Jaxteran Vedlejší a nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
Nejčastějšími nežádoucími účinky (incidence ≥ 10 %) u pacientů léčených dimethyl-fumarátem
byly zrudnutí (návaly horka) a gastrointestinální příhody (tzn. průjem, nauzea, bolest břicha, bolest
v horní části břicha). Zrudnutí (návaly horka) a gastrointestinální příznaky se většinou objevují na
počátku léčby (především během prvního měsíce) a u pacientů, kteří zrudnutí a gastrointestinální
příznaky pociťují, tyto příznaky mohou přetrvávat během celého průběhu léčby dimethyl-


fumarátem. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky vedoucími k ukončení léčby (incidence
> 1 %) u pacientů léčených dimethyl-fumarátem byly zrudnutí (návaly horka) (3 %)
a gastrointestinální příhody (4 %).

V klinických studiích kontrolovaných placebem stejně jako nekontrolovaných studiích byl
dimethyl-fumarát podáván celkem 2 513 pacientům po dobu až 12 let, přičemž souhrnná doba
expozice byla ekvivalentní délce 11 318 pacientoroků. Celkem 1 169 pacientům byl dimethyl-
fumarát podáván po dobu nejméně 5 let a 426 pacientům byl dimethyl-fumarát podáván po dobu
nejméně 10 let. Výsledky nekontrolovaných klinických studií odpovídají výsledkům klinických
studií kontrolovaných placebem.

Souhrn nežádoucích účinků v tabulce
Nežádoucí účinky, které vycházejí z klinických studií, poregistračních studií bezpečnosti
a spontánních hlášení, jsou uvedeny v tabulce níže.

Nežádoucí účinky jsou uváděny ve formě MedDRA preferovaných termínů podle tříd orgánových
systémů podle databáze MedDRA. Frekvence nežádoucích účinků je vyjádřena podle
následujících kategorií:
- Velmi časté (≥ 1/10)
- Časté (≥ 1/100 až < 1/10)
- Méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100)
- Vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000)
- Velmi vzácné (< 1/10 000)
- Není známo (frekvenci z dostupných údajů nelze určit)

Tabulka 1 Nežádoucí účinky z klinických studií, poregistračních studií bezpečnosti
a spontánních hlášení

Třídy orgánových systémů
podle MedDRA Nežádoucí účinek Frekvence
Infekce a infestace
Gastroenteritida Časté
Progresivní multifokální
leukoencefalopatie (PML) Není známo
Herpes zoster Není známo
Poruchy krve a lymfatického
systému
Lymfopenie Časté
Leukopenie Časté
Trombocytopenie Méně časté
Poruchy imunitního systému
Hypersensitivita Méně časté
Anafylaxe Není známo
Dyspnoe Není známo
Hypoxie Není známo
Hypotenze Není známo
Angioedém Není známo
Poruchy nervového systému Pocit pálení Časté
Cévní poruchy Zrudnutí (návaly horka) Velmi časté Návaly horka Časté
Respirační, hrudní
a mediastinální poruchy Rinorea Není známo


Gastrointestinální poruchy
Průjem Velmi časté
Nauzea Velmi časté
Bolest v horní části břicha Velmi časté

Bolest břicha Velmi časté
Zvracení Časté
Dyspepsie Časté
Gastritida Časté
Gastrointestinální porucha Časté


Třídy orgánových systémů podle
MedDRA
Nežádoucí účinek Frekvence
Poruchy jater a žlučových cest
Zvýšená hladina
aspartátaminotransferázy
Časté
Zvýšená hladina
alaninaminotransferázy
Časté
Poškození jater indukované
lékem
Není známo
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Pruritus Časté
Vyrážka Časté
Erytém Časté
Alopecie Časté
Poruchy ledvin a močových cest Proteinurie Časté
Celkové poruchy a reakce
v místě aplikace Pocit horka
Časté
Vyšetření
Ketony naměřené v moči Velmi časté
Přítomnost albuminu v moči Časté
Snížení počtu bílých krvinek Časté

Popis vybraných nežádoucích účinků
Zrudnutí (návaly horka)
V placebem kontrolovaných studiích došlo ke zvýšení incidence zrudnutí (34 % vs. 4 %) a návalů
horka (7 % vs. 2 %) ve skupině pacientů, kterým byl podáván dimethyl-fumarát, oproti pacientům,
kterým bylo podáváno placebo. Zrudnutí je většinou popisováno jako zčervenání nebo nával horka,
ale může zahrnovat další příhody (např. pocit tepla, zarudnutí, svědění a pocit pálení). Příhody se
zrudnutím se častěji vyskytují v první fázi léčby (především během prvního měsíce) a u pacientů,
u kterých byly zaznamenány příhody zrudnutí, se tyto příhody mohou vyskytovat v průběhu celé
léčby dimethyl-fumarátem.
U většiny pacientů jsou tyto příznaky mírného či středně závažného charakteru. Z celkového počtu
sledovaných pacientů léčených dimethyl-fumarátem 3 % léčbu z důvodů zrudnutí ukončilo.
Incidence závažných zrudnutí vyznačujících se generalizovaným zarudnutím kůže (erytém),
vyrážkou či pruritem se objevila u méně než 1 % pacientů léčených dimethyl-fumarátem (viz bod
4.2, 4.4 a 4.5).

Gastrointestinální příhody
Incidence gastrointestinálních příhod (např. průjem [14 % vs. 10 %], nauzea [12 % vs. 9 %], bolest
v horní části břicha [10 % vs. 6 %], bolest břicha [9 % vs. 4 %], zvracení [8 % vs. 5 %] a dyspesie
[5 % vs. 3 %]) byla ve skupině pacientů léčených dimethyl-fumarátem vyšší ve srovnání
s placebovou skupinou.
Gastrointestinální příhody se většinou začnou vyskytovat v první fázi léčby (typicky během prvního
měsíce) a u pacientů vykazujících gastrointestinální příhody se tyto příhody mohou vyskytovat
v průběhu celé léčby dimethyl-fumarátem.
U většiny pacientů byly gastrointestinální příznaky mírného nebo středně závažného charakteru.
Čtyři procenta (4 %) pacientů léčbu z důvodů gastrointestinálních příhod přerušilo.
Incidence závažných gastrointestinálních příhod včetně gastroenteritidy a gastritidy byla prokázána
u 1 % pacientů léčených dimethyl-fumarátem (viz bod 4.2).

Funkce jater
Na základě údajů z placebem kontrolovaných studií vykazovala většina pacientů, u kterých došlo ke
zvýšení jaterních aminotransferáz, hodnoty odpovídající méně než 3násobku horní hranice
normálních hodnot (ULN). Nárůst incidence zvýšení jaterních aminotransferáz u pacientů při léčbě
dimethyl-fumarátem ve srovnání s placebovou skupinou byl zaznamenán většinou během prvních
šesti měsíců léčby. Zvýšení alanin-aminotransferázy (ALT) a aspartát-aminotransferázy (AST) ≥
3násobek ULN byla zaznamenána u 5 % resp. 2 % pacientů na placebu a u 6 % resp. 2 % pacientů
léčených dimethyl-fumarátem. K ukončení léčby z důvodu zvýšených jaterních aminotransferáz
došlo v < 1 % případů bez rozdílu v obou skupinách pacientů léčených dimethyl-fumarátem nebo
placebem. Ve studiích kontrolovaných placebem nebyla pozorována zvýšení hladin aminotransferáz


≥ 3násobek ULN se souběžným zvýšením celkového bilirubinu > 2násobek ULN.

V období po uvedení přípravku na trh byly po podání dimethyl-fumarátu hlášeny případy zvýšení
hladin jaterních enzymů a poškození jater indukovaného lékem (zvýšení hladin aminotransferáz
≥ 3násobek ULN se souběžným zvýšením celkového bilirubinu > 2násobek ULN), které ustoupily
po přerušení léčby.

Lymfopenie
V placebem kontrolovaných studiích měla většina pacientů (> 98 %) před zahájením léčby
normální hodnoty lymfocytů. Při léčbě dimethyl-fumarátem klesaly průměrné počty lymfocytů
během prvního roku a následně dosáhly ustálené hodnoty. V průměru se jednalo o pokles počtu
lymfocytů o přibližně 30 % oproti výchozí hodnotě. Průměr a medián počtu lymfocytů se
pohyboval v normálním rozmezí. Počty lymfocytů < 0,5 × 109/l byly prokázány u < 1 % pacientů
s placebem a u 6 % pacientů léčených dimethyl-fumarátem. U jednoho pacienta léčeného dimethyl-
fumarátem byl zjištěn počet lymfocytů < 0,2 × 109/l, kdežto u pacientů léčených placebem se tato
hodnota neobjevila.

V klinických hodnoceních (kontrolovaných i nekontrolovaných) se lymfopenie (definovaná
v těchto klinických hodnoceních jako < 0,91 × 109/l) vyskytla u 41 % pacientů léčených dimethyl-
fumarátem. Lehká lymfopenie (počet lymfocytů ≥ 0,8 × 109/l a < 0,91 × 109/l) byla pozorována
u 28 % pacientů; středně těžká lymfopenie (počet lymfocytů ≥ 0,5 × 109/l a < 0,8 × 109/l)
přetrvávající po dobu minimálně šesti měsíců byla pozorována u 11 % pacientů; těžká lymfopenie
(počet lymfocytů < 0,5 × 109/l) přetrvávající po dobu minimálně šesti měsíců byla pozorována u % pacientů. Ve skupině s těžkou lymfopenií zůstávala v době pokračování léčby většina počtů
lymfocytů na úrovni < 0,5 × 109/l.

Dále v nekontrolované prospektivní studii po uvedení přípravku na trh bylo ve 48. týdnu léčby
dimethyl-fumarátem (n = 185) zaznamenáno středně závažné snížení počtu CD4+ T-lymfocytů
(počty ≥ 0,2 × 109/l až < 0,4 × 109/l) až u 37 % pacientů a závažné snížení (< 0,2 × 109/l) až u 6 %
pacientů, zatímco počet CD8+ T-lymfocytů se snížil častěji, a to až u 59 % pacientů s hodnotami
< 0,2 × 109/l a u 25 % pacientů s hodnotami < 0,1 × 109/l. V kontrolovaných i nekontrolovaných
klinických studiích byli pacienti s počtem lymfocytů pod dolní hranicí normálních hodnot (lower
limit of normal, LLN), kteří ukončili léčbu dimethyl-fumarátem, sledováni z hlediska obnovení
počtu lymfocytů na LLN (viz bod 5.1).

Infekce včetně PML a oportunních infekcí
U dimethyl-fumarátu byly hlášeny případy infekce virem Johna Cunninghama (JCV) způsobujícím
progresivní multifokální leukoencefalopatii (PML) (viz bod 4.4). PML může být fatální nebo vést
k vážnému zdravotnímu postižení. V jednom z klinických hodnocení došlo k rozvoji PML
u jednoho pacienta užívajícího dimethyl-fumarát, který vykazoval prolongovanou těžkou
lymfopenii (počet lymfocytů za dobu 3,5 roku převážně < 0,5 × 109/l); případ byl fatální. Po
uvedení přípravku na trh se PML vyskytovala rovněž v přítomnosti středně těžké a lehké
lymfopenie (> 0,5 × 109/l až < LLN, jak je definováno referenčním rozmezím místní laboratoře).

U několika případů PML, u nichž byly v době diagnózy PML určeny subpopulace T-lymfocytů,
bylo zjištěno snížení počtu CD8+ T-lymfocytů na < 0,1 × 109/l, zatímco pokles počtu CD4+ T-
lymfocytů byl proměnlivý (v rozsahu od < 0,05 do 0,5 × 109/l) a více souvisel s celkovou
závažností lymfopenie (< 0,5 x 109/l až < LLN). V důsledku toho se poměr CD4+ / CD8+ u těchto
pacientů zvýšil.

Prolongovaná středně těžká až těžká lymfopenie zřejmě zvyšuje riziko vzniku PML při léčbě
dimethyl-fumarátem, nicméně PML se vyskytla i u pacientů s lehkou lymfopenií. Většina případů
z období po uvedení přípravku na trh se vyskytla u pacientů ve věku > 50 let.

V souvislosti s užíváním dimethyl-fumarátu byly hlášeny infekce varicella zoster virem.
V probíhající dlouhodobé prodloužené studii, ve které bylo 1736 pacientů s RS léčeno dimethyl-
fumarátem, došlo přibližně u 5 % subjektů k jedné nebo více příhodám infekce varicella zoster


virem, přičemž většina těchto případů byla mírná až středně závažná. Většina subjektů, včetně těch,
u kterých se vyskytla závažná infekce varicella zoster virem, měla počty lymfocytů nad dolním
limitem normálních hodnot. U většiny subjektů, jejichž počty lymfocytů se zároveň pohybovaly
pod LLN, byla lymfopenie vyhodnocena jako středně těžká nebo těžká. Po uvedení přípravku na trh
byla většina případů infekce varicella zoster virem nezávažná a infekce odezněla s léčbou.
K dispozici jsou jen omezené údaje o absolutním počtu lymfocytů (ALC) u pacientů s infekcí
varicella zoster virem po uvedení přípravku na trh. Z hlášení však vyplývá, že většina pacientů
měla středně těžkou lymfopenii (≥ 0,5 × 109/l až < 0,8 × 109/l) nebo těžkou lymfopenii (< 0,5 ×
109/l až 0,2 × 109/l) (viz bod 4.4).

Laboratorní abnormality
V placebem kontrolovaných studiích byla naměřena vyšší hodnota ketonů v moči (1+ nebo výše)
u pacientů léčených dimethyl-fumarátem (45 %) ve srovnání s placebovou skupinou (10 %).
Nepříznivé klinické projevy s tím související však v rámci studií nebyly pozorovány.

Hladina 1,25-dihydroxyvitamínu D byla snížena u pacientů léčených dimethyl-fumarátem ve
srovnání s placebovou skupinou (hodnota mediánu v procentech se u první skupiny snížila od
výchozí úrovně po 2 letech podávání o 25 %, u placeba o 15 %) a hodnoty parathyroidního
hormonu (PTH) se relativně zvýšily při podávání dimethyl-fumarátu oproti placebu (hodnota
mediánu v procentech se zvýšila proti výchozí úrovni po 2 letech podávání o 29 %, u placeba
o 15 %). Průměrné hodnoty obou parametrů zůstaly ve fyziologickém rozmezí.

Během prvních 2 měsíců léčby bylo pozorováno přechodné zvýšení průměrného počtu eozinofilů.

Pediatrická populace
V otevřeném, randomizovaném, aktivně kontrolovaném hodnocení u pediatrických pacientů s RR
RS ve věku od 10 let do méně než 18 let (120 mg dvakrát denně po dobu 7 dní a následně 240 mg
dvakrát denně po zbytek léčby; studijní populace, n = 78), s délkou trvání 96 týdnů, byl
bezpečnostní profil u pediatrických pacientů podobný dříve pozorovanému bezpečnostnímu profilu
u dospělých pacientů.

Design klinického hodnocení u pediatrické populace se lišil od designu placebem kontrolovaných
klinických hodnocení u dospělých. Proto nelze vyloučit vliv designu klinického hodnocení na
numerické rozdíly v nežádoucích účincích mezi pediatrickou a dospělou populací.

Následující nežádoucí příhody byly hlášeny častěji (≥ 10 %) u pediatrické populace než u dospělé
populace:
• Bolest hlavy byla hlášena u 28 % pacientů léčených dimethyl-fumarátem oproti 36 % pacientů
léčených interferonem beta-1a.
• Gastrointestinální poruchy byly hlášeny u 74 % pacientů léčených dimethyl-fumarátem oproti
31 % pacientů léčených interferonem beta-1a. Z nich byly u pacientů léčených dimethyl-
fumarátem nejčastěji hlášeny bolest břicha a zvracení.
• Respirační, hrudní a mediastinální poruchy byly hlášeny u 32 % pacientů léčených dimethyl-
fumarátem oproti 11 % pacientů léčených interferonem beta-1a. Z nich byly u pacientů
léčených dimethyl-fumarátem nejčastěji hlášeny orofaryngeální bolest a kašel.
• Dysmenorea byla hlášena u 17 % pacientů léčených dimethyl-fumarátem oproti 7 % pacientů
léčených interferonem beta-1a.

V malé, 24 týdnů trvající, otevřené, nekontrolované studii u pediatrických pacientů s RR RS ve
věku od 13 let do 17 let (120 mg dvakrát denně po dobu 7 dnů a následně 240 mg dvakrát denně po
zbytek léčby; populace pro hodnocení bezpečnosti, n = 22) s následnou rozšířenou studií trvající týdnů (240 mg dvakrát denně; populace pro hodnocení bezpečnosti, n = 20) byl bezpečnostní profil
podobný bezpečnostnímu profilu pozorovanému u dospělých pacientů.

U dětí ve věku od 10 let do 12 let jsou k dispozici omezené údaje. Bezpečnost a účinnost dimethyl-
fumarátu u dětí ve věku do 10 let nebyly dosud stanoveny.



Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické
pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek