Jakavi Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, inhibitory proteinkináz, ATC kód: L01EJ
Mechanismus účinku

Ruxolitinib je selektivní inhibitor Janus kináz JAK1 3,3 nM a pro JAK2 2,8 nMrůstových faktorů s významnou úlohou při hematopoéze a imunitních funkcích.

MF a PV jsou myeloproliferativní neoplastická onemocnění, u kterých byla popsána abnormální
regulace signalizace zprostředkované JAK1 a JAK2. Předpokládá se, že příčinou poruchy regulace
jsou vysoké hladiny cirkulujících cytokinů, které aktivují signální dráhu JAK-STAT, mutace zvyšující
funkci enzymů jako je JAK2V617F a potlačení negativních regulačních mechanismů. U pacientů s MF
nacházíme změnu regulace zprostředkované JAK bez ohledu na přítomnost mutace JAK2V617F.
Aktivační mutace v JAK2
Ruxolitinib inhibuje signální dráhu JAK-STAT a buněčnou proliferaci u buněčných modelů
hematologických malignit závislých na cytokinech, stejně jako u na cytokinech nezávislého modelu
využívajícího Ba/F3 buňky exprimující JAK2V617F mutovaný protein s hodnotou IC50 v rozmezí
80-320 nM.

Signální dráhy JAK-STAT hrají roli v regulaci vývoje, proliferace a aktivace několika typů imunitních
buněk důležitých pro patogenezi GvHD.

Farmakodynamické účinky

Ruxolitinib inhibuje cytokiny indukovanou STAT3 fosforylaci v krvi zdravých dobrovolníků i
pacientů s MF a pacientů s PV. U obou skupin vedlo podávání ruxolitinibu k maximální inhibici
STAT3 fosforylace 2 hodiny po podání s návratem k téměř výchozím hodnotám do 8 hodin po podání,
což ukazuje na to, že nedochází k akumulaci mateřské látky ani aktivních metabolitů.

U pacientů s MF došlo při léčbě ruxolitinibem k poklesu zvýšených zánětlivých markerů jako je
TNFα, IL-6 a CRP. Pacienti s MF se v průběhu času nestávali refrakterní k farmakodynamickým
účinkům ruxolitinibu. Také pacienti s PV vykazovali obdobné zvýšení zánětlivých markerů ve
výchozím stavu a tyto markery klesaly po léčbě ruxolitinibem.

V QT studiích u zdravých dobrovolníků nebylo zaznamenáno prodloužení QT/QTc intervalu po
jednorázovém podání dávky ruxolitinibu vyšší než terapeutické ruxolitinib nemá vliv na srdeční repolarizaci.

Klinická účinnost a bezpečnost

Myelofibróza
U pacientů s MF provedeny dvě randomizované studie fáze 3 pacienti hmatnou splenomegalii alespoň 5 cm pod žeberním obloukem a byli klasifikovaní podle
kritérií International Working Group Úvodní dávka přípravku Jakavi byla určena podle počtu trombocytů. Pacienti s počtem
trombocytů ≤100×109/l nebyli způsobilí k zařazení do studií COMFORT, ale 69 pacientů s počtem
trombocytů ≥50×109/l a < 100×109/l bylo zařazeno do studie EXPAND, otevřené studie fáze Ib
zaměřené na zjištění hodnoty dávky u pacientů s MF trombocytemii MF
COMFORT-I byla dvojitě zaslepená, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie zahrnující
309 pacientů, kteří byli refrakterní, nebo nebyli vhodnými kandidáty pro dostupnou léčbu. Primární
cílový parametr účinnosti byl podíl nemocných, kteří dosáhnou ve 24. týdnu alespoň 35% zmenšení
objemu sleziny oproti výchozí hodnotě měřeného pomocí magnetické rezonance počítačové tomografie
Sekundárními cílovými parametry bylo trvání udržení alespoň 35% redukce objemu sleziny proti
výchozí hodnotě, podíl pacientů, kteří ve 24. týdnu dosáhli alespoň 50% snížení celkového
symptomatického skóre, změna celkového symptomatického skóre od výchozího stavu do 24. týdne
hodnocená pomocí modifikovaného MFSAF
COMFORT-II byla otevřená, randomizovaná studie zahrnující 219 pacientů. Pacienti byli
randomizováni v poměru 2:1 k léčbě ruxolitinibem oproti nejlepší dostupné léčbě. Ve skupině s
nejlepší dostupnou léčbou dostávalo 47 % pacientů hydroxyureu a 16 % pacientů glukokortikoidy.
Primární cílový ukazatel účinnosti léčby byl podíl nemocných, kteří dosáhnou ve 48. týdnu alespoň
35% snížení objemu sleziny oproti výchozí hodnotě měřeného pomocí MRI nebo CT.

Sekundární cílové parametry ve studii COMFORT-II zahrnovaly podíl nemocných, kteří dosáhnou ve
24. týdnu alespoň 35% snížení objemu sleziny oproti výchozí hodnotě a dobu trvání alespoň 35%
snížení objemu slezinyoproti výchozí hodnotě.

Ve studiích COMFORT-I a COMFORT-II byly vstupní demografické parametry a charakteristiky
onemocnění srovnatelné u obou léčených skupin.

Tabulka 6 Podíl pacientů 24. týdnu ve studii COMFORT-I a ve 48. týdnu ve studii COMFORT-II
COMFORT-I COMFORT-II
Jakavi
Placebo
Jakavi
Nejlepší
dostupná léčba
Časový bod 24. týden 48. týden
Počet s redukcí objemu sleziny
o ≥35 %
65 Významně vyšší podíl pacientů ve skupině léčené přípravkem Jakavi dosáhl alespoň 35% snížení
objemu sleziny JAK2V617F po esenciální trombocytemii
Tabulka 7 Podíl pacientů mutačního stavu JAK
COMFORT-I COMFORT-II
Jakavi Placebo Jakavi Nejlepší dostupná
léčba
JAK
mutační
stav
Pozitivn
í
n Negativn
í
n Pozitivn
í
n Negativn
í
n Pozitivn
í
n Negativn
í
n Pozitivn
í
n Negativn
í
n Počet
pacientů
s redukc
í
objemu
sleziny
o ≥35 %
11 Časový
bod
Po 24 týdnech Po 48 týdnech

Pravděpodobnost zachování odpovědi sleziny 24 týdnů byla 89 % ve studii COMFORT-I a 87 % ve studii COMFORT-II; 52 % udrželo odpověď
sleziny po dobu nejméně 48 týdnů ve studiin COMFORT-II.

Ve studii COMFORT-I dosáhlo 45,9 % subjektů ve skupině s přípravkem Jakavi ≥50% zlepšení
celkového symptomatického skóre od výchozího stavu ve 24. týdnu MFSAF deníku v2.0kvadrát testuEORTC QLQ C30 byla +12,3 u přípravku Jakavi a -3,4 u placeba
Ve studii COMFORT-I byl při mediánu sledování 34,3 měsíce výskyt úmrtí u pacientů
randomizovaných do ramene s ruxolitinibem 27,1 % oproti 35,1 % u pacientů randomizovaných do
ramene s placebem; HR 0,687; 95% CI 0,459-1,029; p=0,0668.

Ve studii COMFORT-I byl při mediánu sledování 61,7 měsíců výskyt úmrtí u pacientů
randomizovaných do ramene s ruxolitinibem 44,5 % s ruxolitinibem oproti rameni s placebem
Ve studii COMFORT-II byl při mediánu sledování 34,7 měsíce výskyt úmrtí u pacientů
randomizovaných do ramene s ruxolitinibem 19,9 % oproti 30,1 % u pacientů randomizovaných
k nejlepší dostupné léčbě výskyty úmrtí zjištěné v rameni s ruxolitinibem ovlivněny především výsledky získanými od pacientů
z podskupin po pravé polycytémii a po esenciální trombocytémii.

Ve studii COMFORT-II byl při mediánu sledování 55,9 měsíců výskyt úmrtí u pacientů
randomizovaných do ramene s ruxolitinibem 40,4 % o 33 % v rameni s ruxolitinibem oproti rameni s BAT

Pravá polycytémie
Randomizovaná, otevřená, aktivně kontrolovaná studie fáze 3 u 222 pacientů s PV, kteří byli rezistentní nebo intolerantní k hydroxyurei definované podle
publikovaných kritérií mezinárodní pracovní skupiny evropské leukemické sítě bylo randomizovaných do ramene s ruxolitinibem a 112 pacientů do ramene s nejlepší dostupnou
léčbou. Zahajovací dávka přípravku Jakavi byla 10 mg dvakrát denně. Poté byly u pacientů dávky
individuálně upraveny na základě tolerability a účinnosti s maximální dávkou 25 mg dvakrát denně.
Nejlepší dostupná léčba byla vybraná zkoušejícím individuálně pro každého pacienta a zahrnovala
hydroxyureu
Výchozí demografické parametry a charakteristika onemocnění byly v obou ramenech léčby
srovnatelné. Medián věku byl 60 let medián doby od diagnózy PV 8,2 roku a dříve užívali hydroxyureu s mediánem trvání léčby přibližně
roky. Většina pacientů před zařazením do studie. Komparativní data týkající se dlouhodobého přežívání a výskytu komplikací
onemocnění chybí.

Primárním složeným cílovým parametrem byl podíl pacientů, kteří dosáhli jak nevhodnosti k
flebotomii Kritérium vhodnosti k provedení flebotomie bylo definováno jako potvrzený HCT >45%, tj.
minimálně o 3 procentní body vyšší oproti HCT stanovenému ve výchozím stavu nebo potvrzenému
HCT >48%, dle toho toho, která hodnota je nižší. Klíčové sekundární cílové parametry zahrnovaly
podíl pacientů s dosaženým primárním cílovým parametrem a bez progrese ve 48. týdnu, stejně jako
podíl pacientů s dosaženou kompletní hematologickou remisí ve 32. týdnu.

Studie dosáhla svého primárního cíle, vyšší podíl pacientů ve skupině s přípravkem Jakavi dosáhl
primárního složeného cílového parametru a každé z jeho individuálních komponent. Výrazně vyšší
počet pacientů léčených přípravkem Jakavi s nejlepší dostupnou léčbou s přípravkem Jakavi v porovnání s 18,8 % v rameni s nejlepší dostupnou léčbou a ≥35% snížení
objemu sleziny bylo dosaženo u 40 % pacientů v rameni s přípravkem Jakavi v porovnání s 0,9 %
v rameni s nejlepší dostupnou léčbou
Také bylo dosaženo obou klíčových sekundárních cílových parametrů. Poměr pacientů, kteří dosáhli
kompletní hematologické remise, byl 23,6 % u přípravku Jakavi v porovnání s 8,0 % u nejlepší
dostupné léčby 20 % u přípravku Jakavi a 0,9 % u nejlepší dostupné léčby
Obrázek 1 Pacienti, kteří dosáhli primárního cílového parametru a komponent primárního
cílového parametru ve 32. týdnu



Symptomatická zátěž byla vyhodnocena pomocí elektronického pacientského dotazníku MPN-SAF
celkového symptomatického skóre 64 % pacientů léčených ruxolitinibem ≥50% snížení TSS-14 resp. TSS-5 v porovnání s pouze 5 % a
11 % pacientů na nejlepší dostupné léčbě.

Vnímání prospěchu z léčby bylo stanoveno pomocí dotazníku Patient Global Impression of Change
% léčených nejlepší dostupnou léčbou. Zlepšení vnímání prospěchu z léčby bylo vyšší také
u pacientů léčených ruxolitinibem ve 32. týdnu
Další analýzy provedené ve studii RESPONSE k posouzení trvalosti odpovědi byly provedeny v týdnu
80 a v týdnu 256 po randomizaci. Z 25 pacientů, kteří dosáhli primární odpovědi v týdnu 32,
pacienti progredovali do týdne 80 a 6 pacientů do týdne 256. Pravděpodobnost trvalosti primární
odpovědi od týdne 32 do týdne 80 a do týdne 256 byla 92 % a 74 % v uvedeném pořadí tabulka 8
Tabulka 8 Trvání primární odpovědi ve studii RESPONSE

Týden 32 Týden 80 Týden Primární odpověď
dosažena v týdnu 32*
n/N 25/110 Pacienti s trvalostí
primární odpovědi
n/a 22/25 Pravděpodobnost
trvalosti primární
odpovědi
n/a 92 % 74 %
* Na základě cílových parametrů primární odpovědi: absence způsobilosti
flebotomie stavu.
n/a: nevztahuje se

Primární složený cíl v týdnu 32≥35% redukce objemu slezinyKontrola hematokritu bez
flebotomie
Procento pacientů
.RUX
.BAT
Hodnota P < .Poměr a 95% CI:
32,67 u 149 pacientů s PV, kteří byli rezistentní nebo intolerantní k hydroxyurei, ale bez hmatatelné
splenomegalie. Primární cílový parametr, definován jako podíl pacientů, kteří dosáhli kontroly HCT
18,7 % v rameni s BATdosáhli kompletní hematologické remise, byl ve 28. týdnu také splněn Jakavi oproti 5,3 % v rameni s BAT
Reakce štěpu proti hostiteli
Dvě randomizované, otevřené, multicentrické studie fáze 3 zkoumaly přípravek Jakavi u pacientů ve
věku 12 let a starších s akutní GvHD transplantaci hematopoetických kmenových buněk kortikosteroidy a/nebo jinou systémovou léčbu. Počáteční dávka přípravku Jakavi byla 10 mg dvakrát
denně.

Akutní reakce štěpu proti hostiteli
Ve studii REACH2 bylo 309 pacientů s akutní GvHD stupně II až IV refrakterní na kortikosteroidy
randomizováno v poměru 1:1 k užívání přípravku Jakavi nebo BAT. Pacienti byli stratifikováni podle
závažnosti akutní GvHD v době randomizace. Refrakternost vůči kortikosteroidům byla stanovena,
když pacienti měli progresi po alespoň 3 dnech, nedosáhli odpovědi po 7 dnech nebo selhalo snižování
dávky kortikosteroidů.

BAT byla vybrána zkoušejícím u každého jednotlivého pacienta a zahrnovala anti-thymocytární
globulin methotrexátu etanercept nebo infliximab.

Navíc k léčbě přípravkem Jakavi nebo BAT mohli pacienti dostávat standardní podpůrnou péči při
transplantaci alogenních kmenových buněk, včetně antiinfekčních léčivých přípravků a transfuzní
podpory. Ruxolitinib byl přidán k pokračujícímu užívání kortikosteroidů a/nebo inhibitorů
kalcineurinu kortikosteroidní léčbě podle institucionálních doporučení.

Pacienti, kteří dostávali jednu předchozí systémovou léčbu jinou než kortikosteroidy a CNI pro akutní
GvHD, byli způsobilí k zařazení do studie. Kromě kortikosteroidů a CNI bylo povoleno v předchozím
systémovém léčivém přípravku pro akutní GvHD pokračovat pouze tehdy, pokud byl použit pro akutní
profylaxi GvHD
Pacienti na BAT mohli přejít na ruxolitinib po 28. dni, pokud splnili následující kritéria:
• Nesplnili definici primárního cílového parametru odpovědi částečná odpověď [PR]• Poté došlo ke ztrátě odpovědi a splnění kritérií pro progresi, smíšenou odpověď nebo žádnou
odpověď, což vyžadovalo novou další systémovou imunosupresivní léčbu akutní GvHD, A
• Neměli známky/příznaky chronické GvHD.

Snižování dávky přípravku Jakavi bylo povoleno po návštěvě 56. dne u pacientů s léčebnou odpovědí.

Základní demografické údaje a charakteristiky onemocnění byly v obou léčebných ramenech
vyvážené. Medián věku byl 54 let 59,2 % mužů a 68,9 % bělochů. Většina zařazených pacientů měla maligní základní onemocnění.

Závažnost akutní GvHD byla stupně II u 34 % resp. 34 %, stupně III u 46 % resp. 47 % a stupně IV u
20 % resp. 19 % v rameni s přípravkem Jakavi resp. s BAT.


Důvody nedostatečné odpovědi pacientů na kortikosteroidy v rameni s přípravkem Jakavi a s BAT
byly iselhání snižování dávky kortikosteroidů dnech léčby
Mezi všemi pacienty byly nejčastějšími orgány zapojenými do akutní GvHD kůže gastrointestinální trakt zahrnující kůži
Nejčastěji používané předchozí systémové akutní terapie GvHD byly kortikosteroidy + CNI rameni s Jakavi a 49,0 % v rameni s BAT
Primárním cílovým parametrem byla celková míra odpovědi pacientů v každém rameni s kompletní odpovědí dalších systémových terapií pro dřívější progresi, smíšená odpověď nebo žádná odpověď na základě
hodnocení zkoušejícího podle kritérií Harris et al.
Klíčovým sekundárním cílovým parametrem byl podíl pacientů, kteří dosáhli CR nebo PR ve dni 28 a
udrželi si CR nebo PR ve dni 56.

Studie REACH2 splnila svůj primární cílový parametr. ORR v den 28 léčby byla vyšší v rameni
s přípravkem Jakavi statisticky významný rozdíl OR: 2,64; 95% CI: 1,65; 4,22
V rameni s přípravkem Jakavi byl také vyšší podíl kompletních respondérů ramenem s BAT
ORR dne 28 byla 76 % pro GvHD stupně II, 56 % pro GvHD III. stupně a 53 % pro GvHD IV. Stupně
v rameni s přípravkem Jakavi a 51 % pro GvHD II. stupně, 38 % pro GvHD stupně III a 23 %
stupeň IV GvHD v rameni s BAT.

Mezi nereagujícími 28. den v ramenech s přípravkem Jakavi a s BAT mělo 2,6 % resp. 8,4 % progresi
onemocnění.

Celkové výsledky jsou uvedeny v tabulce 9.

Tabulka 9 Celková míra odpovědi ve dni 28 ve studii REACH
Jakavi
n=BAT
n= n Celková odpověď 96 p-hodnota Částečná odpověď 43
Studie splnila svůj klíčový sekundární cílový parametr na základě analýzy primárních dat ukončení sběru dat: 25. července 2019rameni s přípravekm Jakavi a 21,9 % rameny byl statisticky významný rozdíl CR byl 26,6 % v rameni s přípravkem Jakavi oproti 16,1 % v rameni s BAT. Celkově 49 pacientů

Chronická reakce štěpu proti hostiteli
Ve studii REACH3 bylo 329 pacientů se středně těžkou nebo těžkou chronickou GvHD refrakterní na
kortikosteroidy randomizováno v poměru 1:1 k užívání přípravku Jakavi nebo BAT. Pacienti byli
stratifikováni podle závažnosti chronické GvHD v době randomizace. Refrakternost vůči
kortikosteroidům byla stanovena, když pacienti po 7 dnech nereagovali nebo došlo k progresi
onemocnění, nebo pokud onemocnění přetrvávalo po dobu 4 týdnů nebo dvakrát selhalo snižování
dávky kortikosteroidů.

BAT byla vybrána zkoušejícím u každého jednotlivého pacienta a zahrnovala mimotělní fotoferézu

Navíc k léčbě přípravkem Jakavi nebo BAT mohli pacienti dostávat standardní podpůrnou péči při
transplantaci alogenních kmenových buněk, včetně antiinfekčních léčivých přípravků a transfuzní
podpory. Pokračování v užívání kortikosteroidů a CNI, jako je cyklosporin nebo takrolimus, a topické
nebo inhalační kortikosteroidní léčbě bylo povoleno podle institucionálních doporučení.

Pacienti, kteří dostávali jednu předchozí systémovou léčbu jinou než kortikosteroidy a/nebo CNI pro
chronickou GvHD, byli způsobilí pro zařazení do studie. Kromě kortikosteroidů a CNI bylo povoleno
pokračovat v předchozím systémovém léčivém přípravku pro chronickou GvHD pouze tehdy, pokud
byl používán k profylaxi chronické GvHD lékařské praxe.

Pacienti na BAT mohli přejít na ruxolitinib v 1. den 7. cyklu a poté kvůli progresi onemocnění,
smíšené odpovědi nebo nezměněné odpovědi, kvůli toxicitě na BAT nebo kvůli vzplanutí chronické
GvHD.

Účinnost u pacientů, kteří přecházejí z aktivní akutní GvHD na chronickou GvHD bez snižování
dávky kortikosteroidů a jakékoli systémové léčby, není známa. Účinnost u akutní nebo chronické
GvHD po infuzi lymfocytů dárce
Snižování dávky přípravku Jakavi bylo povoleno po návštěvě 1. den 7. cyklu.

Základní demografické údaje a charakteristiky onemocnění byly v obou léčebných ramenech
vyvážené. Medián věku byl 49 let 61,1 % mužů a 75,4 % bělochů. Většina zařazených pacientů měla maligní základní onemocnění.

Závažnost při diagnóze chronické GvHD refrakterní na kortikosteroidy byla mezi oběma léčebnými
rameny vyvážená, 41 % resp. 45 % střední a 59 % resp. 55 % těžká v ramenech s Jakavi resp. s BAT.

Nedostatečná odpověď pacientů na kortikosteroidy v rameni s přípravkem Jakavi a s BAT byla
charakterizována idobu alespoň 7 dnů při dávce 1 mg/kg/den ekvivalentů prednisonu přetrvávání onemocnění po 4 týdnech při dávce 0,5 mg/kg/den závislost na kortikosteroidech
Ze všech pacientů mělo 73 % a 45 % postižení kůže a plic v rameni s přípravkem Jakavi, ve srovnání
s 69 % a 41 % v rameni s BAT.

Nejčastěji používané předchozí systémové terapie chronické GvHD byly pouze kortikosteroidy v rameni s přípravkem Jakavi a 49 % v rameni s BATrameni s přípravkem Jakavi a 42 % v rameni s BAT
Primárním cílovým parametrem byla ORR v 1. den 7. cyklu, definovaná jako podíl pacientů v každém
rameni s CR nebo PR bez požadavku na další systémovou léčbu pro dřívější progresi, smíšenou
odpověď nebo absenci odpovědi na základě hodnocení zkoušejícího podle kritérií National Institutes
of Health
Klíčovým sekundárním cílovým parametrem bylo přežití bez selhání léčby parametr doby do události, který zahrnoval nejčasnější z následujících příhod: izákladního onemocnění nebo úmrtí v důsledku základního onemocnění, iiiii
Studie REACH3 splnila svůj primární cílový parametr. V době primární analýzy sběru dat: 8. května 2020s ramenem s BAT Cochrane-Mantel-Haenszelův test p<0,0001, dvoustranná, OR: 2,99; 95% CI: 1,86; 4,80jsou uvedeny v tabulce 10.

Mezi pacienty, kteří nereagovali 1. den 7. cyklu v ramenech s přípravkem Jakavi a s BAT, mělo 2,4 %
resp. 12,8 % progresi onemocnění.

Tabulka 10 Celková míra odpovědi v 1. den 7. cyklu ve studii REACH
Jakavi
n=BAT
n= n Celková odpověď 82 p-hodnota Částečná odpověď 71
Klíčový sekundární cílový parametr FFS prokázal statisticky významné 63 % snížení rizika u
přípravku Jakavi oproti BAT většina příhod FFS „přidání nebo zahájení další systémové terapie pro cGvHD“ příhody byla 13,4 % vs. 48,5 % v rameni s přípravkem Jakavi a s BATzákladního onemocnění“ a mortalitu bez relapsu ramenech s Jakavi resp. s BAT. Při zaměření pouze na NRM nebyl pozorován žádný rozdíl v
kumulativní incidenci mezi léčebnými rameny.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Jakavi u všech podskupin pediatrické populace pro léčbu MF a PV. U pediatrických
pacientů s GvHD důkazy z randomizovaných studií fáze 3 REACH2 a REACH3 bod 4.2GvHD rameni s BAT. Ve studii REACH3 byly odpovědi pozorovány v 1. den 7. cyklu u 3/4 dospívajících
pacientů s chronickou GvHD pacientů