Icatibant accord Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: jiné hematologické látky, léčiva používaná u hereditárního
angioedému, ATC kód: B06AC02.

Mechanismus účinku

Hereditární angioedém chybějícím nebo dysfunkčním inhibitorem esterázy C1. Ataky hereditárního angioedému
jsou provázeny zvýšeným uvolňováním bradykininu, což je klíčový mediátor rozvoje
klinických příznaků.

Hereditární angioedém se projevuje jako periodické ataky podkožního anebo submukózního
edému, který postihuje horní dýchací cesty, kůži a gastrointestinální trakt. Ataka obvykle trvá 2-dní.

Ikatibant je selektivní kompetitivní antagonista bradykininových receptorů typu 2 syntetický dekapeptid, který je strukturálně podobný bradykininu, obsahuje však neproteinogenních aminokyselin. U hereditárního angioedému je zvýšená koncentrace
bradykininu klíčovým mediátorem rozvoje klinických příznaků.

Farmakodynamické účinky

U zdravých mladých jedinců zabránil ikatibant podávaný v dávkách 0,8 mg/kg během hodin a 1,5 mg/kg/den nebo 0,15 mg/kg/den po dobu 3 dní rozvoji bradykininem navozené
hypotenze, vasodilatace a reflexní tachykardie. Když byla dávka bradykininu zvýšena
čtyřikrát, bylo prokázáno, že ikatibant je kompetitivním antagonistou.

Klinická účinnost a bezpečnost
Údaje o účinnosti přípravku byly získány v rámci iniciální otevřené studie fáze II a v rámci tří
kontrolovaných studií fáze III.

Klinické studie fáze III kontrolované studie, které měly stejné uspořádání s výjimkou komparátoru podávanou kyselinou tranexamovou jako komparátorem a jedna kontrolovaná placebemCelkem 130 pacientů bylo randomizováno do skupin, kterým byl podáván buď ikatibant v dávce
30 mg 29 pacientůrozšířené studie. Pacientům s příznaky laryngeálního angioedému byl ikatibant podáván v
otevřené studii. Primárním cílovým parametrem účinnosti byla doba do počátku úlevy od
příznaků určovaná pomocí vizuální analogové škály v těchto studiích.

FAST-3 byla randomizovaná, placebem kontrolovaná studie s paralelními skupinami u dospělých pacientů s mediánem věku 36 let. Pacienti byli randomizováni k podávání buď
ikatibantu 30 mg nebo placeba subkutánní injekcí. U podskupiny pacientů v této studii se
vyskytly akutní ataky hereditárního angioedému během užívání androgenů, antifibrinolytik nebo
inhibitorů C1. Primárním cílovým parametrem byla doba do počátku úlevy od příznaků
hodnocená pomocí kompozitního skóre třípoložkové vizuální analogové škály sestávající z hodnocení otoku kůže, bolesti kůže a bolesti břicha. Tabulka 4 uvádí výsledky
účinnosti ve studii FAST-3.

V těchto studiích byl u pacientů používajících ikatibant zaznamenán kratší medián doby do
počátku úlevy od příznaků ve srovnání s kyselinou tranexamovou efekt ikatibantu byl potvrzen sekundárními koncovými body účinnosti.

V integrované analýze těchto kontrolovaných studií fáze III byly doba do počátku úlevy od příznaků
a doba do počátku úlevy od primárních příznaků podobné bez ohledu na věkovou skupinu, pohlaví,
rasu, tělesnou hmotnost nebo na to, zda pacient užíval androgeny nebo antifibrinolytika nebo ne.

Odpověď na léčbu byla rovněž konzistentní při opakovaných atakách v kontrolovaných studiích
fáze III. Celkem bylo u 237 pacientů léčeno 1278 atak akutního hereditárního angioedému
podáním 1386 dávek 30 mg ikatibantu. V hodnocení prvních 15 atak léčených ikatibantem ikatibantu.

Tabulka 3. Výsledky účinnosti ve studiích FAST-1 a FAST-
Kontrolovaná klinická studie srovnávající ikatibant s kyselinou tranexamovou nebo placebem:
výsledky týkající se účinnosti léčby
FAST-2tranexamová
ikatibant Placebo
Počet䥔吀䥔吀na vizuální
analogové škále

63,
61,Základní hodnoty 
湡analogové škále

69,
67,Změnazákladních hodnot
za 4 hodiny 

-41,
-14,Změnazákladních hodnot
za 4 hodiny 

-44,
-23,9




Kontrolovaná klinická studie srovnávající výsledky䙁協tranexamová 
Rozdíl mezi 
způsoby léčby
spolehlivosti, p-
hodnota

-27,8 způsoby léčby
spolehlivosti, p-
hodnota

-23,3 základních hodnot
za 12 hodin 

-54,
-30,Změna ze 
základních hodnot
za 12 hodin 

-54,
hodnota

-24,1 způsoby léčby
spolehlivosti, p-
hodnota

-15,2 začátku odeznívání
S
t]QDN
$ KRGLQ\
0HGLiQ]DþiWNXS
t]QDN
$ KRGLQ\

9ãHFKQ\⠀⠥Ⰰzahájení⠥ⰀzahájeníVšechny epizody 
⠀80,30.Všechny epizody 
⠀66,46,Medián doby do 
začátku odeznívání
S
t]QDN
$příznaky Bolest břicha
Otok kůže
Bolestivost



1,2,1,



3,18,12,Medián doby do 
začátku odeznívání
S
t]QDN
$příznaky Bolest břicha
Otok kůže
Bolestivost



2,3,1,



3,10,9,Mediándo téměř úplného
odeznění příznaků
do téměř úplného
odeznění příznaků
Všechny epizody 
⠀⠀摯⁲příznaků, podle
pacienta 摯⁲příznaků, podle
pacienta Všechny epizody 
⠀⠀Medián doby do 
celkového zlepšení
VWDYXpodle lékaře
do celkového
zlepšení stavu
pacienta, podle
lékařeVšechny epizody 
⠀⠀Výsledky účinnosti: FAST-3; kontrolovaná fáze – ITT populace
Cílový parametr Statistika Ikatibant Placebo p-hodnota
Primární cílový parametr
Doba do začátku odeznívání
příznaků – kompozitní VAS
Medián 2,0 19,8 <0,Ostatní cílové parametry
Doba do začátku odeznívání
primárních příznaků Medián 1,5 18,5 < 0,Změna v kompozitním skóre
VAS 2 hodiny po léčbě
Průměr -19,74 -7,49 < 0,Změna v kompozitním skóre
příznaků po 2 hodinách
hodnoceném subjektem
Průměr -0,53 -0,22 < 0,Změna v kompozitním skóre
příznaků po 2 hodinách
hodnoceném zkoušejícím
Průměr -0,44 -0,19 < 0,Doba do téměř úplného
odeznění příznaků Medián 8,0 36,0 0,Doba do počátečního zlepšení
příznaků hodnoceného
subjektem Medián 0,8 3,5 < 0,Doba do počátečního
viditelného zlepšení příznaků
hodnoceného zkoušejícím Medián 0,8 3,4 < 0,
Celkem bylo v těchto kontrolovaných klinických studiích fáze III léčeno 66 pacientů s
atakami hereditárního angioedému postihujícími larynx. Výsledky ohledně doby do počátku
úlevy od příznaků byly podobné jako u pacientů s nelaryngeálními atakami hereditárního
angioedému.

Pediatrická populace

Byla provedena nezaslepená nerandomizovaná studie s jedním ramenem celkem 32 pacienty. Všichni pacienti dostali alespoň jednu dávku ikatibantu hmotnosti do maximální dávky 30 mgpostpubertálních.
11

Populace k hodnocení účinnosti byla tvořena 22 pacienty, kteří byli léčení ikatibantem
Primární cílový parametr účinnosti byl čas do počátku úlevy od příznaků pomocí kompozitního skóre příznaků hodnoceného zkoušejícím. Čas do úlevy od příznaků byl
definován jako časový úsek
Celkově byl medián času do počátku úlevy od příznaků 1,0 hodiny spolehlivosti, 1,0 – 1,1 hodiny
Celkově byl medián času do minimálních příznaků příznaky již jen mírné nebo zcela odezněly