Iloprost zentiva Bezpečnost (v těhotenství)

Systémová toxicita
Ve studiích akutní toxicity vyvolalo jednorázové intravenózní a perorální podání iloprostu těžké příznaky
intoxikace nebo úmrtí (intravenózní) při použití dávek přibližně o dva řády vyšších než je intravenózní
terapeutická dávka. S ohledem na vysoký farmakologický potenciál iloprostu a absolutní dávky
vyžadované pro terapeutické použití, výsledky získané ve studiích akutní toxicity nenaznačují riziko
bezprostředních nežádoucích účinků pro člověka. Ve shodě s předpokládanými účinky prostacyklinů
iloprost vyvolával hemodynamické účinky (vazodilataci, zarudnutí kůže, hypotenzi, inhibici funkce
trombocytů, respirační tíseň) a obecné známky intoxikace jako je apatie, poruchy chůze a posturální
změny.

Kontinuální intravenózní/subkutánní podávání iloprostu po dobu až 26 týdnů hlodavcům a jiným
zvířatům nevyvolávalo žádné projevy orgánové toxicity v dávkách, které převyšovaly terapeutickou
systémovou expozici u člověka 14 až 47krát (podle hladin v plazmě). Byly pozorovány pouze očekávané
farmakologické účinky, jako je hypotenze, zarudnutí kůže, dyspnoe a zvýšená motilita střev.

Ve studii chronické inhalační toxicity na potkanech, trvající 26 týdnů, představovala nejvyšší dosažitená
dávka 48,7 mikrogramů/kg/den úroveň, při které nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky (NOAEL –
„no observed adverse effect level“). Systémová expozice převyšovala terapeutickou expozici u člověka
po inhalaci více než 10krát (Cmax, kumulativní AUC).

Genotoxický potenciál, kancerogenita
In vitro (bakteriální, na savčích buňkách, lidských lymfocytech) a in vivo studie (mikronukleový test)
genotoxického účinku neposkytly žádný důkaz mutagenního potenciálu.
Ve studiích kancerogenity na potkanech a myších nebyl pozorován žádný kancerogenní potenciál
iloprostu.

Reprodukční toxikologie
Ve studiích embryotoxicity a fetotoxicity na potkanech kontinuální intravenózní podávání iloprostu vedlo
ke vzniku anomálií jednotlivých falang předních tlapek u několika plodů či mláďat, bez závislosti na
dávce.

Tyto alterace nejsou považovány za projev teratogenity ale velmi pravděpodobně souvisí s iloprostem
navozenou růstovou retardací v období pozdní organogeneze následkem hemodynamické alterace
fetoplacentární jednotky. Nebyly pozorovány poruchy v postnatálním vývoji ani reprodukční výkonnosti

u potomstva, které bylo větší, což ukazuje, že pozorovaná retardace u potkanů byla kompenzována
během postnatálního vývoje. Ve srovnatelných studiích embryotoxicity na králících a opicích nebyly
podobné anomálie prstů ani jiné hrubé strukturální anomálie pozorovány, a to ani po výrazně vyšších
dávkách několikrát převyšujících dávky u člověka.
U potkanů byl pozorován průnik nízkých hladin iloprostu a/nebo metabolitů do mateřského mléka (méně
než 1 % intravenózně podané dávky iloprostu). U zvířat vystavených účinku přípravku během kojení
nebyly pozorovány žádné poruchy postnatálního vývoje ani reprodukční výkonnosti.

Lokální snášenlivost, kontaktní sensibilizace a antigenní potenciál
Ve studiích s inhalačně podávaným přípravkem na potkanech nezpůsobila aplikace iloprostu v
koncentraci 20 mikrogramů/ml po dobu až 26 týdnů žádnou lokální iritaci horních ani dolních cest
dýchacích.

Kožní sensibilizace (maximizační test) ani studie antigenity na morčatech neprokázaly žádný
sensibilizační potenciál iloprostu.