Ilaris Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, inhibitory interleukinu, ATC kód: L04AC
Mechanismus účinku

Kanakinumab je humánní monoklonální protilátka proti lidskému interleukinu-1 beta isotypu IgG1/κ. Kanakinumab se s vysokou afinitou specificky váže na lidský IL-1 beta a neutralizuje
biologickou aktivitu lidského IL-1 beta blokádou jeho interakce s receptory pro IL-1, čímž zabraňuje
IL-1 beta indukované aktivaci genů a tvorbě zánětlivých mediátorů.

Farmakodynamické účinky

CAPS, TRAPS, HIDS/MKD a FMF
Pacienti s CAPS, TRAPS, HIDS/MKD a FMF, kteří měli nekontrolovanou nadprodukci IL-1 beta,
vykazovali v klinických studiích rychlou a trvalou odpověď na léčbu kanakinumabem, tj. laboratorní
hodnoty jako vysoký C-reaktivní protein destiček a leukocytóza se rychle vrátily k normálním hodnotám.

Stillova choroba Stillova choroba se začátkem v dospělém věku a systémová juvenilní idiopatická artritida jsou těžké
autozánětlivé choroby, vyvolané nezralou imunitou prostřednictvím prozánětlivých cytokinů, z nichž
klíčový je IL-1-beta.

Obecné projevy SJIA a AOSD zahrnují horečku, vyrážku, hepatosplenomegalii, lymfadenopatii,
polyserositidu a artritidu. Léčba kanakinumabem znamenala rychlé a trvalé zlepšení kloubních a
systémových projevů SJIA s významným snížením počtu zanícených kloubů, rychlým odezněním
horečky a redukcí ukazatelů zánětu akutní fáze u většiny pacientů bezpečnost
Dnavá artritida
Záchvat dnavé artritidy je vyvolán urátovými krystaly kloubu a okolní tkáni, které nutí rezidentní makrofágy k produkcí IL-1 beta prostřednictvím „NALPzánětlivého“ komplexu. Aktivace makrofágů a současná nadprodukce IL-1 beta má za následek akutní
bolestivou zánětlivou odpověď. Jiné aktivátory vlastního imunitního systému jako endogenní agonisté
signálních receptorů mohou přispět k transkripční aktivaci IL-1 beta genu, která startuje záchvat dnavé
artritidy. Po podání kanakinumabu zánětlivé markery CRP nebo SAA a známky akutního zánětu

Klinická účinnost a bezpečnost

CAPS
Účinnost a bezpečnost kanakinumabu byla prokázána u celkem 211 dospělých a pediatrických
pacientů s různým stupněm závažnosti choroby a různými fenotypy CAPS a NOMID/CINCA
Ve studii fáze I/II měla léčba kanakinumabem rychlý nástup účinku s vymizením či klinicky
významným zlepšením příznaků během jednoho dne po podání dávky. Laboratorní parametry, jako je
vysoká hladina CRP a SAA, vysoký počet neutrofilů a krevních destiček, se normalizovaly během dnů
po injekci kanakinumabu.

Pivotní studie sestávala z 48týdenního multicentrického klinického hodnocení rozděleného do tří částí,
tj. 8týdenní otevřené části části s odnětím účinnost, bezpečnost a snášenlivost kanakinumabu pacientů s CAPS.

− Část I: Kompletní klinická a laboratorní odpověď na kanakinumab celkového zhodnocení autozánětlivé a kožní choroby lékařem ≤ minimální a CRP či SAA
hodnoty <10 mg/litrléčby. Signifikantní zlepšení bylo pozorováno v lékařově hodnocení aktivity autozánětlivé
choroby: celkové zhodnocení aktivity autozánětlivé choroby, zhodnocení kožní choroby
únavy/malátnosti, zhodnocení dalších souvisejících symptomů a pacientovo hodnocení
symptomů.

− Část II: V období odnětí v pivotní studii byl primární sledovaný cíl definován jako podíl
pacientů s relapsem/vzplanutím choroby: u žádného skupiny léčené kanakinumabem nedošlo ke vzplanutí v porovnání s 81% pacientů léčených
placebem.

− Část III: Pacienti léčení v části II placebem, u nichž došlo ke vzplanutí, znovu dosáhli a udrželi
klinickou a sérologickou odpověď po vstupu do otevřené pokračovací fáze s kanakinumabem.

Tabulka 2 Souhrn účinnosti v klinickém hodnocení fáze III, pivotní placebem kontrolovaná
část s odnětím
Klinické hodnocení fáze III, pivotní placebem kontrolovaná část s odnětím Kanakinumab
N=nPlacebo
N=n
hodnota p

Primární sledovaný parametr Podíl pacientů se vzplanutím z části II 0 Ukazatele zánětu *
C-reaktivní protein, mg/l 1,10
Byly provedeny dvě otevřené, nekontrolované, dlouhodobé studie fáze III. Jedna sledovala
bezpečnost, tolerabilitu a účinnost kanakinumabu u pacientů s CAPS. Celková doba léčby se
pohyboval v rozmezí od 6 měsíců do 2 let. Druhá otevřená studie s kanakinumabem hodnotila
účinnost a bezpečnost u japonských pacientů s CAPS pro dobu 24 týdnů s extenzí až do 48 týdnů.
Primárním cílem bylo zhodnocení podílu pacientů bez relapsů v týdnu 24, včetně pacientů u nichž
byla zvýšena dávka.

V souhrnné analýze účinnosti těchto dvou studií dosáhlo 65,6% pacientů, kteří dosud nebyli léčeni
kanakinumabem, kompletní odpovědi při dávce 150 mg či 2 mg/kg, zatímco 85,2% pacientů dosáhlo
odpovědi při jakékoliv dávce. Z pacientů léčených dávkou 600 mg či 8 mg/kg dosáhlo kompletní odpovědi 43,8%. U pacientů ve věku 2 až <4 roky dosáhlo kompletní odpovědi
menší množství kompletní odpovědi, si 89,3% udrželo odpověď bez relapsů.

Zkušenost získaná u pacientů, kteří dosáhli kompletní odpovědi po eskalaci dávky na 600 mg
nedosáhli kompletní odpovědi nebo ji neudrželi při doporučených dávkách pacientů s hmotností ≥15 kg a ≤40 kgvěku 2 až <4 roky a pacientům se symptomem NOMID/CINCA v porovnání s FCAS nebo MWS.

Byla provedena 6letá observační studie vycházející z dat získaných z registrů k získání údajů o
dlouhodobé bezpečnosti a účinnosti léčby kanakinumabem u pediatrických a dospělých pacientů
s CAPS v běžné klinické praxi. Studie zahrnovala 243 pacientů s CAPS Aktivita onemocnění byla hodnocena jako žádná nebo mírná/střední u více než 90 % pacientů při
všech kontrolách ve studii od počátku sledování a medián sérologických markerů zánětu byl v normě kteří dostávali kanakinumab, vyžadovalo úpravu dávky, pouze malé procento pacientů ukončilo léčbu kanakinumabem z důvodu nedostatečného terapeutického účinku.

Pediatrická populace
Intervenční klinická hodnocení CAPS s kanakinumabem zahrnovala celkem 80 dětských pacientů ve
věku od 2 do 17 let neprojevily klinicky významné rozdíly v účinnosti, bezpečnosti a snášenlivosti kanakinumabu u
pediatrických pacientů v porovnání s celou CAPS populací. U většiny pediatrických pacientů došlo ke
zlepšení klinických příznaků a objektivních markerů zánětu
Ke stanovení účinnosti, bezpečnosti a tolerability kanakinumabu u pediatrických CAPS pacientů ve
věku ≤4 roky byla provedena 56-týdenní otevřená studie. Bylo hodnoceno 17 pacientů pacientů mladších 2 letrovněž sledovala vliv kanakinumabu na vývoj protilátek ke standardním dětským vakcínám. Nebyly
pozorovány žádné rozdíly v bezpečnosti a účinnosti u pacientů mladších 2 let v porovnání s pacienty
staršími 2 let. U všech pacientů, kteří obdrželi standardní neživou dětskou vakcinaci vytvořily hladiny ochranných protilátek.

TRAPS, HIDS/MKD a FMF
Účinnost a bezpečnost kanakinumabu při léčbě TRAPS, HIDS/MKD a FMF byla prokázána v jedné
pivotní studii fáze III o 4 částech − Část I: pacienti v každé skupině onemocnění ve věku od 2 let vstoupili do 12týdenní
screeningové části, během které byli hodnoceni dle počátku vzplanutí onemocnění.
− Část II: pacienti na počátku vzplanutí byli randomizováni do 16týdenního, dvojitě zaslepeného,
placebem kontrolovaného období léčby, během kterého dostávali každé 4 týdny buď 150 mg
kanakinumabu placebo. Pacienti ve věku 28 dní až 2 roky mohli vstoupit přímo do otevřeného ramene části II
jako nerandomizovaní pacienti − Část III: pacienti, kteří dokončili 16týdenní léčbu a byli klasifikováni jako respondéři, byli
znovu randomizováni do 24týdenního dvojitě zaslepeného období vymývaní léčby, během
kterého dostávali každých 8 týdnů kanakinumab 150 mg hmotností ≤40 kg− Část IV: všichni pacienti z části III léčení kanakinumabem byli vhodní pro vstup do
72týdenního otevřeného období prodloužení léčby.

Celkem bylo zařazeno 185 pacientů starších 28 dnů a celkem 181 pacientů starších 2 let bylo
randomizováno do části II studie.

Primárním parametrem účinnosti v randomizovaném období léčby v rámci každé skupiny onemocnění, u nichž 15. den došlo k ustoupení ukazatelů vzplanutí
onemocnění a kteří neprodělali nové vzplanutí onemocnění po zbytek 16týdenního období léčby
dosažení Celkového hodnocení lékařem onemocnění <2 snížené o ≥70 % od zahájení léčby. Nové vzplanutí bylo definováno jako PGA skóre ≥2 nebo závažné onemocnění“výsledků v 16. týdnu pacientů se sérovou remisí hladinou SAA
Kanakinumab prokázal superioritu ve srovnání s placebem v primárním parametru účinnosti ve všech
třech skupinách onemocnění. Kanakinumab rovněž prokázal superioritu ve srovnání s placebem
v sekundárním parametru účinnosti PGA <2 a CRP ≤10 mg/l ve všech třech skupinách. V 16. týdnu
měl normalizovanou hladinu SAA v porovnání s placebem ve všech třech skupinách se statisticky významným rozdílem pozorovaným u
pacientů s TRAPS
Tabulka 3 Tabulkový souhrn účinnosti ve studii fáze III, pivotní, randomizované, placebem
kontrolované období léčby
Studie fáze III, pivotní, randomizované, placebem kontrolované období léčby Kanakinumab
n/N Placebo
n/N
p-hodnota
Primární parametr účinnosti k ustoupení ukazatelů vzplanutí onemocnění a kteří neprodělali nové vzplanutí onemocnění po zbytek
16týdenního období léčby
FMF 19/31 HIDS/MKD 13/37 TRAPS 10/22 Sekundární parametry účinnosti PGA <2
FMF 20/31 HIDS/MKD 17/37 TRAPS 10/22 C-reaktivní protein ≤10 mg/l
FMF 21/31 HIDS/MKD 15/37 TRAPS 8/22 Sérový amyloid A ≤10 mg/l
FMF 8/31 n=počet respondérů; N=počet hodnocených pacientů
* udává statistickou významnost ** udává statistickou významnost s léčebnou skupinou a výchozími hodnotami PGA, CRP a SAA jako vysvětlující proměnné pro každou
skupinu onemocnění

Zvýšení dávky V části II studie dostávali pacienti léčení kanakinumabem v případě přetrvávající aktivity onemocnění
další dávku 150 mg /nebo 2 mg/kg u pacientů ≤40 kg během prvního měsíce. Tato dodatečná dávka
mohla být podána již 7 dní po první dávce. Všichni pacienti se zvýšenou dávkou zůstali na zvýšené
dávce 300 mg
V exploratorní analýze primárního parametru účinnosti bylo pozorováno, že u pacientů
s nedostatečnou odpovědí po první dávce a zvýšením dávky na 300 mg během prvního měsíce mg/kgk normalizaci hladin CRP a SAA.

Pediatrická populace
Do studie byli zařazeni dva pacienti s HIDS/MKD ve věku 28 dní až 2 roky, kteří užívali
kanakinumab. U jednoho pacienta došlo k ustoupení ukazatelů vzplanutí onemocnění do 15. dne po
podání jednotlivé dávky kanakinumabu 2 mg/kg, ale léčba byla přerušena po této první dávce kvůli
závažným nežádoucím účinkům s anamnézou imunitní trombocytopenické purpury a ve stavu s aktivní abnormální funkcí jater. Druhý
pacient obdržel počáteční dávku kanakinumabu 2 mg/kg a dodatečnou dávku 2 mg/kg ve 3. týdnu a
dávka byla následně zvýšena v 5. týdnu na dávku 4 mg/kg podávanou každé 4 týdny až do konce
části II studie. Ustoupení ukazatelů vzplanutí onemocnění bylo dosaženo do 5. týdne a pacient do
konce části II studie
Stillova choroba SJIA
Účinnost kanakinumabu v léčbě aktivní SJIA byla hodnocena ve dvou pivotních studiích fáze III
trvání nemoci před zahájením léčby 3,5 rokus aktivní artritidou, s horečkou a zvýšeným CRP.

Studie GStudie G2305 byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, 4týdenní studie
hodnotící krátkodobou účinnost kanakinumabu u 84 pacientů randomizovaných mezi dávku 4 mg/kg
nejméně 30% zlepšení v pediatrickém kritériu odpovědi dle American College of Rheumatology
skóre odpovědi dle ACR v porovnání s placebem ve dnech 15 a 29
Tabulka 4 Pediatrická odpověď dle ACR a stav choroby ve dnech 15 a
Den 15 Den Kanakinumab
N=Placebo
N=Kanakinumab
N=Placebo
N=ACR30 84% 10% 81% 10%
ACR50 67% 5% 79% 5%
ACR70 61% 2% 67% 2%
ACR90 42% 0% 47% 2%
ACR100 33% 0% 33% 2%
Inaktivní choroba 33% 0% 30% 0%
Rozdíl v léčbě u všech skóre dle ACR byl statisticky významný
Výsledky komponent adaptovaného pediatrického kritéria dle ACR, které zahrnovalo systémové a
artritické komponenty, byly konzistentní s celkovou odpovědí dle ACR. V den 15 činil medián změny
od hodnot před léčbou v počtu kloubů s aktivní artritidou a omezeným rozsahem hybnosti -67%
a -73% u kanakinumabu Průměrná změna ve skóre bolesti hodnocené pacientem ve skóre bolesti u pacientů léčených kanakinumabem byla konzistentní v den 29.

Studie GStudie G2301 byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie prevence
vzplanutí při léčbě kanakinumabem. Studie se skládala ze dvou částí se dvěma nezávislými cílovými
parametry 177 pacientů, kteří dostával 4 mg/kg Pacienti v části II až do 37 případů vzplanutí.

Snižování dávky kortikosteroidů:
Z celkového množství 128 pacientů, kteří se účastnili části I s užíváním kortikosteroidů, se pokusilo o snížení dávky kortikosteroidů. Padesát sedm snížení, bylo schopno úspěšně snížit dávku kortikosteroidů a 42
Doba do vzplanutí:
Pacienti užívající kanakinumab v části II měli o 64% snížené riziko vzplanutí v porovnání se skupinou
na placebu vstoupili do části II, nedošlo ke vzplanutí po dobu sledování zařazení do skupiny s placebem nebo kanakinumabem.

Výsledky studií G2305 a G2301 s ohledem na zdravotní stav a kvalitu života
Léčba kanakinumabem znamenala klinicky relevantní zlepšení fyzických funkcí a kvality života
pacientů. Ve studii G2305 činilo průměrné zlepšení Childhood Health Assessment Questionnaire
Least Squares 0,69 u kanakinumabu v porovnání s placebem, což představuje 3,6násobek minimálního
klinicky významného rozdílu 0,19 studie G2301 činil 0,88 bylo hlášeno u kanakinumabu v porovnání s placebem ve studii G2305 psychosociální pohoda p=0,0017
Sdružená analýza bezpečnosti
Údaje z prvních 12 týdnů léčby kanakinumabem ze studií G2305, G2301 a pokračovací studie byly
sdruženy kvůli hodnocení zachování účinnosti. Tato data prokázala podobné zlepšení adaptovaného
pediatrického ACR skóre od základních hodnot do týdne 12 a jejich komponent v porovnání s těmi
pozorovanými v placebem kontrolované studii odpovědí ACR30, 50, 70, 90 a 100: 70%, 69%, 61%, 49% a 30% a 28% pacientů mělo inaktivní
chorobu
Důkazy z klinických studií, jakkoli omezené, naznačují, že pacienti neodpovídající na léčbu
tocilizumabem nebo anakinrou mohou odpovídat na léčbu kanakinumabem.

Studie G2301EÚčinnost pozorovaná ve studiích G2305 a G2301 zůstala zachována v otevřené dlouhodobé
pokračovací studii G2301E1. Z 270 pacientů se SJIA ve studii bylo 147 pacientů léčeno
kanakinumabem ve studiích G2305 nebo G2301 pacienti pacientů v kohortě II 1,8 roku kanakinumab 4 mg/kg dobře kontrolovanými respondéry odpovědí ACR ≥ 90kanakinumabu na 2 mg/kg každé 4 týdny
Studie GStudie G2306 byla otevřená studie, která hodnotila zachování léčebné odpovědi po snížení dávky
kanakinumabu každých 8 týdnůpacientů ve věku 2 roky až 22 let, u kterých se onemocnění udrželo v neaktivním stavu po alespoň
po sobě jdoucích měsíců u kterých byl zachován neaktivní stav nemoci při přerušení současně podávaných kortikosteroidů
a/nebo metotrexátu užívaného po alespoň 4 týdny, bylo randomizováno do ramene s kanakinumabem
mg/kg každé 4 týdny Po 24 týdnech byl u 71 % 84 % zachován neaktivní stav nemoci po dobu 6 měsíců. Z pacientů v klinické remisi, kteří pokračovali
v dalším snižování dávky dávkami v uvedeném pořadí, zachován neaktivní stav nemoci po dobu 6 měsíců. Pacientům, u kterých byl
zachován neaktivní stav nemoci po dobu dalších 6 měsíců při tomto nejnižším dávkovacím režimu,
bylo povoleno kanakinumab vysadit. Celkově u 33 % sníženou dávkou nebo do ramene s prodlouženým intervalem mezi dávkami bylo možné ukončit léčbu
kanakinumabem a byl u nich zachován neaktivní stav nemoci po dobu 6 měsíců. Poměr nežádoucích
příhod v obou léčebných ramenech byl podobný poměru nežádoucích příhod pozorovanému
u pacientů léčených kanakinumabem 4 mg/kg každé 4 týdny.

AOSD
Účinnost kanakinumabu 4 mg/kg AOSD v randomizované, dvojitě slepé placebem kontrolované studii u 36 pacientů 70 letpodíl pacientů oproti základnímu Disease Activity Score 28 Erythrocyte Sedimentation Rate 12. týdnu, který nedosáhl statistické významnosti remise DAS28-ESR oproti 2 ze 17 pacientů sdružené analýzy účinnosti 418 pacientů se SJIA, která ukázala, že účinnost kanakinumabu v
podskupině pacientů se SJIA ve věku 16 až <20 let u pacientů mladších než 16 let
Dnavá artritida
Účinnost kanakinumabu v léčbě akutních záchvatů dnavé artritidy byla demonstrována ve dvou
multicentrických, randomizovaných, dvojitě zaslepených studií s aktivní kontrolou u pacientů
s častými záchvaty dnavé artritidy NSA nebo kolchicin byly 12-týdenní následované 12-týdenní extenzí s dvojím zaslepením. Celkem 225 pacientů bylo
léčeno kanakinumabem 150 mg subkutánně a 229 pacientů bylo léčeno triamcinolon acetonidem 40 mg intramuskulárně na začátku studie, poté po novém záchvatu. Průměrný počet záchvatů dnavé
artritidy v předchozích 12 měsících byl 6,5. Přes 85% pacientů mělo komorbidity, včetně hypertenze
ve skupině léčené triamcinolon-acetonidemnebo nedostatečná odpověďzahájení hlášena u 42% pacientů.

Primárními cíli byly: po podání dávky, a
U celé studijní populace byla intenzita bolesti statisticky významně nižší u kanakinumabu 150 mg
v porovnání s triamcinolon acetonidem po 72 hodinách. Kanakinumab rovněž snižoval riziko
následných záchvatů
Účinnost u pacientů neschopných užívat NSA a kolchicin a s vhodnou ULT, selhávající ULT nebo s
kontraindikací ULT rozdílem v intenzitě bolesti po 72 hodinách v porovnání s triamcinolon acetonidem p=0,0208
Účinnost u více vymezené podskupiny současných uživatelů ULT Léčba kanakinumabem vyvolala snížení bolesti a redukovala riziko následných záchvatů u pacientů
léčených ULT a neschopných užívat současně NSA a kolchicin, ačkoliv pozorované rozdíly v léčbě v
porovnání s triamcinolon acetonidem byly méně výrazné než u celé studijní populace.

Tabulka 5 Účinnost u celé studijní populace a u podskupiny pacientů současné léčených ULT a
neschopných užívat současně NSA a kolchicin

Účinnost Celá studijní populace;
N=Neschopní užívat současně
NSA a kolchicin; léčba ULT
N=Léčba záchvatů dnavé artritidy měřená intenzitou bolesti LS průměrný rozdíl oproti
triamcinolon acetonidu
CI
1-stranná hodnota p
-10,
p < 0,0001*
-3,
p=0,Redukce rizika následných záchvatů dnavé artritidy měřené dobou k novému vzplanutí
Hazard ratio oproti triamcinolon
acetonidu
CI
1-stranná hodnota p
0,
p < 0,0001*
0,
p=0,* signifikantní hodnota p ≤ 0,
Hodnocení bezpečnosti ukázalo zvýšenou četnost nežádoucích příhod u kanakinumabu v porovnání s
triamcinolon acetonidem, se 66% oproti 53% pacientů hlásících jakoukoli nežádoucí příhodu a 20%
oproti 10% pacientů hlásících nežádoucí příhodu charakteru infekce během 24 týdnů.

Starší pacienti
Celkově byl profil kanakinumabu ohledně účinnosti, bezpečnosti a tolerance u starších pacientů
≥65 let věku srovnatelný s pacienty <65 let věku.

Pacienti s léčbou snižující hladinu urátů V klinických studiích byl kanakinumab bezpečně podáván s ULT. V celé studijní populaci měli
pacienti léčení ULT méně výrazné rozdíly v redukci bolesti a redukci rizika následných záchvatů
dnavé artritidy v porovnání s pacienty bez léčby ULT.

Imunogenita

Protilátky proti kanakinumabu byly pozorovány u přibližně 1,5%, 3% a 2% pacientů léčených
kanakinumabem pro CAPS, SJIA, respektive dnavou artritidu. Nebyly detekovány neutralizující
protilátky. Nebyla pozorována korelace mezi vznikem protilátek a klinickou odpovědí nebo výskytem
nežádoucích účinků.

Žádné protilátky proti kanakinumabu nebyly pozorovány u pacientů s TRAPS, HIDS/MKD a FMF po
16týdenní léčbě dávkami 150 mg a 300 mg.

Pediatrická populace

Držitel rozhodnutí o registraci dokončil čtyři plány pediatrického výzkumu pro kanakinumab CAPS, SJIA, FMF – HIDS/MKD a TRAPSzahrnuje výsledky studií s kanakinumabem u pediatrické populace.

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s kanakinumabem u všech podskupin pediatrické populace u dnavé artritidy dětí viz bod 4.2