Jinarc Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: diuretika, antagonisté vasopresinu, ATC kód: C03XA
Mechanismus účinku

Tolvaptan je antagonista vazopresinu, který specificky blokuje vazbu arginin vazopresinu receptorech V2 distálních částí nefronu. Afinita tolvaptanu k humánnímu V2-receptoru je 1,8krát vyšší
než nativního AVP.

Farmakodynamické účinky

Farmakodynamický efekt tolvaptanu byl posuzován u zdravých subjektů a u subjektů s PCHLAD
napříč stadii CKD 1 až 4. Efekt na clearance volné vody a objem moči je průkazný u všech stadií CKD
s menším absolutním efektem v pozdějších stadiích, který odpovídá klesajícímu počtu plně funkčních
nefronů. Akutní redukce průměrného celkového objemu ledvin byla pozorována po 3týdenní léčbě u
všech stadií CKD v rozsahu od −4,6 % u CKD stadia 1 do −1,9 % u CKD stadia 4.

Klinická účinnost a bezpečnost

Primární význam v klinickém programu vývoje tablet tolvaptanu v léčbě PCHLAD má samostatné
pivotní, mezinárodní, randomizované, placebem kontrolované klinické studii fáze 3, ve kterém byla
porovnána dlouhodobá bezpečnost a účinnost režimu perorální rozdělené dávky tolvaptanu mezi 60 mg/den a 120 mg/den
Celkem bylo celosvětově provedeno 14 klinických hodnocení s tolvaptanem s cílem podpořit indikaci
PCHLAD, včetně 8 klinických hodnocení v USA, 1 v Nizozemsku, 3 v Japonsku, 1 v Koreji a včetně
mezinárodní pivotní klinické studie fáze 3.

Pivotní klinická studie fáze 3 a Jižní Americe, Japonsku, Evropě a dalších zemích. Primárním cílem této klinické studie bylo
posoudit dlouhodobou účinnost tolvaptanu u PCHLAD pomocí rychlosti změny celkového objemu
ledvin tohoto klinického hodnocení bylo randomizováno celkem 1445 dospělých pacientů 50 letkritéria, TKV ≥ 750 ml, odhadovaná clearance kreatininu ≥ 60 ml/minrandomizováni v poměru 2:1 na tolvaptan nebo placebo. Pacienti byli léčeni po dobu maximálně 3 let.

13
Skupiny na tolvaptanu s průměrným věkem 39 let. Podle zařazovacích kritérií byli vybráni pacienti, kteří měli ve výchozím
stavu průkaznou časnou progresi onemocnění. Při vstupu měli pacienti průměrnou odhadovanou
rychlost glomerulární filtrace Collaboration – CKD-EPIpodle tělesné výškystadia 3 pacienty, kteří měli rychlou progresi, nicméně analýzy podskupin založené na stratifikačních kritériích
je přítomnost těchto rizikových faktorů v mladším věku.

Výsledky primárního cílového parametru, rychlosti změny TKV u pacientů randomizovaných na
tolvaptan statisticky signifikantní. Rychlost zvýšení TKV během 3 let byla signifikantně nižší u pacientů
léčených tolvaptanem než u subjektů, které dostávaly placebo: 2,80 % za rok versus 5,51 % za rok, v
uvedeném pořadí
Předem specifikované sekundární cílové parametry byly testovány sekvenčně. Klíčový sekundární
kompozitní cílový parametr progresi:
125 % redukce recipročního kreatininu v séru během léčby [od ukončení titrace do poslední
návštěvy při léčbě]2pracovní neschopnost, analgetika poslední záchrany, narkotika a antinociceptivní, radiologickou
nebo chirurgickou intervenci34
Relativní počet událostí souvisejících s PCHLAD poklesl o 13,5 % u pacientů léčených tolvaptanem,

Výsledek klíčového sekundárního kompozitního cílového parametru lze primárně přisoudit účinku na
zhoršení funkcí ledvin a medicínsky signifikantní bolesti ledvin. Události související s renálními
funkcemi byly o 61,4 % méně pravděpodobné u tolvaptanu ve srovnání s placebem 0,39; 95 % CI, 0,26 až 0,57; nominální hodnota p < 0,0001ledvin byly o 35,8 % méně pravděpodobné u pacientů léčených tolvaptanem CI, 0,47 až 0,89; nominální hodnota p = 0,007na progresi hypertenze či albuminurie.

TEMPO 4:4 je otevřená návazná studie, do níž bylo zařazeno 871 absolventů studie TEMPO 3:4 ze
106 pracovišť ve 13 zemích. V této klinické studii byla ověřována bezpečnost, TKV a eGFR
u pacientů léčených tolvaptanem po 5 let placebem a další dva roky tolvaptanem
U primárního cílového parametru TKV nebylo přihlíženo k rozdílům opožděnou léčbou ve změně po pěti letech léčení p = 0,3580pomalejší, což signalizuje podobně příznivý účinek u obou skupin léčených tolvaptanem.

Analýza sekundárního cílového parametru ověřující přetrvání pozitivních účinků na funkci ledvin
ukázala, že během otevřené léčby lze udržet hodnotu eGFR dosaženou na konci pivotní studie
TEMPO 3:4 zachován i v předem definované analýze MMRM 3,15 ml/min/1,73 m2, 95% CI 1,462 - 4,836, p = 0,0003projektovány hodnoty eGFR ze začátku léčby p = 0,008614
přínos trvá po celou dobu léčby.

Dlouhodobé údaje nejsou v současnosti k dispozici, nelze tedy posoudit, zda dlouhodobá léčba
tolvaptanem bude i nadále brzdit zhoršování funkce ledvin a mít vliv na klinické projevy PCHLAD,
včetně oddálení terminálního onemocnění ledvin.

U většiny pacientů vstupujících do otevřené návazné studie genotypizace genů PKD1 a PKD2, výsledky však nejsou dosud známy.

Dva další roky léčby tolvaptanem navíc znamenají celkem pět let této léčby bez jakýchkoli nových
bezpečnostních problémů.

Multicentrická, mezinárodní, placebem kontrolovaná, dvojitě zaslepená studie fáze 3 s
randomizovaným stažením s číslem 156-13-210 srovnávala účinnost a bezpečnost tolvaptanu 120 mg/denněnáběhu tolvaptanu. Hodnocení využívalo mechanismus randomizovaného stažení ke zvýšení procenta
pacientů, kteří byli schopni snášet tolvaptan po dobu 5 týdnů, což bylo jednoduše zaslepené
předrandomizační období sestávající z 2týdenního období titrace a 3týdenního období náběhu léku.
Tento mechanismus byl využit k minimalizaci časného vyřazení pacientů a chybějících údajů
v cílových parametrech studie.

Celkem 1 370 pacientů jim bylo méně než 56 let; nebo s eGFR od 25 do 44 ml/min/1,73 m2, a poklesem eGFR o
>2,0 ml/min/1,73 m2/ročně, pokud jim bylo 56 let až 65 let, bylo randomizováno buďto k užívání
tolvaptanu
Pro randomizované subjekty byla výchozí průměrná hodnota eGFR 41 ml/min/1,73 m2 TKV v anamnéze mělo eGFR 60 ml/min/1,73 m2 nebo vyšší 30 ml/min/1,73 m2 stádium 460 ml/min/1,73 m2, u 30 % pacientůpacientů
Primárním cílovým parametrem studie byla změna v eGFR od doby před léčbou do vyšetření po léčbě.
U pacientů léčených tolvaptanem byl pokles eGFR výrazně menší než u pacientů s placebem
což představuje 35% snížení změny u eGFR pokles činil 2,34 ml/min/1,73 m2 ve skupině s tolvaptanem a −3,61 ml/min/1,73 m2 ve skupině
s placebem a byl pozorován během jednoho roku. Hlavním sekundárním cílovým parametrem bylo
srovnání účinnosti léčby tolvaptanem a placebem ve zmírnění ročního poklesu eGFR ve všech
měřených časových bodech klinického hodnocení. Tyto údaje také prokázaly významný přínos
tolvaptanu ve srovnání s placebem
Analýza primárních a sekundárních cílových parametrů u jednotlivých skupin pacientů v různých
fázích chronického onemocnění ledvin přinesla podobné, konzistentně příznivé léčebné účinky oproti
placebu, a to u pacientů ve fázi 2, 3a, 3b a v časné fázi 4 s počátkem léčby.

Analýza předem specifikovaných podskupin zjistila, že tolvaptan má menší účinek u pacientů starších
55 let, což je malá skupina se znatelně pomalejším poklesem eGFR.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s tolvaptanem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace trpící onemocněním s polycystickými
ledvinami 15