Jentadueto Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léky používané udiabetu, kombinace perorálních léků snižujících
hladinu glukózy vkrvi, ATC kód: A10BDJentadueto kombinuje dva léčivé přípravky působící proti hyperglykemii, které mají doplňující se
mechanismus účinku při zlepšení kontroly glykemieupacientů sdiabetem II.typu: linagliptin,
inhibitor dipeptidylpeptidázy4 Linagliptin
Mechanismus účinku
Linagliptin je inhibitorem enzymu DPP-4 inaktivace inkretinových hormonů GLP-1 inzulinotropní peptidzapojeny do fyziologické regulace homeostázy glukózy. Inkretiny se vprůběhu dne vylučují na nízké
bazální úrovni a jejich hladiny se zvyšují okamžitě po příjmu jídla. GLP-1 a GIP zvyšují biosyntézu
inzulinu a jeho sekreci zbeta buněk pankreatu za přítomnosti normální či zvýšené hladiny glukózy
vkrvi. Vedle toho GLP-1 také snižuje sekreci glukagonu zpankreatických alfa buněk, což má za
následek pokles výdeje glukózy zjater. Linagliptin se velmi efektivně a reverzibilně váže na DPP-4 a
tím vede ksetrvalému zvýšení a prodloužení hladin aktivních inkretinů. Linagliptin vzávislosti na
glukóze zvyšuje sekreci inzulinu a snižujesekreci glukagonu, čímž vede kcelkovému
zlepšeníglukózové homeostázy. Linagliptin se váže na DPP-4 selektivně a invitro
vykazuje >10000násobnou selektivitu oproti aktivitěna DPP-8 nebo DPP-Metformin
Mechanismus účinku
Metformin-hydrochlorid je biguanid působící proti hyperglykemii, snižuje jak bazální tak i
postprandiální plazmatickou hladinu glukózy. Nezvyšuje sekreci inzulinu,a proto nevyvolává
hypoglykemii.
Metformin-hydrochlorid může působit třemi mechanismy:
Metformin-hydrochlorid stimuluje intracelulární syntézu glykogenu účinkem na glykogensyntázu.
Metformin-hydrochlorid zvyšuje transportní kapacitu všech dosud známých typů membránových
transportérů glukózy.
Nezávisle na svém působení na glykemiimá metformin-hydrochlorid učlověka příznivé účinky na
metabolismus lipidů. To bylo prokázáno při terapeutických dávkách vkontrolovaných klinických
studiích se střední nebo dlouhou dobou trvání. Metformin-hydrochlorid snižuje celkový cholesterol,
LDL cholesterol a hladiny triglyceridů.
Klinická účinnost a bezpečnost
Linagliptin jako přídavná terapiekléčbě metforminem
Upacientů snedostatečnou kontrolou glykemií při monoterapii metforminem byla hodnocena
účinnost a bezpečnost linagliptinu vkombinaci smetforminem ve dvojitě zaslepené studii
kontrolované placebem, a to vtrvání 24týdnů. Linagliptin přidaný kmetforminu vedl kvýznamnému
zlepšení HbA1cLinagliptin také vedl kvýznamnému zlepšení plazmatické hladiny glukózy nalačno plasma glucoseglucose<7,0% upacientů léčených linagliptinem byl podobný jako uplaceba. Tělesná hmotnost se mezi skupinami
významně nelišila.
Ve24týdnů trvající faktoriální studii počáteční léčby skontrolou placebem vedl linagliptin 2,5mg
dvakrát denně vkombinaci smetforminem zlepšení parametrů glykemieve srovnání sjednotlivými léčivými látkami vmonoterapii, což je
shrnuto vtabulce3Tabulka3:Parametry glykemiepři finální návštěvě samostatně i vkombinaci upacientů sdiagnózou diabetes mellitus II.typu, kteříbyli
nedostatečně kompenzováni dietou a tělesnou aktivitou
PlaceboLinagliptin 5mg
jednou denněMetformin
HCl
500mg
dvakrát
denně
Linagliptin
2,5mg
dvakrát
denně1+
Metformin
HCl
500mg
dvakrát denně
Metformin
HCl
1000mg
dvakrát
denně
Linagliptin 2,5mg
dvakrát denně1+
Metformin HCl
1000mg
dvakrát denně
HbA1cPočet pacientůn=65n=135n=141n=137n=138n=Výchozí stav ---0,HbA1c<7%7 záchrannou léčbu29,211,113,57,38,04,3FPG Počet pacientůn=61n=134n=136n=135n=132n=Výchozí stav ---Průměrná snížení HbA1czvýchozího stavu byla obecněvýraznější upacientů svyššími výchozími
hodnotami HbA1c. Účinky na plazmatické lipidy byly obecně neutrální. Pokles tělesné hmotnosti při
kombinaci linagliptin a metformin byl podobný poklesu pozorovanému po metforminu samotném
nebo po placebu; nenastala žádná změna hmotnosti zvýchozího stavu upacientů na samotném
linagliptinu. Výskyt hypoglykemiebyl podobný napříč léčebnými skupinami linagliptin 5mg 0%, metformin 2,1% a linagliptin 2,5mg ametformin dvakrát denně 1,4%Účinnosta bezpečnost linagliptinu 2,5mg dvakrát denně versus5mg jednou denně vkombinaci
smetforminem upacientů snedostatečnou kontrolou glykemiepři monoterapii metforminem
vmonoterapii byla hodnocena vdvojitě zaslepenéstudii kontrolované placebem strváním vdélce
12týdnů. Linagliptin 5mg jednou denně a 2,5mg dvakrát denně vedl ke srovnatelně významnému snížení HbA1c-0,80% 7,96%byl podobný, jako uplaceba. Tělesná hmotnost se mezi skupinami významně nelišila.
Linagliptin jako přídavná terapie kléčběkombinací metforminu asulfonylurey
Placebem kontrolovaná studie trvající 24týdnů byla provedena ke zhodnocení účinnosti a bezpečnosti
linagliptinu 5mg oproti placebu upacientů nedostatečně léčenýchkombinací metforminu a
sulfonylurey. Linagliptin vedl kvýznamnému zlepšení HbA1csplacebempokud jde opacienty dosahující cílového HbA1c< 7,0% uplacebasplacebem. Tělesná hmotnost se mezi skupinami významně nelišila.
Linagliptin jako přídavná léčba ke kombinovanéterapii metforminem a empagliflozinem
Upacientů nedostatečně kontrolovaných metforminem a empagliflozinem 25mg sníženímHbA1coproti výchozímu stavu o-0,53 % 0,32% svýchozí HbA1c≥7,0% a léčených linagliptinem 5mg cílového HbA1c<7%.
Linagliptin vkombinaci smetforminem a inzulinem
Placebem kontrolovaná studie trvající 24týdnů byla provedena ke zhodnocení účinnosti a bezpečnosti
linagliptinu Vtéto studii 83% pacientů užívalo metformin vkombinaci sinzulinem. Linagliptin vkombinaci
smetforminem plus inzulinem vedl kvýznamnému zlepšení hodnot HbA1cvtéto podskupině s-0,68%
HbA1c8,28%skupin nenastala žádná významná změna tělesné hmotnosti od výchozího stavu.
24měsíční data olinagliptinu jako přídavné léčbě kmetforminu ve srovnání sglimepiridem
Ve studii srovnávající účinnost a bezpečnost přidání linagliptinu 5mg nebo glimepiridu dávka3mgprůměrná snížení HbA1culinagliptinu -0,16% významně nižší než veskupině glimepiridu kvýznamnému průměrnému snížení tělesné hmotnosti odvýchozích hodnot ve srovnání svýznamným
nárůstem tělesné hmotnosti upacientů léčených glimepiridem Linagliptin jako přídavná léčba ustarších lidíÚčinnost a bezpečnost linagliptinu ustarších lidívdvojitě zaslepené studii strváním 24týdnů. Pacienti užívali metformin a/nebo měli již existující
léčbu sulfonylureou a/nebo inzulinem. Dávkování již existující antidiabetické léčby bylo udržováno
stabilní během prvních 12týdnů, poté byly povoleny úpravytéto léčby. Linagliptin vedl
kvýznamnému zlepšení HbA1cvýchozího stavu HbA1c7,8%. Ve srovnání splacebem linagliptin také vykázal významné zlepšení
hodnot plazmatické glykemienalačno. Tělesná hmotnost se mezi skupinami významně nelišila.
V souhrnné analýze pacientů ve vyšším věku metformin a bazální inzulin jako již existující léčbu, linagliptin vkombinaci smetforminem a
inzulinem vedl,ve srovnání splacebem vkombinaci smetforminema inzulinem,kvýznamnému
zlepšení hodnot HbA1cs-0,81% Studie kardiovaskulární a renální bezpečnosti linagliptinu CARMELINA byla randomizovaná studie u6979pacientů s diabetem II.typu a se zvýšeným KV
rizikem prokázaným makrovaskulárním nebo renálním onemocněním vanamnéze u pacientů léčených
linagliptinem 5mg cílené na místní standardy HbA1c, na KV rizikové faktorya na renální onemocnění. Hodnocená
populace zahrnovala 1211 ledvin. Přibližně 19%populace mělo eGFR ≥45 až <60ml/min/1,73m2, 28% populace mělo eGFR
≥30 až <45ml/min/1,73m2a 15% mělo eGFR <30ml/min/1,73m2.Průměrná hodnota HbA1cpři
vstupu do studiebyla 8,0%.
Studie byla navržena k průkazu non-inferiority primárního kardiovaskulárního cílového parametru,
složeného zčasu do prvního výskytu kardiovaskulárního úmrtínebonefatálního infarktu myokardu
definován jako úmrtí zrenálních příčin nebo dlouhotrvající konečné stadium onemocnění ledvin nebo
dlouhotrvající sníženíeGFR o 40% nebo více.
Po dobusledovánís mediánem2,2letnezvyšoval linagliptin po přidání ke standardníléčbě riziko
závažných kardiovaskulárních příhod či renálních příhod. Nebylo zvýšené riziko hospitalizace pro
srdeční selhání, což byl další posuzovaný cílový parametr porovnávaný se standardníléčbou bez
linagliptinu u pacientů sdiabetem II.typu Tabulka4:Kardiovaskulární a renální výsledky podle léčebných skupin ve studii CARMELINA
Linagliptin 5mgPlaceboPoměr rizik
Počet
subjektů Incidence na
1000 PY*
Počet
subjektů Incidence na
1000 PY*
Počet pacientůPrimární KV složený
cílový paramet
zkardiovaskulárních
příčin, nefatální IM,
nefatální CMP)
434 Sekundární renální
složený cílový
parametrzrenálních příčin,
ESRD,
dlouhotrvající pokles
eGFR o 40%)
327 srdeční selhání
209 **Test non-inferiority k průkazu, že horní hranice 95% CI pro poměr rizik je menší než 1,V analýzách progrese albuminurie nebo zmikroalbuminurie na makroalbuminuriivporovnání s placebem 0,86 Studie kardiovaskulární bezpečnosti linagliptinu CAROLINA byla randomizovaná studie u 6033pacientů s diabetem II.typu sčasným nástupem a se
zvýšeným KV rizikem nebo zjištěnými komplikacemiléčených linagliptinem 5mg glimepiridem 1-4mg pacientůpopulace64let, přičemž bylo zahrnuto 2030 zahrnovala 2089sporuchou funkce ledvin a s eGFR <60ml/min/1,73m2ve výchozím stavu. Průměrný HbA1cbyl ve
výchozím stavu 7,15%.
Studie byla navržena k průkazu non-inferiority primárního kardiovaskulárního cílového parametru,
složeného zčasu do prvního výskytu kardiovaskulárního úmrtí nebo nefatálního infarktu myokardu
Po dobu sledování s mediánem 6,25let nezvyšoval linagliptin po přidání kběžné léčbě vporovnání
sglimepiridemriziko závažných kardiovaskulárních příhod konzistentní u pacientů léčených spoužitím i bez použitímetforminu.
Tabulka5Závažné kardiovaskulární příhody CAROLINA
Linagliptin 5mgGlimepirid Počet
subjektů
Incidence na
1000PY*
Počet
subjektů Incidence
na
1000PY*
Počet pacientůPrimární KV složený
cílový parametr
zkardiovaskulárních
příčin, nefatální IM,
nefatální CMP)
356 Celková mortalita308 srdeční selhání
112 **Test non-inferiority k průkazu, že horní hranice 95% CI pro poměr rizik je menší než 1,Po celou dobu léčby závažnou hypoglykemií 6,5% u linagliptinu oproti 30,9% u glimepiridu, závažná hypoglykemie se
vyskytla u 0,3% pacientů léčených linagliptinem oproti 2,2% pacientů léčených glimepiridem.
Metformin
Prospektivní randomizovaná studie glukózy vkrvi udiabetu II.typu. Analýza výsledků pacientů snadváhou léčených metforminem po
selhání samotné diety ukázala:
•významný pokles absolutního rizika jakékoliv komplikace související sdiabetem ve skupině
metforminu inzulinu vmonoterapii 7,5příhody/1000pacient-roků, dieta samotná 12,7příhody/1000pacient-roků, p=0,•významný pokles absolutního rizika celkové mortality: metformin
13,5příhody/1000pacient-roků proti dietě samotné 20,6příhody/1000pacient-roků,
18,9příhody/1000pacient-roků •významný pokles absolutního rizika infarktu myokardu: metformin
11příhod/1000pacient-roků, dieta samotná 18příhod/1000pacient-roků, Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla ozproštění povinnosti předložit výsledky studií
spřípravkem Jentadueto uvšech podskupinpediatrické populace sdiabetem II. typuopoužití upediatrické populaceviz bod4.2