Ilaris Bezpečnost (v těhotenství)

Nejčastějšími nežádoucími účinky byly infekce převážně horních cest dýchacích. Při dlouhodobém
podávání nebyl pozorován vliv na typ nebo četnost nežádoucích účinků.

Během léčby kanakinumabem byly u pacientů hlášeny případy hypersenzitivních reakcí
Během léčby kanakinumabem byly u pacientů hlášeny oportunní infekce
Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů MedDRA. V každé třídě orgánových
systémů jsou nežádoucí účinky řazeny dle frekvence výskytu, velmi časté jako první. Frekvence
výskytu jsou definovány s použitím následující konvence: velmi časté <1/10není známo seřazeny podle klesající závažnosti.


Tabulka 1 Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Třídy orgánových
systémů MedDRA
Indikace:
CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF, SJIA, dnavá artritida
Infekce a infestace
Velmi časté Infekce respiračního traktu virových infekcí, sinusitidy, rhinitidy, faryngitidy, tonsilitidy,
nasofaryngitidy, infekcí horních cest dýchacíchInfekce ucha
Celulitida
Gastroenteritida
Infekce močových cest
Časté Vulvovaginální kandidóza
Poruchy nervového systému
Časté Závrať/vertigo
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté Bolest nadbřišku Méně časté Gastro-esofageální refluxní choroba Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi časté Reakce v místě vpichu
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Velmi časté Artralgie Časté Muskuloskeletální bolest Bolest zad Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Časté Únava/astenie Vyšetření
Velmi časté Pokles renální clearance kreatininu 1,Proteinurie 1,Leukopenie 1,Časté Neutropenie Méně časté Pokles počtu trombocytů 1 u SJIA
u dnavé artritidy
na základě odhadované clearance kreatininu, většina byla přechodného charakteru
většinou přechodně stopy až 1+ pozitivní bílkovina v moči zjištěné proužkem
další informace viz níže

Stillova choroba
Sdružená analýza SJIA a AOSD
Kanakinumab byl v klinických studiích podáván celkem 445 pacientům se SJIA ve věku 2 až <20 let,
počítaje v to 321 pacientů ve věku 2 až <12 let, 88 pacientů ve věku 12 až <16 let a 36 pacientů ve
věku 16 až <20 let. Sdružená bezpečnostní analýza všech pacientů se SJIA ukázala, že bezpečnostní
profil kanakinumabu ve skupině mladých dospělých pacientů se SJIA ve věku od 16 do < 20 let
odpovídal bezpečnostnímu profilu pozorovanému u pacientů se SJIA ve věku do 16 let. Bezpečnostní
profil kanakinumabu u pacientů s AOSD v randomizované dvojitě slepé placebem kontrolované studii

Popis vybraných nežádoucích účinků

Dlouhodobé údaje a laboratorní abnormality pacientů s CAPS
Během klinických studií s kanakinumabem u pacientů s CAPS rostly průměrné hodnoty hemoglobinu
a klesaly hodnoty bílých krvinek, neutrofilů a destiček.

Vzácně bylo u pacientů s CAPS pozorováno zvýšení aminotransferáz.

U pacientů s CAPS léčených kanakinumabem bylo pozorováno asymptomatické a mírné zvýšení
sérového bilirubinu bez současného zvýšení aminotransferáz.

V dlouhodobých otevřených studiích s eskalací dávky byly u skupiny s dávkou 600 mg či 8 mg/kg
mnohem častěji než u jiných skupin hlášeny infekce dýchacích cest
Laboratorní abnormality u pacientů s TRAPS, HIDS/MKD a FMF
Neutrofily
Ačkoli u 6,5 % pacientů došlo ke snížení na stupeň 1, je obecně toto snížení přechodné a infekce spojené s neutropenií nebyly
identifikovány jako nežádoucí účinek.

Trombocyty
Ačkoli u 0,6 % pacientů došlo ke snížení počtu krevních destiček identifikováno jako nežádoucí účinek. Mírné a přechodné snížení počtu krevních destiček na stupeň se vyskytlo u 15,9 % pacientů bez nežádoucího účinku krvácení.

Laboratorní abnormality pacientů se SJIA
Hematologie
V celém programu SJIA bylo hlášeno přechodné snížení počtu bílých krvinek 33 pacientů
V celém programu SJIA bylo hlášeno přechodné snížení absolutního počtu neutrofilů než 1 x 109/l u 12 pacientů
V celém programu SJIA bylo pozorováno přechodné snížení počtu krevních destiček 19 pacientů
ALT/AST
V celém programu SJIA byly hlášeny hodnoty ALT a/nebo AST vyšší než 3násobek horního limitu
normálu
Laboratorní abnormality u pacientů s dnavou artritidou
Hematologie
Snížení počtu bílých krvinek pacientů léčených kanakinumabem v porovnání s 1,4% léčených triamcinolon acetonidem. Snížení
absolutního počtu neutrofilů v komparativních studiích. Byly též pozorovány izolované případy ANC<0,5 x 109/l
U pacientů s dnavou artritidou byl v klinických studiích s aktivní kontrolou pozorován u
kanakinumabu mírný četností
Kyselina močová
Zvýšení hladiny kyseliny močové pozorováno po léčbě kanakinumabem ve srovnávacích studiích u dnavé artritidy. V jiné studii, u
pacientů, kteří zahajovali ULT, nebyl vzestup kyseliny močové pozorován. Vzestup kyseliny močové
nebyl pozorován v klinických studiích s nednavou populací
ALT/AST
U skupiny léčené kanakinumabem byl na konci studie v porovnání se výchozími hodnotami
pozorován průměrný a střední nárůst alaninaminotransferázy aspartátaminotransferázy acetonidem, nicméně četnost klinicky významných změn triamcinolon acetonidem
Triglyceridy
Ve studiích dnavé artritidy s aktivní kontrolou byl průměrný nárůst triglyceridů +33,5 mg/dl u
pacientů léčených kanakinumabem v porovnání s mírným poklesem -3,1 mg/dl u triamcinolon
acetonidu. Četnost pacientů se zvýšením triglyceridů >5x horní limit normálních hodnot 2,4% u kanakinumabu a 0,7% u triamcinolon acetonidu. Klinický význam tohoto nálezu není znám.

Dlouhodobé údaje z observační studie

V dlouhodobé studii vycházející z dat získaných z registrů bylo kanakinumabem kanakinumabu průměrně 3,8 rokuprofil kanakinumabu pozorovaný v této skupině pacientů při dlouhodobé léčbě odpovídal
bezpečnostnímu profilu pozorovanému v intervenčních studiích u pacientů s CAPS.

Pediatrická populace

V intervenčních klinických studiích užívalo kanakinumab 80 dětských pacientů s CAPS 2-17 letv bezpečnosti a tolerabilitě kanakinumabu v porovnání s celou CAPS populací pediatrické pacienty, N=211hlášenými příhodami byly infekce horních cest dýchacích.

Šest pediatrických pacientů do 2 let bylo navíc hodnoceno v malé otevřené klinické studii.
Bezpečnostní profil kanakinumabu se jevil podobně jako u pacientů starších 2 let.

V 16týdenní studii užívalo kanakinumab 102 pacientů s TRAPS, HIDS/MKD a FMF 2-17 letprofilu snášenlivosti kanakinumabu u pediatrických pacientů v porovnání s celkovou populací.

Starší pacienti

Bezpečnostní profil pozorovaný u pacientů ≥65 let věku se významně neliší.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Hlášené zkušenosti s předávkováním jsou omezené. V časných fázích klinických studií užívali
pacienti a zdraví dobrovolníci dávky až 10 mg/kg podávané intravenózně nebo subkutánně bez
známek akutní toxicity.

V případě předávkování se doporučuje u pacienta monitorování jakýchkoli známek nebo příznaků
nežádoucích účinků a neprodlené zahájení vhodné symptomatické léčby.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, inhibitory interleukinu, ATC kód: L04AC
Mechanismus účinku

Kanakinumab je humánní monoklonální protilátka proti lidskému interleukinu-1 beta isotypu IgG1/κ. Kanakinumab se s vysokou afinitou specificky váže na lidský IL-1 beta a neutralizuje
biologickou aktivitu lidského IL-1 beta blokádou jeho interakce s receptory pro IL-1, čímž zabraňuje
IL-1 beta indukované aktivaci genů a tvorbě zánětlivých mediátorů.

Farmakodynamické účinky

CAPS, TRAPS, HIDS/MKD a FMF
Pacienti s CAPS, TRAPS, HIDS/MKD a FMF, kteří měli nekontrolovanou nadprodukci IL-1 beta,
vykazovali v klinických studiích rychlou a trvalou odpověď na léčbu kanakinumabem, tj. laboratorní
hodnoty jako vysoký C-reaktivní protein destiček a leukocytóza se rychle vrátily k normálním hodnotám.

Stillova choroba Stillova choroba se začátkem v dospělém věku a systémová juvenilní idiopatická artritida jsou těžké
autozánětlivé choroby, vyvolané nezralou imunitou prostřednictvím prozánětlivých cytokinů, z nichž
klíčový je IL-1-beta.

Obecné projevy SJIA a AOSD zahrnují horečku, vyrážku, hepatosplenomegalii, lymfadenopatii,
polyserositidu a artritidu. Léčba kanakinumabem znamenala rychlé a trvalé zlepšení kloubních a
systémových projevů SJIA s významným snížením počtu zanícených kloubů, rychlým odezněním
horečky a redukcí ukazatelů zánětu akutní fáze u většiny pacientů bezpečnost
Dnavá artritida
Záchvat dnavé artritidy je vyvolán urátovými krystaly kloubu a okolní tkáni, které nutí rezidentní makrofágy k produkcí IL-1 beta prostřednictvím „NALPzánětlivého“ komplexu. Aktivace makrofágů a současná nadprodukce IL-1 beta má za následek akutní
bolestivou zánětlivou odpověď. Jiné aktivátory vlastního imunitního systému jako endogenní agonisté
signálních receptorů mohou přispět k transkripční aktivaci IL-1 beta genu, která startuje záchvat dnavé
artritidy. Po podání kanakinumabu zánětlivé markery CRP nebo SAA a známky akutního zánětu

Klinická účinnost a bezpečnost

CAPS
Účinnost a bezpečnost kanakinumabu byla prokázána u celkem 211 dospělých a pediatrických
pacientů s různým stupněm závažnosti choroby a různými fenotypy CAPS a NOMID/CINCA
Ve studii fáze I/II měla léčba kanakinumabem rychlý nástup účinku s vymizením či klinicky
významným zlepšením příznaků během jednoho dne po podání dávky. Laboratorní parametry, jako je
vysoká hladina CRP a SAA, vysoký počet neutrofilů a krevních destiček, se normalizovaly během dnů
po injekci kanakinumabu.

Pivotní studie sestávala z 48týdenního multicentrického klinického hodnocení rozděleného do tří částí,
tj. 8týdenní otevřené části části s odnětím účinnost, bezpečnost a snášenlivost kanakinumabu pacientů s CAPS.

− Část I: Kompletní klinická a laboratorní odpověď na kanakinumab celkového zhodnocení autozánětlivé a kožní choroby lékařem ≤ minimální a CRP či SAA
hodnoty <10 mg/litrléčby. Signifikantní zlepšení bylo pozorováno v lékařově hodnocení aktivity autozánětlivé
choroby: celkové zhodnocení aktivity autozánětlivé choroby, zhodnocení kožní choroby
únavy/malátnosti, zhodnocení dalších souvisejících symptomů a pacientovo hodnocení
symptomů.

− Část II: V období odnětí v pivotní studii byl primární sledovaný cíl definován jako podíl
pacientů s relapsem/vzplanutím choroby: u žádného skupiny léčené kanakinumabem nedošlo ke vzplanutí v porovnání s 81% pacientů léčených
placebem.

− Část III: Pacienti léčení v části II placebem, u nichž došlo ke vzplanutí, znovu dosáhli a udrželi
klinickou a sérologickou odpověď po vstupu do otevřené pokračovací fáze s kanakinumabem.

Tabulka 2 Souhrn účinnosti v klinickém hodnocení fáze III, pivotní placebem kontrolovaná
část s odnětím
Klinické hodnocení fáze III, pivotní placebem kontrolovaná část s odnětím Kanakinumab
N=nPlacebo
N=n
hodnota p

Primární sledovaný parametr Podíl pacientů se vzplanutím z části II 0 Ukazatele zánětu *
C-reaktivní protein, mg/l 1,10
Byly provedeny dvě otevřené, nekontrolované, dlouhodobé studie fáze III. Jedna sledovala
bezpečnost, tolerabilitu a účinnost kanakinumabu u pacientů s CAPS. Celková doba léčby se
pohyboval v rozmezí od 6 měsíců do 2 let. Druhá otevřená studie s kanakinumabem hodnotila
účinnost a bezpečnost u japonských pacientů s CAPS pro dobu 24 týdnů s extenzí až do 48 týdnů.
Primárním cílem bylo zhodnocení podílu pacientů bez relapsů v týdnu 24, včetně pacientů u nichž
byla zvýšena dávka.

V souhrnné analýze účinnosti těchto dvou studií dosáhlo 65,6% pacientů, kteří dosud nebyli léčeni
kanakinumabem, kompletní odpovědi při dávce 150 mg či 2 mg/kg, zatímco 85,2% pacientů dosáhlo
odpovědi při jakékoliv dávce. Z pacientů léčených dávkou 600 mg či 8 mg/kg dosáhlo kompletní odpovědi 43,8%. U pacientů ve věku 2 až <4 roky dosáhlo kompletní odpovědi
menší množství kompletní odpovědi, si 89,3% udrželo odpověď bez relapsů.

Zkušenost získaná u pacientů, kteří dosáhli kompletní odpovědi po eskalaci dávky na 600 mg
nedosáhli kompletní odpovědi nebo ji neudrželi při doporučených dávkách pacientů s hmotností ≥15 kg a ≤40 kgvěku 2 až <4 roky a pacientům se symptomem NOMID/CINCA v porovnání s FCAS nebo MWS.

Byla provedena 6letá observační studie vycházející z dat získaných z registrů k získání údajů o
dlouhodobé bezpečnosti a účinnosti léčby kanakinumabem u pediatrických a dospělých pacientů
s CAPS v běžné klinické praxi. Studie zahrnovala 243 pacientů s CAPS Aktivita onemocnění byla hodnocena jako žádná nebo mírná/střední u více než 90 % pacientů při
všech kontrolách ve studii od počátku sledování a medián sérologických markerů zánětu byl v normě kteří dostávali kanakinumab, vyžadovalo úpravu dávky, pouze malé procento pacientů ukončilo léčbu kanakinumabem z důvodu nedostatečného terapeutického účinku.

Pediatrická populace
Intervenční klinická hodnocení CAPS s kanakinumabem zahrnovala celkem 80 dětských pacientů ve
věku od 2 do 17 let neprojevily klinicky významné rozdíly v účinnosti, bezpečnosti a snášenlivosti kanakinumabu u
pediatrických pacientů v porovnání s celou CAPS populací. U většiny pediatrických pacientů došlo ke
zlepšení klinických příznaků a objektivních markerů zánětu
Ke stanovení účinnosti, bezpečnosti a tolerability kanakinumabu u pediatrických CAPS pacientů ve
věku ≤4 roky byla provedena 56-týdenní otevřená studie. Bylo hodnoceno 17 pacientů pacientů mladších 2 letrovněž sledovala vliv kanakinumabu na vývoj protilátek ke standardním dětským vakcínám. Nebyly
pozorovány žádné rozdíly v bezpečnosti a účinnosti u pacientů mladších 2 let v porovnání s pacienty
staršími 2 let. U všech pacientů, kteří obdrželi standardní neživou dětskou vakcinaci vytvořily hladiny ochranných protilátek.

TRAPS, HIDS/MKD a FMF
Účinnost a bezpečnost kanakinumabu při léčbě TRAPS, HIDS/MKD a FMF byla prokázána v jedné
pivotní studii fáze III o 4 částech − Část I: pacienti v každé skupině onemocnění ve věku od 2 let vstoupili do 12týdenní
screeningové části, během které byli hodnoceni dle počátku vzplanutí onemocnění.
− Část II: pacienti na počátku vzplanutí byli randomizováni do 16týdenního, dvojitě zaslepeného,
placebem kontrolovaného období léčby, během kterého dostávali každé 4 týdny buď 150 mg
kanakinumabu placebo. Pacienti ve věku 28 dní až 2 roky mohli vstoupit přímo do otevřeného ramene části II
jako nerandomizovaní pacienti − Část III: pacienti, kteří dokončili 16týdenní léčbu a byli klasifikováni jako respondéři, byli
znovu randomizováni do 24týdenního dvojitě zaslepeného období vymývaní léčby, během
kterého dostávali každých 8 týdnů kanakinumab 150 mg hmotností ≤40 kg− Část IV: všichni pacienti z části III léčení kanakinumabem byli vhodní pro vstup do
72týdenního otevřeného období prodloužení léčby.

Celkem bylo zařazeno 185 pacientů starších 28 dnů a celkem 181 pacientů starších 2 let bylo
randomizováno do části II studie.

Primárním parametrem účinnosti v randomizovaném období léčby v rámci každé skupiny onemocnění, u nichž 15. den došlo k ustoupení ukazatelů vzplanutí
onemocnění a kteří neprodělali nové vzplanutí onemocnění po zbytek 16týdenního období léčby
dosažení Celkového hodnocení lékařem onemocnění <2 snížené o ≥70 % od zahájení léčby. Nové vzplanutí bylo definováno jako PGA skóre ≥2 nebo závažné onemocnění“výsledků v 1