé prodloužené fáze studie. Po 5 letech léčby adalimumabem přetrvávala klinická
remise u 74% klinická odpověď podle PCDAI.

Uveitida u pediatrických pacientů

Bezpečnost a účinnost adalimumabu byla hodnocena v randomizované, dvojitě zaslepené,
kontrolované studii u 90 pediatrických pacientů ve věku od 2 do < 18 let s neinfekční přední uveitidou
související s aktivní JIA, kteří byli refrakterní na nejméně 12týdenní léčbu methotrexátem. Pacienti
dostávali buď placebo, nebo 20 mg adalimumabu adalimumabu dávkou methotrexátu.

Primárním cílovým parametrem byla doba do selhání léčby. Kritériem pro stanovení selhání léčby
bylo zhoršení nebo trvalé nezlepšení očního zánětu, částečné zlepšení s rozvojem trvalých očních
komorbidit nebo zhoršení očních komorbidit, nepovolené použití souběžně podávaného léčivého
přípravku a přerušení léčby po delší časové období.

Klinická odpověď

Adalimumab významně prodloužil dobu do selhání léčby v porovnání s placebem P < 0,0001 z log rank testuzatímco medián doby do selhání léčby nebylo možné odhadnout u pacientů léčených adalimumabem,
protože léčba selhala u méně než poloviny těchto pacientů. Adalimumab významně snížil riziko
selhání léčby o 75 % v porovnání s placebem, jak je uvedeno podle hodnoty poměru rizik

Obrázek 2: Kaplan-Meierovy křivky shrnující dobu do selhání léčby ve studii u pediatrických
pacientů s uveitidou

PRAVDĚPODOBNOST SELHÁNÍ LÉČBY


ČAS Léčba --- Placebo — Adalimumab
Poznámka: P = Placebo