Stránka 1 z sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU


1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Klertis 12,5 mg tvrdé tobolky
Klertis 25 mg tvrdé tobolky
Klertis 50 mg tvrdé tobolky


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Klertis 12,5 mg tvrdé tobolky
Jedna tobolka obsahuje sunitinibi cyclamas odpovídající sunitinibum 12,5 mg.

Klertis 25 mg tvrdé tobolky
Jedna tobolka obsahuje sunitinibi cyclamas odpovídající sunitinibum 25 mg.

Klertis 50 mg tvrdé tobolky
Jedna tobolka obsahuje sunitinibi cyclamas odpovídající sunitinibum 50 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka.

Klertis 12,5 mg tvrdé tobolky
Neoznačené, samouzavírací, tvrdé želatinové tobolky typu Coni Snap, velikost „3“, s neprůhledným,
středně oranžovým víčkem a neprůhledným, výrazně žlutým tělem, naplněné oranžovými granulemi.
Délka tobolky je přibližně 15,9 mm.

Klertis 25 mg tvrdé tobolky
Neoznačené, samouzavírací, tvrdé želatinové tobolky typu Coni Snap, velikost „2“, s neprůhledným,
středně oranžovým víčkem a neprůhledným, zeleným tělem, naplněné oranžovými granulemi. Délka
tobolky je přibližně 18 mm.

Klertis 50 mg tvrdé tobolky
Neoznačené, samouzavírací, tvrdé želatinové tobolky typu Coni Snap, velikost „0“, s neprůhledným,
středně oranžovým víčkem a neprůhledným, středně oranžovým tělem, naplněné oranžovými
granulemi. Délka tobolky je přibližně 21,7 mm.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Gastrointestinální stromální tumor (GIST)
Klertis je u dospělých pacientů indikován k léčbě neresekovatelného a/nebo metastazujícího maligního
gastrointestinálního stromálního tumoru (gastrointestinal stromal tumor, GIST) po selhání léčby
imatinibem v důsledku rezistence nebo intolerance.

Metastazující adenokarcinom ledviny (MRCC)
Klertis je u dospělých pacientů indikován k léčbě pokročilého/metastazujícího renálního karcinomu
Stránka 2 z (metastatic renal cell carcinoma, MRCC).

Pankreatické neuroendokrinní tumory (pNET)
Klertis je u dospělých pacientů indikován k léčbě neresekovatelných nebo metastazujících dobře
diferencovaných pankreatických neuroendokrinních nádorů (pancreatic neuroendocrine tumour,
pNET) s progresí onemocnění.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem Klertis má být zahájena lékařem se zkušenostmi s podáváním protinádorových
léčivých přípravků.

Dávkování
Doporučená dávka přípravku Klertis k léčbě GIST a MRCC je 50 mg jednou denně perorálně po dobu
po sobě následujících týdnů, dále následuje 2týdenní pauza (režim 4/2), která zakončuje celý
6týdenní cyklus.

Doporučená dávka přípravku Klertis k léčbě pNET je 37,5 mg jednou denně perorálně bez
naplánovaného přerušení užívání.

Úprava dávky

Bezpečnost a snášenlivost
Na základě individuální bezpečnosti a snášenlivosti se mohou při léčbě GIST a MRCC provádět
úpravy dávky po 12,5 mg. Denní dávka nemá překročit 75 mg ani nemá klesnout pod 25 mg.

Na základě individuální bezpečnosti a snášenlivosti se mohou při léčbě pNET provádět úpravy dávky
po 12,5 mg. Maximální denní dávka podávaná v klinické studii fáze 3 zaměřené na pNET byla 50 mg.

Na základě individuální bezpečnosti a snášenlivosti může být nezbytné přerušit dávkování.

CYP3A4 inhibitory/induktory
Je třeba se vyhnout současnému podání se silnými CYP3A4 induktory jako je rifampicin (viz body 4.a 4.5). Pokud to není možné, může být nutné při pečlivém sledování tolerance zvyšovat dávku
sunitinibu o přírůstky 12,5 mg (až na 87,5 mg na den při léčbě GIST a MRCC nebo 62,5 mg na den při
léčbě pNET).

Je třeba se vyhnout současnému podání se silnými CYP3A4 inhibitory, jako je ketokonazol (viz body
4.4 a 4.5). Pokud to není možné, může být nutné při pečlivém sledování tolerance snížit dávku
sunitinibu na denní minimum 37,5 mg při léčbě GIST a MRCC nebo na denní minimum 25 mg při
léčbě pNET.

Je třeba zvážit výběr alternativní současné medikace s žádným nebo minimálním potenciálem
k indukci nebo inhibici CYP3A4.

Zvláštní populace

Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku Klertis u osob do 18 let nebyla stanovena.

V současnosti dostupné údaje jsou uvedeny v bodech 4.8, 5.1 a 5.2, ale na jejich základě nelze učinit
žádná doporučení ohledně dávkování.

Starší pacienti
Přibližně jedna třetina pacientů účastnících se klinických studií se sunitinibem byla ve věku 65 let
nebo starších. Mezi mladšími a staršími pacienty nebyly pozorovány významné rozdíly v bezpečnosti
nebo účinnosti.
Stránka 3 z
Porucha funkce jater
Úprava počáteční dávky se nedoporučuje, pokud je sunitinib podáván pacientům s lehkou nebo středně
těžkou poruchou funkce jater (stupeň A a B dle Childa-Pugha). U pacientů s těžkou poruchou funkce
jater stupně C dle Childa-Pugha nebyly studie se sunitinibem prováděny, a proto jeho podání
pacientům s těžkou poruchou funkce jater nelze doporučit (viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin
Pokud je sunitinib podáván pacientům s poruchou funkce ledvin (lehkou až těžkou) nebo pacientům na
hemodialýze s poruchou funkce ledvin v terminálním stadiu (end-stage renal disease, ESRD) není
úprava počáteční dávky nutná. Následná úprava dávky se musí zakládat na individuální bezpečnosti a
snášenlivosti (viz bod 5.2).

Způsob podání
Perorální podání.
Může být užíván s jídlem nebo mimo jídlo.

Pokud pacient zapomene užít dávku, nemá užít dávku dodatečně. Pacient má užít doporučenou
předepsanou dávku následující den.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Současnému podávání se silnými CYP3A4 induktory je třeba se vyhnout, protože to může vést ke
snížení koncentrace sunitinibu v plazmě (viz body 4.2 a 4.5).

Současnému podávání se silnými CYP3A4 inhibitory je třeba se vyhnout, protože to může vést ke
zvýšení koncentrace sunitinibu v plazmě (viz body 4.2 a 4.5).

Poruchy kůže a tkáně
Pacienti mají být upozorněni, že v průběhu léčby sunitinibem může dojít k depigmentaci kůže nebo
vlasů. Další možné dermatologické účinky mohou zahrnovat suchou kůži, ztluštění nebo popraskání
kůže, puchýře nebo vyrážku na dlaních a chodidlech.

Výše uvedené reakce nebyly kumulativní, byly typicky reverzibilní a obecně nevedly k přerušení
léčby. Byly hlášeny případy pyoderma gangrenosum, obecně reverzibilní po přerušení podávání
sunitinibu. Byly hlášeny závažné kožní reakce včetně případů erythema multiforme (EM), případů
připomínajících Stevensův-Johnsonův syndrom (SJS) a toxickou epidermální nekrolýzu (TEN),
z nichž byly některé fatální. Objeví-li se známky nebo příznaky SJS, TEN nebo EM (např. progresivní
kožní vyrážka často doprovázená puchýři nebo slizničními lézemi), má být léčba sunitinibem
přerušena. Je-li diagnóza SJS nebo TEN potvrzena, léčba nesmí být znovu zahájena. V některých
případech podezření na EM pacienti po vymizení kožních reakcí tolerovali znovuzahájení léčby
sunitinibem v nižších dávkách; někteří z těchto pacientů dostávali rovněž souběžnou léčbu kortikoidy
nebo antihistaminiky (viz bod 4.8).

Krvácení a krvácení do tumoru
Případy krvácení, některé s fatálním průběhem, hlášené v klinických studiích sunitinibu a během
poregistračního sledování zahrnovaly gastrointestinální, respirační a močový trakt a mozkové krvácení
(viz bod 4.8).

Obvyklé zhodnocení případů krvácení má zahrnovat úplný krevní obraz a fyzikální vyšetření.

Epistaxe byla nejčastějším nežádoucím případem krvácení, byla hlášena přibližně u poloviny pacientů
se solidními tumory, kteří prodělali hemoragickou příhodu. Některé z těchto případů epistaxe byly
Stránka 4 z závažné, ale velmi vzácně fatální. Byly hlášeny případy krvácení do tumoru, někdy dávané do
souvislosti s nekrózou tumoru. Některé z těchto případů krvácení byly fatální.

Krvácení do tumoru se může objevit náhle a v případě plicních tumorů se může projevit jako závažná
a život ohrožující hemoptýza nebo plicní krvácení. Případy plicního krvácení, někdy s fatálním
průběhem, byly pozorovány v klinických studiích a byly hlášeny i během poregistračního sledování u
pacientů léčených sunitinibem v indikaci MRCC, GIST a karcinom plic.
Přípravek Klertis není schválen k užití u pacientů s karcinomem plic.

U pacientů užívajících současně antikoagulancia (např. warfarin, acenokumarol) se má pravidelně
sledovat celkový krevní obraz (trombocyty), koagulační faktory (PT/INR) a tělesný stav.

Gastrointestinální poruchy
Průjem, nauzea/zvracení, bolest břicha, dyspepsie a stomatitida/bolest v ústech byly nejčastěji hlášené
gastrointestinální nežádoucí účinky, hlášeny byly rovněž případy ezofagitidy (viz bod 4.8).

Podpůrná péče při vzniku gastrointestinálních nežádoucích účinků vyžadujících léčbu může zahrnovat
podávání léčivých přípravků s antiemetickými a antidiarhoickými účinky nebo antacid.

Závažné, někdy fatální gastrointestinální komplikace, včetně gastrointestinální perforace, byly hlášeny
u pacientů s intraabdominálními malignitami, kteří byli léčeni sunitinibem.

Hypertenze
V souvislosti s užíváním sunitinibu byla hlášena hypertenze, včetně závažné hypertenze ((>200 mm
Hg systolického nebo 110 mm Hg diastolického tlaku). U pacientů má být prováděn screening
hypertenze a v případě potřeby léčba hypertenze. Dočasné přerušení léčby je doporučeno u pacientů se
závažnou hypertenzí, která není kontrolována farmakologicky. V léčbě je možné pokračovat, jakmile
je hypertenze patřičně zvládnuta (viz bod 4.8).

Hematologické poruchy
Pokles celkového počtu neutrofilů a pokles trombocytů byly hlášeny v souvislosti se sunitinibem (viz
bod 4.8). Výše uvedené případy nebyly kumulativní, byly typicky reverzibilní a obecně nevedly
k přerušení léčby. Žádná z těchto příhod v rámci klinických studií fáze 3 nebyla fatální, nicméně
v rámci poregistračního sledování byly vzácně hlášeny hematologické příhody s fatálním průběhem,
ke kterým patřila hemoragie spojená s trombocytopenií a infekcemi v důsledku neutropenie.
Bylo pozorováno, že anemie se může objevit časně i pozdě během léčby sunitinibem.
U pacientů užívajících sunitinib se má provádět kompletní krevní obraz na začátku každého léčebného
cyklu (viz bod 4.8).

Srdeční poruchy
Případy kardiovaskulárních příhod, zahrnující srdeční selhání, kardiomyopatii, snížení ejekční frakce
levé komory pod dolní hranici normálních hodnot, myokarditidu, ischemii myokardu a infarkt
myokardu, některé s fatálním průběhem, byly hlášeny u pacientů léčených sunitinibem. Tyto údaje
naznačují, že sunitinib zvyšuje riziko kardiomyopatie. Pro sunitinibem indukovanou kardiomyopatii
nebyly u léčených pacientů zjištěny žádné další specifické rizikové faktory kromě účinku specifického
pro léčivo. U pacientů, kteří jsou vystaveni riziku těchto příhod, nebo je mají v anamnéze, používejte
sunitinib s opatrností (viz bod 4.8).

Pacienti, kteří během 12 měsíců předtím, než začali užívat sunitinib, prodělali příhody, jako jsou
infarkt myokardu (včetně závažné/nestabilní anginy pectoris), bypass koronární nebo periferní arterie,
symptomatické městnavé srdeční selhání, cerebrovaskulární příhodu nebo tranzitorní ischemickou
ataku nebo plicní embolii, byli ze všech klinických studií se sunitinibem vyřazeni. Není známo, zda u
pacientů s těmito doprovodnými stavy je riziko rozvoje dysfunkce levé komory spojené s léčbou
zvýšeno.

Lékařům se doporučuje zvážit toto riziko proti očekávanému přínosu léčby. U pacientů mají být
pečlivě monitorovány klinické známky a příznaky městnavého srdečního selhání během užívání
Stránka 5 z sunitinibu, zejména u pacientů s kardiálními rizikovými faktory a/nebo s onemocněním koronárních
arterií v anamnéze. U pacientů užívajících sunitinib je třeba také zvážit výchozí hodnoty a pravidelné
vyhodnocování LVEF. U pacientů bez kardiálních rizikových faktorů je třeba zvážit vyhodnocení
výchozích hodnot ejekční frakce.

Při klinicky manifestním městnavém srdečním selhání se doporučuje přerušit léčbu sunitinibem.
Podávání sunitinibu má být přerušeno a/nebo jeho dávka snížena u pacientů bez klinicky prokázaného
městnavého srdečního selhání, ale s ejekční frakcí <50 % a >20 % výchozích hodnot.

Prodloužení QT intervalu
U pacientů užívajících sunitinib bylo pozorováno prodloužení QT intervalu a torsade de pointes.
Prodloužení QT intervalu může vést ke zvýšenému riziku ventrikulární arytmie včetně torsade de
pointes.

Pacientům s prodloužením QT intervalu v anamnéze, pacientům užívajícím antiarytmika nebo léčivé
přípravky, které mohou prodloužit QT interval nebo pacientům s významnou preexistující srdeční
chorobou, bradykardií nebo poruchou iontové rovnováhy má být sunitinib podáván s opatrností.
Současné podávání sunitinibu se silnými CYP3A4 inhibitory je třeba omezit z důvodů možného
zvýšení koncentrace sunitinibu v plazmě (viz body 4.2, 4.5 a 4.8).

Žilní tromboembolické příhody
Žilní tromboembolické příhody (venous thromboembolic events, VTE), včetně hluboké žilní trombózy
a plicní embolie související s léčbou, byly hlášeny u pacientů, kteří užívali sunitinib (viz bod 4.8).
Případy plicní embolie s fatálním průběhem byly pozorovány v rámci poregistračního sledování.

Arteriální tromboembolické příhody
U pacientů léčených sunitinibem byly hlášeny případy arteriálních tromboembolických příhod (arterial
thromboembolic events, ATE), někdy s fatálním průběhem. K nejčastějším příhodám patřily cévní
mozková příhoda, tranzitorní ischemická ataka a cerebrální infarkt. K rizikovým faktorům
souvisejícím s ATE se kromě základního maligního onemocnění a věku >65 let řadila hypertenze,
diabetes mellitus a předchozí tromboembolická nemoc.

Aneuryzmata a arteriální disekce
Používání inhibitorů dráhy VEGF u pacientů s hypertenzí nebo bez hypertenze může přispět k tvorbě
aneuryzmat a/nebo arteriálních disekcí. U pacientů s rizikovými faktory, jako jsou hypertenze nebo
aneuryzma v anamnéze se má před zahájením užívání přípravku Klertis toto riziko pečlivě zvážit.

Trombotická mikroangiopatie (TMA)
O diagnóze TMA, včetně trombotické trombocytopenické purpury (TTP) a hemolyticko-uremického
syndromu (HUS), někdy vedoucí k renálnímu selhání nebo k fatálnímu průběhu, je třeba uvažovat při
výskytu hemolytické anemie, trombocytopenie, únavy, nepravidelně se objevujících neurologických
příznaků, renálního poškození a horečky. U pacientů, u nichž se rozvine TMA, se má léčba
sunitinibem přerušit a je nutná okamžitá léčba. Po přerušení léčby byl pozorován ústup účinků TMA
(viz bod 4.8).

Dysfunkce štítné žlázy
Je doporučeno provést základní laboratorní měření funkce štítné žlázy u všech pacientů. Pacienti
s preexistující hypotyreózou nebo hypertyreózou mají být náležitě léčeni ještě před zahájením léčby
sunitinibem. Během léčby sunitinibem má být každé 3 měsíce prováděno rutinní monitorování funkce
štítné žlázy. Navíc by známky a příznaky dysfunkce štítné žlázy mají být pečlivě sledovány během
léčby u všech pacientů a u pacientů, u kterých se rozvinuly známky a/nebo příznaky naznačující
dysfunkci štítné žlázy, má být prováděno laboratorní vyšetření funkce štítné žlázy, jak je klinicky
indikováno. Pacienti, u kterých se vyvinula dysfunkce štítné žlázy, mají být náležitě léčeni.

Bylo pozorováno, že hypotyreóza se může objevit časně i pozdně během léčby sunitinibem (viz bod
4.8).

Stránka 6 z Pankreatitida
Zvýšení lipázy a amylázy v séru byla pozorována u pacientů s různými solidními nádory, kteří užívali
sunitinib. Zvýšení lipázy u pacientů s různými solidními tumory bylo přechodné a obecně nebylo
doprovázeno známkami a příznaky pankreatitidy (viz bod 4.8).

Byly hlášeny závažné případy pankreatitidy, některé s fatálním průběhem. Pokud jsou přítomny
příznaky pankreatitidy, pacienti musí užívání sunitinibu přerušit a musí jim být poskytnuta náležitá
podpůrná léčba.

Hepatotoxicita
U pacientů léčených sunitinibem byla pozorována hepatotoxicita. Případy jaterního selhání, někdy
s fatálními následky, byly pozorovány u <1 % pacientů se solidními tumory léčených sunitinibem. Je
nutné sledovat jaterní funkční testy (alaninaminotransferázu [ALT], aspartátaminotransferázu [AST],
hladiny bilirubinu) před zahájením léčby, během každého léčebného cyklu, a pokud je to klinicky
indikováno. Pokud jsou přítomny známky nebo příznaky jaterního selhání, pacienti musí užívání
sunitinibu přerušit a musí jim být poskytnuta náležitá podpůrná léčba (viz bod 4.8).

Renální funkce
Byly hlášeny případy poruchy renálních funkcí, renálního selhání a/nebo akutního renálního selhání,
v některých případech s fatálními následky (viz bod 4.8).

Rizikové faktory spojené s poruchou renálních funkcí/renálního selhání u pacientů užívajících
sunitinib zahrnovaly kromě základního onemocnění RCC, vyšší věk, diabetes mellitus, výchozí renální
poškození, srdeční selhání, hypertenzi, sepsi, dehydrataci/hypovolemii a rhabdomyolýzu.

Bezpečnost pokračující léčby sunitinibem u pacientů se středně těžkou až těžkou proteinurií nebyla
systematicky hodnocena.

Byly hlášeny případy proteinurie a vzácné případy nefrotického syndromu. Před zahájením léčby má
být proveden rozbor moči a u pacientů má být sledováno, zda nedochází k rozvoji nebo zhoršení
proteinurie. U pacientů s nefrotickým syndromem je nutné podávání sunitinibu přerušit.

Píštěl
Pokud se objeví tvorba píštěle, léčba sunitinibem musí být přerušena. O pokračujícím podávání
sunitinibu pacientům s píštělí jsou dostupné omezené údaje (viz bod 4.8).

Porucha hojení ran
Byly hlášeny případy poruchy hojení ran během léčby sunitinibem.
Žádné formální klinické studie účinku sunitinibu na hojení ran nebyly provedeny. Doporučuje se
z preventivních důvodů přechodné přerušení léčby sunitinibem u pacientů podstupujících větší
chirurgické zákroky. Klinické zkušenosti ohledně načasování opětovného zahájení léčby po rozsáhlé
chirurgické intervenci jsou omezené. Proto rozhodnutí znovu zahájit léčbu sunitinibem následně po
rozsáhlé chirurgické intervenci se má zakládat na klinickém zhodnocení rekonvalescence
z chirurgického zákroku.

Osteonekróza čelisti (osteonecrosis of the jaw, ONJ)
U pacientů léčených sunitinibem byly hlášeny případy ONJ. Většina případů byla hlášena u pacientů
dostávajících před nebo současně s léčbou intravenózně bisfosfonáty, u kterých je riziko ONJ
identifikováno. Je proto třeba velké opatrnosti, pokud jsou sunitinib a intravenózní bisfosfonáty
užívány současně nebo následně.

Jako rizikový faktor jsou rovněž identifikovány invazivní dentální procedury. Před zahájením léčby
sunitinibem je nutné zvážit stomatologickou kontrolu a příslušné preventivní stomatologické ošetření.
U pacientů, kteří užívali nebo užívají intravenózní bisfosfonáty, se doporučuje invazivní dentální
proceduře vyhnout, pokud je to možné (viz bod 4.8).

Hypersenzitivita/angioedém
Stránka 7 z Pokud se v důsledku hypersenzitivity objeví angioedém, léčba sunitinibem musí být přerušena a musí
být poskytnuta standardní lékařská péče (viz bod 4.8).

Epileptické záchvaty
V klinických studiích se sunitinibem a během poregistračního sledování byly hlášeny epileptické
záchvaty. Pacienti se záchvaty a známkami/příznaky konzistentními se syndromem reverzibilní
posteriorní leukoencefalopatie (posterior reversible leukoencephalopathy syndrome, RPLS), jako je
hypertenze, bolest hlavy, snížená bdělost, změněné mentální funkce a ztráta vidění, včetně kortikální
slepoty, musí být léčeni pod lékařským vedením a léčba má zahrnovat i kontrolu hypertenze.
Doporučuje se přechodně vysadit sunitinib; po vyřešení může být léčba znovu zahájena podle uvážení
ošetřujícího lékaře (viz bod 4.8).

Syndrom nádorového rozpadu
Případy syndromu nádorového rozpadu, někdy fatální, u pacientů léčených sunitinibem byly vzácně
pozorovány v klinických studiích a byly hlášeny i v poregistračním sledování. Mezi rizikové faktory
syndromu nádorového rozpadu patří vysoká zátěž způsobená tumorem, již existující chronická renální
insuficience, oligurie, dehydratace, hypotenze a acidická moč. Pacienti mají být pečlivě sledováni a
léčeni podle klinické indikace a má se zvážit profylaktická hydratace.

Infekce
Byly hlášeny závažné infekce s nebo bez neutropenie, včetně některých s fatálním průběhem. Byly
hlášeny méně časté případy nekrotizující fasciitidy, včetně postižení perinea, někdy fatálních (viz bod
4.8).
U pacientů, u nichž se rozvine nekrotizující fasciitida, se musí léčba sunitinibem přerušit a ihned se má
zahájit vhodná léčba.

Hypoglykemie
Během léčby sunitinibem byl hlášen pokles hladiny glukosy v krvi, v některých případech klinicky
symptomatický a vyžadující hospitalizaci z důvodu ztráty vědomí. V případě výskytu symptomatické
hypoglykemie má být podávání sunitinibu dočasně přerušeno. Hladinu glukosy v krvi je třeba u
pacientů s diabetem pravidelně kontrolovat, aby bylo možno stanovit, zda je dávkování antidiabetika
třeba upravit, a minimalizovat tak riziko hypoglykemie (viz bod 4.8).

Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tobolce, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

Léčivé přípravky, které mohou zvýšit plazmatickou koncentraci sunitinibu

Účinek inhibitorů CYP3ASoučasné podání jednorázové dávky sunitinibu se silným CYP3A4 inhibitorem ketokonazolem
způsobilo u zdravých dobrovolníků zvýšení hodnot maximální koncentrace (Cmax) a plochy pod
křivkou (AUC0-∞) komplexu (sunitinib + primární metabolit) o 49 %, respektive o 51 %.

Současné podávání sunitinibu se silnými inhibitory CYP3A4 (např. ritonavir, itrakonazol,
erytromycin, klarithromycin, grapefruitová šťáva) může zvýšit koncentraci sunitinibu.

Kombinaci s inhibitory CYP3A4 je proto třeba se vyhnout nebo se má zvážit výběr alternativní
současné medikace s žádným nebo minimálním potenciálem k inhibici CYP3A4.

Pokud to není možné, může být nutné na základě pečlivého sledování tolerance snížit dávku sunitinibu
na denní minimum 37,5 mg pro GIST a MRCC nebo denní minimum 25 mg pro pNET (viz bod 4.2).

Stránka 8 z Účinek inhibitorů proteinu BCRP (breast cancer resistence protein)
Jsou k dispozici omezené klinické údaje o interakcích mezi sunitinibem a inhibitory BCRP a možnost
interakce mezi sunitinibem a jinými inhibitory BCRP nelze vyloučit (viz bod 5.2).

Léčivé přípravky, které mohou snížit plazmatickou koncentraci sunitinibu

Účinek induktorů CYP3ASoučasné podání jednorázové dávky sunitinibu s CYP3A4 induktorem rifampicinem způsobilo u
zdravých dobrovolníků snížení hodnot Cmax a AUC0-∞ komplexu (sunitinib + primární metabolit) o
23 %, respektive o 46 %.

Současné podávání sunitinibu se silnými induktory CYP3A4 (např. dexamethason, fenytoin,
karbamazepin, rifampicin, fenobarbital nebo rostlinnými přípravky, které obsahují třezalku
tečkovanou (Hypericum perforatum) může snížit koncentraci sunitinibu. Proto je třeba se kombinaci
s induktory CYP3A4 vyhnout nebo se má zvážit výběr alternativní současné medikace s žádným nebo
minimálním potenciálem k indukci CYP3A4. Pokud to není možné, může být nutné na základě
pečlivého sledování tolerance zvýšit dávku sunitinibu o přírůstky 12,5 mg (až na 87,5 mg na den pro
GIST a MRCC nebo na 62,5 mg na den pro pNET) (viz bod 4.2).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Antikoncepce u mužů a u žen
Ženy ve fertilním věku musí být upozorněny, aby se v průběhu léčby sunitinibem vyvarovaly
otěhotnění a používaly účinnou antikoncepci.

Těhotenství
U těhotných žen nebyly provedeny žádné studie se sunitinibem. Studie na zvířatech prokázaly
reprodukční toxicitu včetně fetálních malformací (viz bod 5.3). Sunitinib lze v těhotenství nebo u žen,
které nepoužívají dostatečně účinnou antikoncepci, použít pouze tehdy, pokud potenciální přínos léčby
převáží potenciální riziko pro plod. Pokud pacientka užívá sunitinib v průběhu těhotenství nebo
v průběhu léčby otěhotní, musí být upozorněna na potenciální riziko pro plod.

Kojení
Sunitinib a/nebo jeho metabolity jsou vylučovány do mateřského mléka potkanů. Není známo, zda se
sunitinib nebo jeho primární aktivní metabolit vylučují do lidského mateřského mléka. Protože léčivé
látky jsou často do lidského mateřského mléka vylučovány a z důvodu potenciálu pro vznik závažných
nežádoucích účinků u kojených dětí, nemají ženy v průběhu užívání sunitinibu kojit.

Fertilita
Z neklinických nálezů vyplývá, že mužská i ženská fertilita může být léčbou sunitinibem postižena
(viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Klertis má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pacienti mají být
upozorněni, že během léčby sunitinibem se u nich mohou vyskytnout závratě.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
Nejzávažnějšími nežádoucími účinky souvisejícími se sunitinibem, některé fatální, jsou renální
selhání, srdeční selhání, plicní embolie, gastrointestinální perforace a hemoragie (např. krvácení do
dýchacího traktu, gastrointestinální krvácení, krvácení do tumoru, močového traktu a mozku).
K nejčastějším nežádoucím účinkům všech stupňů závažnosti (které prodělali pacienti s RCC, GIST a
pNET v registračních studiích) patří snížení chuti k jídlu, dysgeuzie, hypertenze, únava,
gastrointestinální poruchy (tj. průjem, nauzea, stomatitida, dyspepsie a zvracení) změna barvy kůže a
syndrom palmoplantární erytrodysestezie. Tyto symptomy mohou v průběhu léčby ustoupit.
Stránka 9 z Hypotyreóza se může rozvinout během léčby. Hematologické poruchy (např. neutropenie,
trombocytopenie a anemie) jsou mezi nejčastějšími nežádoucími účinky léku.

Jiné fatální účinky, než které jsou uvedeny v bodě 4.4 výše nebo v bodě 4.8 níže a které byly
považovány za eventuálně související se sunitinibem, zahrnovaly multisystémové orgánové selhání,
diseminovanou intravaskulární koagulopatii, peritoneální krvácení, adrenální insuficienci,
pneumotorax, šok a náhlou smrt.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky, které byly hlášeny u pacientů s GIST, MRCC a pNET do databáze souhrnných
údajů ze studií se 7115 pacienty, jsou uvedeny níže podle tříd orgánových systémů, četnosti a stupně
závažnosti (NCI-CTCAE). Rovněž jsou zahrnuty nežádoucí účinky identifikované v klinických
studiích po uvedení na trh. V každé skupině četnosti jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající
závažnosti.

Četnosti jsou definovány jako velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1000 až
<1/100); vzácné (≥1/10000 až <1/1000); velmi vzácné (<1/10000) není známo (z dostupných údajů
nelze určit).

Tabulka 1. Nežádoucí účinky hlášené v klinických studiích

Třídy
orgánových
systémů
Velmi časté Časté Méně časté Vzácné Není známo
Infekce a
infestace
Virové infekcea
Respirační infekceb,*
Abscesc,*
Mykotické infekced
Infekce močových
cest
Kožní infekcee
Sepsef,*
Nekrotizující
fasciitida*
Bakteriální
infekceg

Poruchy krve a
lymfatického
systému
Neutropenie
Trombocytopen
ie
Anemie
Leukopenie
Lymfopenie Pancytopenie Trombotická
mikroangiopatieh
,*

Poruchy
imunitního
systému
Hypersenzitivita Angioedém
Endokrinní
poruchy
Hypotyreóza Hypertyreóza Zánět štítné
žlázy

Poruchy
metabolismu a
výživy
Snížená chuť
k jídlui
Dehydratace
Hypoglykemie
Syndrom
nádorového
rozpadu*

Psychiatrické
poruchy
Insomnie Deprese
Stránka 10 z Poruchy
nervového
systému
Závrať
Bolest hlavy
Porucha
chutij
Periferní neuropatie
Parestezie
Hypestezie
Hyperestezie
Krvácení do
mozku*
Cévní mozková
příhoda*
Tranzitorní
ischemická ataka
Syndrom
reverzibilní
posteriorní
encefalopatie*

Poruchy oka Periorbitální otok
Otok očních víček
Zvýšené slzení

Srdeční poruchy Ischemie myokarduk,*
Snížení ejekční frakcel
Městnavé srdeční
selhání
Infarkt
myokardum*
Srdeční selhání*
Kardiomyopatie*
Perikardiální
efuze
Prodloužený QT
interval na
elektrokardiogra
mu
Selhání levé
komory*
Torsade de
pointes

Cévní poruchy Hypertenze Hluboká žilní
trombóza
Návaly horka
Zrudnutí
Nádorové
krvácení*
Aneurysmat
a
a arteriální
disekce*
Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
Dyspnoe
Epistaxe
Kašel
Plicní embolie*
Pleurální efuze*
Hemoptýza
Námahová dušnost
Orofaryngeální
bolestn
Nazální kongesce
Sucho v nose
Krvácení do plic*
Respirační
selhání*

Stránka 11 z Gastrointestinál
ní poruchy
Stomatitidao
Abdominální
bolestp
Zvracení
Průjem
Dyspepsie
Nauzea
Zácpa
Gastroezofageální
reflux
Dysfagie
Gastrointestinální
krvácení*
Ezofagitida*
Břišní distenze
Břišní diskomfort
Rektální krvácení
Krvácení dásní
Vředy v ústech
Proktalgie
Cheilitida
Hemoroidy
Glosodynie
Bolest úst
Sucho v ústech
Flatulence
Nepříjemný pocit
v ústech
Říhání
Gastrointestinální
perforaceq,*
Pankreatitida
Anální píštěl
Kolitidar

Poruchy jater a
žlučových cest
Jaterní selhání*
Cholecystitidas,*
Abnormální
funkce jater
Hepatitida
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Kožní diskoloracet
Syndrom
palmoplantární
erytrodysestezie
Vyrážkau
Změny barvy
vlasů
Suchá kůže
Odlupování kůže
Kožní reakcev
Ekzém
Puchýře
Erytém
Alopecie
Akné
Pruritus
Hyperpigmentace
kůže
Kožní léze
Hyperkeratóza
Dermatitida
Porucha nehtůw
Erythema
multiforme*
Stevensův-
Johnsonův
syndrom*
Pyoderma
gangrenosum
Toxická
epidermální
nekrolýza*

Poruchy svalové
a kosterní
soustavy a
pojivové tkáně
Bolest
v končetinách
Artralgie
Bolest zad
Muskuloskeletální
bolest
Svalové spasmy
Myalgie
Svalová slabost
Osteonekróza
čelisti
Píštěl*
Rhabdomyolýza
* Myopatie

Poruchy ledvin
a močových cest
Renální selhání*
Akutní renální
selhání*
Chromaturie
Proteinurie
Krvácení
do močového
traktu
Nefrotický
syndrom

Celkové
poruchy a
reakce v místě
aplikace
Zánět sliznice
Únavax
Otoky
Horečka
Bolest na hrudi
Bolest
Onemocnění podobné
chřipce
Zimnice
Porucha hojení
Stránka 12 z Vyšetření Pokles tělesné
hmotnosti
Pokles počtu
leukocytů
Zvýšení lipázy
Pokles počtu
trombocytů
Pokles hemoglobinu
Zvýšená amylázaz
Zvýšená
aspartátaminotransferá
za
Zvýšená
alaninaminotransferáz
a
Zvýšený kreatinin
v krvi
Zvýšený krevní tlak
Zvýšená kyselina
močová v krvi
Zvýšená
kreatinfosfokináza
v krvi
Zvýšení
tyreostimulačního
hormonu (TSH)

* Včetně fatálních příhod.

Následující pojmy kombinují:
a Nazofaryngitidu a orální herpes
b Bronchitidu, infekci dolních cest dýchacích, pneumonii a infekci dýchacích cest
c Absces, absces končetiny, anální absces, gingivální absces, jaterní absces, absces pankreatu, perineální
absces, perirektální absces, rektální absces, subkutánní absces a zubní absces
d Ezofageální kandidózu a orální kandidózu
e Celulitidu a kožní infekci
f Sepsi a septický šok
g Abdominální absces, abdominální sepsi, divertikulitidu a osteomyelitidu
h Trombotickou mikroangiopatii, trombotickou trombocytopenickou purpuru, hemolyticko-uremický
syndrom
i Sníženou chuť k jídlu a anorexii
j Dysgeuzii, ageuzii a poruchu chuti
k Akutní koronární syndrom, anginu pectoris, nestabilní anginu pectoris, okluzi koronární arterie, ischemii
myokardu
l Sníženou/abnormální ejekční frakci
m Akutní infarkt myokardu, infarkt myokardu, němý infarkt myokardu
n Orofaryngeální a faryngolaryngeální bolest
o Stomatitidu a aftózní stomatitidu
p Bolest břicha, bolest hypogastria a bolest epigastria
q Gastrointestinální perforaci a intestinální perforaci
r Kolitidu a ischemickou kolitidu
s Cholecystitidu a akalkulózní cholecystitidu
t Zežloutnutí kůže, změnu barvy kůže a poruchu pigmentace
u Psoriaziformní dermatitidu, exfoliativní vyrážku, vyrážku, erytematózní vyrážku, folikulární vyrážku,
generalizovanou vyrážku, makulózní vyrážku, makulopapulózní vyrážku a svědící vyrážku
v Kožní reakci a kožní poruchu
w Poruchu nehtů a diskoloraci nehtu
x Únavu a astenii
y Otok obličeje, otok a periferní otok.
z Amylázu a zvýšenou amylázu

Popis vybraných nežádoucích účinků

Infekce a infestace
Byly hlášeny případy závažných infekcí (s neutropenií nebo bez ní) včetně fatálních případů. Byly
hlášeny případy nekrotizující fasciitidy, včetně perinea, někdy s fatálním průběhem (viz rovněž bod
4.4).

Stránka 13 z Poruchy krve a lymfatického systému
Pokles celkového počtu neutrofilů 3. a 4. stupně závažnosti byl hlášen u 10 %, resp. 1,7 % pacientů
v klinické studii 3. fáze zaměřené na GIST, u 16 %, resp. 1,6 % pacientů v klinické studii fáze zaměřené na metastazující renální karcinom (MRCC) a u 13 %, resp. 2,4 % pacientů v klinické studii
fáze 3 u pNET. Pokles počtu trombocytů 3. a 4. stupně závažnosti byl hlášen u 3,7 %, resp. 0,4 %
pacientů v klinické studii fáze 3 zaměřené na GIST, u 8,2 % resp. 1,1 % pacientů v klinické studii fáze
zaměřené na MRCC a u 3,7 %, resp. 1,2 % pacientů v klinické studii fáze III zaměřené na pNET (viz
bod 4.4).

V klinické studii fáze 3 zaměřené na GIST se objevily případy krvácení u 18 % pacientů užívajících
sunitinib oproti 17 % pacientů užívajících placebo. U pacientů užívajících sunitinib k dosud
neléčenému MRCC mělo příhodu krvácení 39 % pacientů oproti 11 % pacientů užívajících interferon-
α (IFN-α). Případy krvácení 3. nebo vyššího stupně se vyskytly u 17 (4,5 %) pacientů užívajících
sunitinib oproti 5 (1,7 %) pacientům užívajícím IFN-α. Z pacientů užívajících sunitinib u MRCC
refrakterního na cytokiny se krvácení vyskytlo u 26 %. Případy krvácení, vyjma epistaxe, se
vyskytovaly u 21,7 % pacientů užívajících sunitinib v klinické studii fáze 3 zaměřené na pNET oproti
9,85 % pacientů užívajících placebo (viz bod 4.4).

V klinických hodnoceních se objevilo krvácení do tumoru přibližně u 2 % pacientů s GIST.

Poruchy imunitního systému
Byly hlášeny hypersenzitivní reakce, včetně angioedému (viz bod 4.4).

Endokrinní poruchy
Hypotyreóza byla hlášena jako nežádoucí účinek u 7 pacientů (4 %) užívajících sunitinib během
studií s MRCC refrakterním na cytokiny, u 61 pacientů (16 %) užívajících sunitinib a u 3 pacientů
(<1 %) užívajících interferon-α ve studii s dosud neléčeným MRCC.

Navíc bylo hlášeno zvýšení hladiny tyreostimulačního hormonu (TSH) u 4 pacientů (2 %) s MRCC
refrakterním na cytokiny. Celkově 7 % pacientů s MRCC mělo buď klinické, nebo laboratorní známky
hypotyreózy vyžadující léčbu. Získaná hypotyreóza byla pozorována u 6,2 % pacientů s GIST
užívajících sunitinib oproti 1 % užívajících placebo. V klinické studii fáze 3 zaměřené na pNET byla
hlášena hypotyreóza u 6 pacientů (7,2 %) užívajících sunitinib a 1 pacienta (1,2 %) užívajícího
placebo.

Ve 2 studiích byla prospektivně sledována funkce štítné žlázy u pacientů s karcinomem prsu; sunitinib
není schválen k léčbě karcinomu prsu. V první studii byla hlášena hypotyreóza u 15 (13,6 %) pacientů
léčených sunitinibem a u 3 (2,9 %) pacientů se standardní léčbou. Zvýšený TSH v krvi byl hlášen u
(0,9 %) pacienta léčeného sunitinibem a nebyl hlášen u žádného pacienta se standardní léčbou.
Hypertyreóza nebyla hlášena u žádného pacienta léčeného sunitinibem a byla hlášena u 1 (1,0 %)
pacienta se standardní léčbou. V druhé studii byla hlášena hypotyreóza celkem u 31 (13 %) pacientů
léčených sunitinibem a u 2 (0,8 %) pacientů léčených kapecitabinem. Zvýšený TSH v krvi byl hlášen
u 12 (5 %) pacientů léčených sunitinibem a nebyl hlášen u žádného pacienta léčeného kapecitabinem.
Hypertyreóza byla hlášena u 4 (1,7 %) pacientů léčených sunitinibem a nebyla hlášena u žádného
pacienta léčeného kapecitabinem. Snížený TSH v krvi byl hlášen u 3 (1,3 %) pacientů léčených
sunitinibem a nebyl hlášen u žádného pacienta léčeného kapecitabinem. Zvýšený T4 byl hlášen u (0,8 %) pacientů léčených sunitinibem a u 1 (0,4 %) pacienta léčeného kapecitabinem. Zvýšený T3 byl
hlášen u 1 (0,8 %) pacienta léčeného sunitinibem a nebyl hlášen u žádného pacienta léčeného
kapecitabinem. Všechny hlášené účinky vztahující se k štítné žláze byly stupně 1-2 (viz bod 4.4).

Poruchy metabolismu a výživy
U pacientů s pNET byl hlášen zvýšený výskyt případů hypoglykemie v porovnání s pacienty s MRCC
a GIST. Nicméně většina těchto nežádoucích účinků pozorovaných v klinických studiích nebyla
posuzována jako související se studijní léčbou (viz bod 4.4).

Poruchy nervového systému
V klinických studiích se sunitinibem a během poregistračního sledování bylo hlášeno několik případů
Stránka 14 z (<1 %) pacientů s epileptickými záchvaty a radiologickým potvrzením reverzibilního syndromu
okcipitální leukoencefalopatie (RPLS). Některé případy měly fatální průběh. Epileptické záchvaty
byly pozorovány u pacientů s radiologicky potvrzenými mozkovými metastázami i bez nich (viz bod
4.4).

Srdeční poruchy
V klinických hodnoceních byly zaznamenány případy snížení ejekční frakce levé komory (LVEF) o
>20 % a pod dolní hranici normálních hodnot přibližně u 2 % pacientů, u kterých byl GIST léčen
sunitinibem, u 4 % pacientů s MRCC refrakterním na cytokiny u 2 % pacientů s GIST užívajících
placebo. Tyto poklesy LVEF se ukázaly jako neprogresivní a často se při pokračující léčbě zlepšily.
Ve studii dosud neléčeného MRCC mělo 27 % pacientů užívajících sunitinib a 15 % pacientů
užívajících IFN-ot hodnotu LVEF pod dolní hranicí normálních hodnot. U dvou pacientů (<1 %), kteří
užívali sunitinib, byla stanovena diagnóza chronického srdečního selhání.

„Srdeční selhání“, „městnavé srdeční selhání“ nebo „selhání levé komory“ byly hlášeny u 1,2 %
pacientů s GIST léčených sunitinibem a u 1 % pacientů užívajících placebo. V pivotní studii fáze zaměřené na GIST (n=312) se objevily s léčbou související fatální srdeční příhody u 1 % pacientů
v každém rameni studie (tj. ramena se sunitinibem a s placebem). Ve studii fáze 2 u MRCC
refrakterní na cytokiny se u 0,9 % pacientů vyskytl s léčbou související fatální infarkt myokardu a ve
studii fáze 3 u dosud neléčených pacientů s MRCC se vyskytly fatální srdeční příhody u 0,6 %
pacientů v rameni s IFN-ot a u 0 % pacientů v rameni se sunitinibem. V klinické studii fáze zaměřené na pNET se u 1 (1 %) pacienta užívajícího sunitinib objevilo s léčbou spojené fatální srdeční
selhání.

Cévní poruchy
Hypertenze
Hypertenze byla velmi častým nežádoucím účinkem hlášeným v klinických studiích. Dávkování
sunitinibu bylo sníženo nebo jeho podání přechodně přerušeno přibližně u 2,7 % těchto pacientů
s hypertenzí. U žádného z pacientů nebyla léčba sunitinibem trvale ukončena. Těžká hypertenze
(>200 mmHg systolického nebo 110 mmHg diastolického tlaku) se objevila u 4,7 % pacientů se
solidními tumory. U dosud neléčených pacientů s MRCC užívajících sunitinib byla hypertenze hlášena
přibližně u 33,9 % pacientů oproti 3,6 % pacientů užívajících interferon-α. U dosud neléčených
pacientů se závažná hypertenze objevila u 12 % pacientů užívajících sunitinib a u <1 % pacientů
užívajících IFN-α. V klinické studii fáze 3 zaměřené na pNET byla hypertenze zaznamenána u 26,5 %
pacientů užívajících sunitinib oproti 4,9 % pacientů užívajících placebo. Těžká hypertenze se vyskytla
u 10 % pacientů s pNET užívajících sunitinib a 3 % pacientů s pNET užívajících placebo.

Žilní tromboembolické příhody
S léčbou související žilní tromboembolické příhody byly hlášeny u přibližně 1 % pacientů se solidními
tumory, kteří užívali sunitinib v klinických studiích, včetně GIST a RCC.

Ve studii fáze 3 zaměřené na GIST prodělalo žilní tromboembolickou příhodu 7 pacientů (3 %)
užívajících sunitinib a žádný z pacientů užívajících placebo; hluboké žilní trombózy (deep venous
thrombosis, DVT) byly u 5 ze 7 pacientů 3. stupně a u 2 pacientů byly 1. nebo 2. stupně. Čtyři z těchto
pacientů s GIST přerušilo léčbu po prvním zpozorování DVT.

Žilní tromboembolické příhody byly hlášeny u 13 (3 %) pacientů užívajících sunitinib ve studii fáze s dosud neléčeným MRCC a u 4 pacientů (2 %) ve 2 studiích s MRCC refrakterní na cytokiny. Devět
z těchto pacientů mělo plicní embolii, 1 pacient 2. stupně a 8 pacientů 4. stupně. Osm z těchto pacientů
mělo DVT, 1 pacient 1. stupně, 2 pacienti 2. stupně, 4 pacienti 3. stupně a 1 pacient 4. stupně. U
jednoho pacienta s plicní embolií ve studii s MRCC refrakterní na cytokiny došlo k přerušení léčby.

U pacientů s dosud neléčeným MRCC užívajících IFN-ot se objevilo 6 případů (2 %) žilní
tromboembolické příhody; 1 pacient (<1 %) prodělal DVT 3. stupně a 5 pacientů (1 %) mělo plicní
embolie, všichni 4. stupně.

Žilní tromboembolické příhody byly hlášeny u 1 (1,2 %) pacienta v rameni se sunitinibem a 5 (6,1 %)
Stránka 15 z pacientů v rameni s placebem v klinické studii fáze 3 zaměřené na pNET. Dva z těchto pacientů
užívajících placebo měli DVT, 1 pacient 2. stupně a 1 pacient 3. stupně.

V registračních studiích GIST, MRCC a pNET nebyly zaznamenány žádné fatální případy. Případy
s fatálním průběhem byly pozorovány v rámci poregistračního sledování.

Případy plicní embolie byly pozorovány u přibližně 3,1 % pacientů s GIST a u přibližně 1,2 %
pacientů s MRCC, kteří užívali sunitinib ve studiích fáze 3. Nebyly hlášeny žádné případy plicní
embolie u pacientů s pNET užívajících sunitinib ve studiích fáze 3. Vzácné případy s fatálním
průběhem byly pozorovány v rámci poregistračního sledování.

Pacienti, u kterých se vyskytla plicní embolie během předcházejících 12 měsíců, byli z klinických
studií se sunitinibem vyřazeni.

U pacientů, kteří užívali sunitinib v registračních studiích fáze 3, byly respirační příhody (tj. dušnost,
pleurální efuze, plicní embolie nebo plicní edém) hlášeny přibližně u 17,8 % pacientů s GIST,
přibližně u 26,7 % pacientů s MRCC a u 12 % pacientů s pNET.

Přibližně 22,2 % pacientů se solidními tumory, včetně GIST a MRCC, kteří užívali sunitinib
v klinických studiích, prodělalo plicní příhodu.

Gastrointestinální poruchy
Pankreatitida byla u pacientů s GIST nebo MRCC užívajících sunitinib pozorována méně často
(<1 %). Nebyl hlášen žádný případ pankreatitidy související s léčbou v klinické studii fáze 3 zaměřené
na pNET (viz bod 4.4).

Fatální gastrointestinální krvácení bylo hlášeno u 0,98 % pacientů užívajících placebo ve studii fáze zaměřené na GIST.

Poruchy jater a žlučových cest
Byla hlášena jaterní dysfunkce, ta může zahrnovat abnormální jaterní funkční testy, hepatitidu nebo
jaterní selhání (viz bod 4.4).

Poruchy kůže a podkožní tkáně
Byly hlášeny případy pyoderma gangrenosum, zpravidla reverzibilní po vysazení sunitinibu (viz také
bod 4.4).

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Byly hlášeny případy myopatie a/nebo rhabdomyolýzy, některé s akutním renálním selháním. Pacienti
se známkami nebo příznaky svalové toxicity mají být léčeni podle standardů lékařské praxe (viz bod
4.4).

Byly hlášeny případy vzniku píštěle, někdy spojené s nekrózou a regresí tumoru, u některých případů
byl hlášen fatální průběh (viz bod 4.4).

Byly hlášeny případy osteonekrózy čelisti (ONJ) u pacientů léčených sunitinibem, většina z nich se
objevila u pacientů, u kterých bylo identifikováno riziko ONJ, zejména expozice intravenózním
bisfosfonátům a/nebo dentální choroba vyžadující invazivní dentální zákrok v anamnéze (viz také bod
4.4).

Vyšetření
Údaje z neklinických (in vitro a in vivo) studií při dávkách vyšších, než jsou dávky doporučené u
člověka, indikovaly, že sunitinib má schopnost potlačovat repolarizační proces srdečního akčního
potenciálu (např. prodloužení QT intervalu).

Prodloužení QTc intervalu nad 500 ms bylo hlášeno u 0,5 % a změny od výchozí hodnoty o více než
60 ms byly hlášeny u 1,1 % ze 450 pacientů se solidním tumorem; oba tyto parametry jsou
Stránka 16 z považovány za potenciálně významné změny. Při přibližně dvojnásobných terapeutických
koncentracích se u sunitinibu prokázalo prodloužení QTcF intervalu (Fridericia corrected QT interval).

Prodloužení QTc intervalu bylo zkoumáno ve studii u 24 pacientů ve věku 20-87 let s pokročilými
malignitami. Výsledky této studie prokázaly, že sunitinib má vliv na QTc interval (což je definováno
jako střední změna adjustovaná na placebo >10 ms s horní hranicí 90% intervalu spolehlivosti >15 ms)
při terapeutické koncentraci (den 3) za použití vstupní korekční metody v průběhu dne a při vyšší než
terapeutické koncentraci (den 9) za použití obou vstupních korekčních metod. U žádného pacienta
nebyla hodnota QTc intervalu >500 ms. Ačkoliv byl účinek na QTcF interval v den 3 pozorován
24 hodin po dávce (tj. při terapeutické plazmatické koncentraci očekávané po doporučené zahajovací
dávce 50 mg) za použití vstupní korekční metody v průběhu dne, klinický význam tohoto nálezu není
jasný.

Při použití rozsáhlých sériových EKG vyšetření v časech odpovídajících buď terapeutickým, nebo
vyšším než terapeutickým expozicím, u žádného z pacientů v hodnotitelné nebo ITT (intent-to-treat)
populaci nebylo pozorováno prodloužení QTc intervalu, které by bylo považováno za „závažné“ (tj.
rovnající se nebo větší než stupeň 3 podle obecných terminologických kritérií nežádoucích účinků
[CTCAE] verze 3.0).

Při terapeutických plazmatických koncentracích byla maximální průměrná změna QTcF intervalu
(Frederica’s correction) od výchozí hodnoty 9 ms (90% CI: 15,1 ms). Při přibližně dvojnásobných
terapeutických koncentracích byla maximální změna QTcF intervalu od výchozí hodnoty 15,4 ms
(90% CI: 22,4 ms). Moxifloxacin (400 mg) použitý jako pozitivní kontrola vykázal maximální
průměrnou změnu QTcF intervalu od výchozí hodnoty 5,6 ms. U žádného subjektu nedošlo
k prodloužení QTc intervalu většímu než 2. stupně (CTCAE verze 3.0), (viz bod 4.4).

Dlouhodobá bezpečnost u pacientů s MRCC
Dlouhodobá bezpečnost sunitinibu u pacientů s MRCC byla analyzována v 9 ukončených klinických
studiích, které byly provedeny v rámci léčby první linie u bevacizumabu refrakterního a na cytokiny
refrakterního MRCC. Analýza zahrnovala 5739 pacientů, z nichž 807 (14 %) se léčilo ≥2 roky až 6 let.
Z těchto 807 pacientů dlouhodobě léčených sunitinibem se většina nežádoucích účinků spojených
s léčbou poprvé objevila během 6 měsíců až 1 roku a poté došlo k jejich postupné stabilizaci či
snižování jejich frekvence. Výjimkou z tohoto vzorce byla hypotyreóza, jejíž frekvence se postupně
zvyšovala, a nové případy se objevovaly během celého 6letého období. Nezdá se, že by prodloužená
léčba sunitinibem souvisela s novými typy nežádoucích účinků spojených s léčbou.

Pediatrická populace
Bezpečnostní profil sunitinibu byl vyvozen na základě studie fáze I s eskalací dávky, otevřené studie
fáze 2, jednoramenné studie fáze 1/2 a publikací, jak je uvedeno níže.

Byla provedena studie perorálně podávaného sunitinibu fáze 1 s eskalací dávky u 35 pacientů
zahrnujících 30 pediatrických pacientů (věk 3 až 17 let) a 5 mladých dospělých pacientů (věk 18 až
21 rok) s refrakterními solidními tumory, kdy většina z nich měla mozkový tumor jako primární
diagnózu. U všech účastníků studie se projevily nežádoucí účinky přípravku; ve většině byly tyto
účinky závažné (stupeň toxicity ≥3) a zahrnovaly i srdeční toxicitu. Nejčastějšími nežádoucími účinky
přípravku byly gastrointestinální toxicita, neutropenie, únava a zvýšená hodnota ALT. Riziko
srdečních nežádoucích účinků léku se jevilo vyšší u pediatrických pacientů s předchozí expozicí
účinkům srdečního ozařování nebo antracyklinu v porovnání s pediatrickými pacienty, u nichž k
předchozí expozici nedošlo. U těchto pediatrických pacientů bez předchozí expozice antracyklinům
nebo srdečnímu ozařování byla určena maximální tolerovaná dávka (MTD), (viz bod 5.1).

Byla provedena otevřená studie fáze 2 u 29 pacientů zahrnujících 27 pediatrických pacientů (věk 3 až
16 let) a 2 mladé dospělé pacienty (věk 18 až 19 let) s rekurentním/progresivním/refrakterním
gliomem vysokého stupně malignity nebo ependymomem. U žádné skupiny nebyly pozorovány
nežádoucí účinky 5. stupně. Nejčastějšími nežádoucími účinky spojenými s léčbou (≥10 %) byly
pokles počtu neutrofilů (6 pacientů [20,7 %]) a intrakraniální krvácení (3 pacienti [10,3 %]).

Stránka 17 z Byla provedena jednoramenná studie fáze 1/2 u 6 pediatrických pacientů (věk 13 až 16 let)
s pokročilým neresekovatelným GIST. Nejčastějšími nežádoucími účinky přípravku byly průjem,
nauzea, pokles počtu leukocytů, neutropenie a bolest hlavy, každý u 3 pacientů (50 %), převážně 1. a
2. stupeň závažnosti. U čtyř ze 6 pacientů (66,7 %) se objevily nežádoucí účinky spojené s léčbou 3–4.
stupně (3. stupeň – hypofosfatemie, neutropenie a trombocytopenie, každý u 1 pacienta , a 4. stupeň –
neutropenie u 1 pacienta). V rámci této studie nebyly hlášeny žádné závažné nežádoucí účinky nebo
nežádoucí účinky přípravku 5. stupně. Bezpečnostní profil v rámci klinické studie i publikací
odpovídá známému bezpečnostnímu profilu u dospělých.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Specifické antidotum při předávkování sunitinibem neexistuje a léčba předávkování má spočívat
v obecných podpůrných opatřeních. Eliminace nevstřebané léčivé látky, je-li indikována, lze docílit
zvracením nebo výplachem žaludku. Byly hlášeny případy předávkování, některé byly spojeny
s nežádoucími účinky odpovídajícími bezpečnostnímu profilu sunitinibu.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, inhibitory proteinkinázy
ATC kód: L01EX
Mechanismus účinku
Sunitinib působí jako inhibitor mnoha RTK (receptor tyrosine kinases), které se podílejí na růstu
tumoru, patologické angiogenezi a metastazující progresi karcinomu. Sunitinib byl identifikován jako
inhibitor receptorů pro růstový faktor z trombocytů (PDGFRα a PDGFRβ), receptorů pro vaskulární
endoteliální růstový faktor (VEGFR1, VEGFR2 a VEGFR3), receptoru faktoru kmenových buněk
(KIT), Fms-podobné tyrosinkinázy 3 (Fms-like tyrosine kinase-3, FLT3), receptoru kolonie
stimulujícího faktoru (CSF-1R) a receptoru pro neurotrofický faktor odvozený od gliálních buněk
(glial cell-line derived neurotrophic factor receptor, RET). Primární metabolit vykazoval
v biochemických a buněčných analýzách podobnou účinnost jako sunitinib.

Klinická účinnost a bezpečnost
Klinická bezpečnost a účinnost sunitinibu byla studována v léčbě pacientů s maligním
gastrointestinálním stromálním tumorem (GIST), kteří byli rezistentní k imatinibu (tj. byla u nich
zaznamenána progrese choroby v průběhu nebo následně po léčbě imatinibem) nebo imatinib
netolerovali (tj. byla u nich zaznamenána významná toxicita v průběhu léčby imatinibem, která
znemožnila další léčbu), v léčbě pacientů s metastazujícím karcinomem ledviny a v léčbě pacientů
s neresekovatelným pNET.

Účinnost přípravku je založena na době do progrese tumoru (time to tumor progression, TTP) a
zvýšení přežití u GIST, na přežití bez známek progrese (PFS, progression free survival) a na výskytu
objektivní odpovědi (ORR, objective response rates) u dosud neléčeného a/nebo na cytokiny
refrakterního MRCC a na PFS u pNET.

Stránka 18 z Gastrointestinální stromální tumory
Počáteční, otevřená fáze studie se zvyšující se dávkou byla provedena u pacientů s GIST poté, co
selhala léčba imatinibem v důsledku resistence nebo intolerance (medián maximální denní dávky
800 mg). Devadesát sedm pacientů bylo zařazeno v různých dávkách a režimech; 55 pacientů
dostávalo 50 mg v doporučeném léčebném režimu 4 týdny s léčbou/2 týdny bez léčby („režim 4/2“).

V této studii byl medián času do progrese (TTP) 34 týdnů (95% CI: 22, 46).

Randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie sunitinibu fáze 3 byla provedena u
pacientů s GIST, kteří netolerovali imatinib nebo u nichž byla zaznamenána progrese choroby
v průběhu nebo následně po léčbě imatinibem (medián maximální denní dávky 800 mg). V této studii
bylo randomizováno 312 pacientů (2:1) buď na léčbu 50 mg sunitinibu, nebo placebem perorálně
jednou denně v režimu 4/2 až do progrese choroby nebo odstoupení ze studie z jiného důvodu
(207 pacientů užívalo sunitinib a 105 pacientů užívalo placebo). Primárním cílovým parametrem této
studie byl čas do progrese tumoru definovaný jako čas od randomizace do první zaznamenané
objektivní progrese nádoru. V době předem specifikované průběžné analýzy byl medián TTP u
sunitinibu 28,9 týdne (95% CI: 21,3, 34,1) jako výsledek hodnocení zkoušejícími a 27,3 týdne (95%
CI: 16,0, 32,1) jako výsledek hodnocení nezávislými posuzovateli, což bylo statisticky významně déle
než hodnota TTP, která byla zaznamenána při užívání placeba, a to 5,1 týdne (95% CI: 4,4, 10,1) jako
výsledek hodnocení zkoušejícími a 6,4 týdne (95% CI: 4,4, 10,0) jako výsledek hodnocení
nezávislými posuzovateli. Rozdíl v celkovém přežití byl statisticky příznivější pro pacienty užívající
sunitinib [poměr rizika (HR): 0,491; (95% interval spolehlivosti: 0,290, 0,831)], riziko úmrtí bylo v
ramenu placeba dvakrát vyšší než v ramenu léčeném sunitinibem.

Následně po průběžné analýze účinnosti a bezpečnosti byla studie na doporučení nezávislé komise pro
monitorování dat a bezpečnosti (DSMB, Data Safety Monitoring Board) odslepena a pacientům ve
skupině s placebem byla následně nabídnuta otevřená léčba sunitinibem.

Sunitinib užívalo celkem 255 pacientů v otevřené fázi léčby, včetně 99 pacientů, kteří původně
dostávali placebo.

Analýza primárních a sekundárních cílových parametrů v otevřené fázi studie opětovně potvrdila
výsledky získané v době průběžné analýzy, tak jak ukazuje tabulka 2:

Tabulka 2. Souhrn cílových parametrů účinnosti (ITT populace) pro GIST

Dvojitě zaslepená léčbaa
Cílový
parametr
Medián (95% CI) Poměr rizika Placebová
cross-over
skupina léčbab Sunitinib Placebo (95% CI)
Hodnota
p
Primární
TTP (týdny)
Průběžná 27,3 (16,0; 32,1) 6,4 (4,4; 10,0) 0,329 (0,233; 0,466) <0,001 -
Závěrečná 26,6 (16,0; 32,1) 6,4 (4,4; 10,0) 0,339 (0,244; 0,472) <0.001 10,4 (4,3; 22,0)
Sekundární
PFS (týdny)c
Průběžná 24,1 (11,1; 28,3) 6,0 (4,4; 9,9) 0,333 (0,238; 0,467) <0,001 -
Závěrečná 22,9 (10,9; 28,0) 6,0 (4,4; 9,7) 0,347 (0,253; 0,475) <0,001 -
ORR (%)d
Stránka 19 z Průběžná 6,8 (3,7; 11,1) 0 (-) NA 0,006 -
Závěrečná 6,6 (3,8; 10,5) 0 (-) NA 0,004 10,1 (5,0; 17,8)
OS (týdny)e
Průběžná - - 0,491 (0,290; 0,831) 0,007 -
Závěrečná 72,7 (61,3; 83,0) 64,9 (45,7; 96,0) 0,876 (0,679; 1,129) 0,306 -

Zkratky: CI = interval spolehlivosti; ITT = intent-to-treat; NA = není k dispozici; ORR = výskyt
objektivní odpovědi; OS = celkové přežití; PFS = doba přežití bez progrese; TTP = doba do progrese
tumoru.
a Výsledky dvojitě zaslepené léčby na ITT populaci s užitím centrálního radiologického vyhodnocení, jak
požadováno
b Výsledky účinnosti na 99 pacientech, kteří přešli po odslepení z ramene s placebem na léčbu sunitinibem.
Vstupní výsledky byly při změně anulovány a analýzy účinnosti byly založené na hodnocení zkoušejícími.
c Průběžné číselné hodnoty PFS byly aktualizovány na základě přepočtu původních dat.
d Výsledky výskytu objektivní odpovědi jsou stanoveny jako procento pacientů, u nichž byla potvrzena
odpověď s 95% intervalem spolehlivosti.
e Medián nebyl doposud dosažen, protože zatím nebyla získána všechna data.

Medián OS u ITT populace byl 72,7 týdne v ramenu léčeném sunitinibem a 64,9 týdne v ramenu
s placebem (HR: 0,876; 95% CI: 0,679, 1,129; p=0,306). V rámci této analýzy byli do ramene
s placebem zahrnuti i pacienti randomizovaní původně do této skupiny, kteří následně obdrželi
otevřenou léčbu sunitinibem.

Dosud neléčený metastazující renální karcinom
Fáze 3 randomizované, multicentrické, mezinárodní studie hodnotící účinnost a bezpečnost sunitinibu
v porovnání s interferonem-α byla provedena u pacientů s dosud neléčeným MRCC. Bylo
randomizováno 750 pacientů do léčebných ramen v poměru 1:1; byli léčeni buď sunitinibem
v opakovaných 6týdenních cyklech, sestávajících z perorálního podávání 50 mg denně po dobu
týdnů, po kterých následuje 2týdenní pauza (režim 4/2) nebo interferon-α podávaný subkutánní
injekcí v dávce 3 miliony jednotek (million units, MU) první týden, 6 MU druhý týden a 9 MU třetí
týden a dále 3krát týdně v po sobě nenásledujících dnech.

Medián délky trvání léčby byl 11,1 měsíce (rozmezí: 0,4–46,1) u léčby sunitinibem a 4,1 měsíce
(rozmezí: 0,1–45,6) u léčby interferonem-α. Závažné nežádoucí účinky spojené s léčbou byly hlášeny
u 23,7 % pacientů, kteří dostávali sunitinib, a u 6,9 % pacientů, kteří dostávali interferon-α. Z důvodu
nežádoucích účinků byla léčba ukončena ve 20 % u sunitinibu a 23 % u interferonu-α. K přerušení
léčby došlo u 202 pacientů (54 %) užívajících sunitinib a u 141 pacientů (39 %) užívajících interferon-
α. Ke snížení dávky došlo u 194 pacientů (52 %) užívajících sunitinib a u 98 pacientů (27 %)
užívajících interferon-α. Pacienti byli léčeni až do progrese onemocnění nebo vyřazení ze studie.
Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo PFS. Plánovaná průběžná analýza ukázala statisticky
signifikantní převahu sunitinibu oproti interferonu-α, v této studii byl medián PFS pro skupinu léčenou
sunitinibem 47,3 týdne v porovnání s 22,0 týdny pro skupinu léčenou interferonem-α; HR byl 0,(95% interval spolehlivosti: 0,320; 0,539, p-hodnota <0,001). Ostatní cílové parametry zahrnovaly
ORR, OS a bezpečnost. Základní radiologické hodnocení bylo ukončeno po dosažení primárního
cílového parametru. V závěrečné analýze byl výskyt objektivní odpovědi na léčbu jako výsledek
hodnocení zkoušejícími v rameni se sunitinibem 46 % (95% CI: 41 %, 51 %) a v rameni
s interferonem-α 12,0 % (95% CI: 9 %, 16 %), (p<0,001).

Léčba sunitinibem byla spojena s delším přežitím v porovnání s interferonem-α. Medián celkového
přežití byl 114,6 týdne v rameni se sunitinibem (95% CI: 100,1; 142,9) a 94,9 týdne v rameni
s interferonem-α (95% CI: 77,7; 117,0) s HR 0,821 (95% CI: 0,673; 1,001; p=0,0510 podle
nestratifikovaného log-rank testu).

Stránka 20 z Celková doba přežití bez progrese a celkové přežití pozorované u ITT populace, která byla vyšetřena
základním radiologickým laboratorním hodnocením, jsou shrnuty v tabulce 3.

Tabulka 3. Souhrn cílových parametrů účinnosti (ITT populace) pro dosud neléčený mRCC

Souhrn doby přežití bez progrese (PFS) Sunitinib (n=375) IFN-α (n=375)
Subjekt hodnocení, u kterého nenastala
progrese, nebo nezemřel [n (%)] 161 (42,9) 176 (46,9)
Subjekt hodnocení, u kterého byla pozorována
progrese nebo zemřel [n (%)] 214 (57,1) 199 (53,1)
PFS (týdny)
Kvartil (95% CI)
25 % 22,7 (18,0; 34,0) 10,0 (7,3; 10,3)
50 % 48,3 (46,4; 58,3) 22,1 (17,1; 24,0)
75 % 84,3 (72,9; 95,1) 58,1 (45,6; 82,1)
Nestratifikovaná analýza
Poměr rizika (sunitinib versus IFN-α) 0,95% CI pro poměr rizika (0,4316; 0,6430)
Hodnota pa <0,Souhrn celkového přežití
U subjektu hodnocení není známo, zda zemřel
[n (%)] 185 (49,3) 175 (46,7)
Sledovaný subjekt hodnocení zemřel [n (%)] 190 (50,7) 200 (53,3)
OS (týdny)
Kvartil (95% CI)
25 % 56,6 (48,7; 68,4) 41,7 (32,6; 51,6)
50 % 114,6 (100,1; 142,9) 94,9 (77,7; 117,0)
75 % NA (NA, NA) NA (NA, NA)
Nestratifikovaná analýza
Poměr rizika (sunitinib versus IFN-α) 0,95% CI pro poměr rizika (0,6730; 1,0013)
Hodnota pa 0,
Zkratky: CI = interval spolehlivosti; INF-α = interferon alfa; ITT = intent-to-treat; n = počet pacientů, NA = není
k dispozici; OS = celkové přežití; PFS = doba přežití bez progrese.
a z dvoustranného log-rank testu

Na cytokiny refrakterní metastazující karcinom ledviny
Fáze 2 studie sunitinibu byla provedena u pacientů, kteří byli refrakterní k předchozí cytokinové léčbě
interleukinem-2 nebo interferonem-α. Šedesát tři pacientů užívalo zahajovací dávku 50 mg sunitinibu
perorálně jednou denně po dobu 4 po sobě jdoucích týdnů, následovaných 2 týdny bez léčby tak, aby
byl zachován úplný 6týdenní cyklus (režim 4/2). Primárním cílovým parametrem účinnosti byl výskyt
objektivní odpovědi vycházející z kritérií hodnocení odpovědi u solidních tumorů (Response
Evaluation Criteria in Solid Tumor, RECIST).

V této studii byl výskyt objektivní odpovědi 36,5 % (95% CI: 24,7 %, 49,6 %) a medián TTP
37,7 týdne (95% CI: 24,0, 46,4).

Stránka 21 z Potvrzující, otevřená, jednoramenná, multicentrická studie hodnotící účinnost a bezpečnost sunitinibu
byla provedena u pacientů s MRCC, kteří byli refrakterní k předchozí cytokinové terapii. Sto šest
pacientů užívalo minimálně jednu 50mg dávku sunitinibu v režimu 4/2.

Primárním cílovým parametrem účinnosti této studie byl výskyt objektivní odpovědi. Sekundární
cílové parametry zahrnovaly TTP, trvání odpovědi (duration of response, DR) a celkové přežití.
V této studii byl výskyt objektivní odpovědi 35,8 % (95% CI: 26,8; 47,5). Medián DR a OS nebyl
zatím dosažen.

Pankreatické neuroendokrinní tumory
Podpůrné nezaslepené multicentrické klinické hodnocení fáze 2 stanovilo účinnost a bezpečnost
podávání sunitinibu 50 mg denně (v monoterapii) podle plánu 4/2 u pacientů s neresekovatelnými
pNET. U kohorty 66 pacientů, kteří měli tumor z ostrůvkových buněk pankreatu, byla odpověď na
léčbu 17 % (primární cílový parametr).

Pivotní multicentrické, mezinárodní, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované
klinické hodnocení fáze 3 podání sunitinibu (v monoterapii) bylo provedeno u pacientů
s neresekovatelnými pNET.
Pacienti museli mít zdokumentovanou progresi onemocnění podle RECIST kritérií během
předcházejících 12 měsíců. Pacienti byli dále randomizováni (1:1) a užívali buď sunitinib v dávce
37,5 mg jednou denně bez plánované přestávky v terapii (n=86), nebo placebo (n=85).
Primárním cílem bylo porovnat délku přežití bez progrese onemocnění u pacientů, kteří užívali
sunitinib, oproti pacientům, kteří užívali placebo. Dalším cílovým parametrem bylo porovnat OS,
ORR, PRO a bezpečnost užívání daného přípravku.
Demografické údaje mezi skupinou užívající sunitinib a skupinou užívající placebo byly srovnatelné.
Navíc 49 % pacientů, kteří užívali sunitinib, mělo endokrinně nefunkční tumor, oproti 52 % pacientů,
kteří užívali placebo, a 92 % pacientů z obou skupin mělo jaterní metastázy.

Použití analog somatostatinu bylo v této studii povoleno.

Celkově 66 % pacientů, kteří užívali sunitinib, podstoupilo dříve systémovou léčbu, ve srovnání se
72 % pacientů, kteří užívali placebo. Navíc 24 % pacientů, kteří užívali sunitinib, podstoupilo léčbu
analogy somatostatinu ve srovnání s 22 % pacientů, kteří užívali placebo.

Bylo pozorováno klinicky signifikantní zlepšení PFS dle hodnocení zkoušejících při užívání sunitinibu
ve srovnání s placebem. Medián PFS byl 11,4 měsíce v ramenu, které užívalo sunitinib, ve srovnání
s 5,5 měsíce v ramenu, které užívalo placebo [HR (poměr rizika pro definovanou kohortu
k průměrnému riziku populace): 0,418 (95% CI: 0,263; 0,662) p=0,0001)]; podobné výsledky progrese
onemocnění byly pozorovány, když hodnocení léčebné odpovědi bylo založeno na aplikaci RECIST
kritérií na hodnocení velikosti tumoru zkoušejícími – viz tabulka 4. Poměr rizika favorizující použití
sunitinibu byla pozorována u všech podskupin podle hodnocených základních charakteristik včetně
počtu předchozích systémových terapií. Celkově 29 pacientů v rameni sunitinib a 24 v rameni
s placebem nepodstoupilo dříve žádnou systémovou léčbu; mezi těmito pacienty byl poměr rizika pro
PFS 0,365 (95% CI: 0,156; 0,857), p=0,0156. Podobně u 57 pacientů v rameni se sunitinibem
(28 pacientů s jednou předcházející systémovou léčbou a 29 pacientů se dvěma nebo více předchozími
systémovými léčbami) a 61 pacientů v rameni s placebem (25 pacientů s jednou předcházející
systémovou léčbou a 36 pacientů se dvěma nebo více předchozími systémovými léčbami), byl poměr
rizika pro PFS 0,456 (95% CI: 0,264; 0,787), p=0,0036.

Analýza senzitivity pro PFS byla vedena tam, kde byla progrese založena na hodnocení velikosti
nádoru hlášeného zkoušejícími a kde všechny subjekty cenzorované z jiných důvodů než ukončení
studie byly léčeny jako případy s PFS. Tato analýza poskytla konzervativní odhad léčebného účinku
sunitinibu a podpořila primární analýzu, demonstrující poměr rizika 0,507 (95% CI: 0,350; 0,733),
p=0,000193. Pivotní studie u pankreatických NET byla ukončena předčasně na doporučení nezávislé
komise pro sledování léčiv a primární cílový parametr byl založen na hodnocení zkoušejících, obojí
mohlo ovlivnit odhadovaný léčebný efekt.
V zájmu vyřazení zkreslení v hodnocení PFS zkoušejícími byla provedena BICR skenů, která
Stránka 22 z podpořila hodnocení zkoušejících, jak ukazuje tabulka 4.

Tabulka 4. Výsledky účinnosti u pNET ze studie fáze
Parametr účinnosti Sunitinib (n=86) Placebo (n=85) Poměr rizika (95% CI) Hodnota p
Přežití bez známek progrese
(PFS) podle hodnocení
zkoušejícího [medián, měsíce
(95% CI)]
11,(7,4; 19,8)
5,(3,6; 7,4)
0,(0,263; 0,662) 0,0001a
Přežití bez známek progrese
(PFS) [medián, měsíce (95%
CI)] podle hodnocení odpovědi
tumoru založeném na aplikaci
RECIST kritérií na hodnocení
velikosti tumoru zkoušejícím
12,(7,4; 16,9)
5,(3,5; 6,0)
0,(0,252; 0,640) 0,000066a
Přežití bez známek progrese
(PFS) [medián, měsíce (95%
CI)] podle zaslepené nezávislé
centrální revize hodnocení
tumoru
12,(11,1; 20,6)
5,(3,8; 7,2)
0,(0,181; 0,546) 0,000015a
Celkové přežití [5leté
sledování] [medián, měsíce
(95% CI)]
38,(25,6; 56,4)
29,(16,4; 36,8)
0,(0,504; 1,057) 0,0940a
Výskyt objektivní odpovědi
[%, (95% CI)]
9,(3,2; 15,4) 0 NA 0,0066b

Zkratky: CI=interval spolehlivosti, n=počet pacientů, NA=není k dispozici, pNET=pankreatické
neuroendokrinní tumory, RECIST=kritéria pro vyhodnocení odpovědi u solidních tumorů.
a dvoustranný nestratifikovaný log-rank test
b Fisherův exaktní test

Obrázek 1. Kaplan-Meierův graf PFS ve studii fáze 3 u pNET -

Stránka 23 z

Zkratky: CI = interval spolehlivosti, N = počet pacientů, PFS = doba přežití bez progrese,
pNET = pankreatické neuroendokrinní tumory.

Data pro celkové přežití v době ukončení studie [20,6 měsíce (95% CI: 20,6, medián nedosažen) pro
rameno se sunitinibem oproti NR (nedosaženo) v rameni s placebem (95% CI: 15,5, medián
nedosažen) HR: 0,409 (95% interval spolehlivosti: 0,187, 0,894), p=0,0204] nebyla konečná.
V rameni sunitinibu bylo hlášeno 9 úmrtí, v rameni placeba 21 úmrtí.

Při progresi onemocnění byli pacienti odslepeni a pacientům ve skupině s placebem byla nabídnuta
léčba sunitinibem v rozšířené otevřené studii. V důsledku předčasného ukončení studie byla všem
zbývajícím pacientům nabídnuta léčba sunitinibem v této rozšířené otevřené studii. Celkově z 85 pacientů (69,4 %) z ramene s placebem přešlo do otevřené studie se sunitinibem, která byla
určená pro pacienty po progresi onemocnění nebo pro pacienty, kteří po odslepení na konci studie,
byli v rameni s placebem. Data celkového přežití pozorovaná po 5letém sledování v této rozšířené
studii ukázala poměr rizika 0,730 (95% CI: 0,504; 1,057).

Výsledky z dotazníku European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life
Questionnaire (EORTC QLQ-C30) ukázaly, že celková se zdravím související kvalita života a
oblastí činností (fyzická, funkční, kognitivní, emocionální a společenská) byla u pacientů léčených
sunitinibem zachována ve srovnání s placebem s limitovaným výskytem nežádoucích
symptomatických účinků.

U pacientů s progredujícím, pokročilým/metastazujícím, dobře diferencovaným, neresekovatelným
pNET byla provedena mezinárodní multicentrická jednoramenná otevřená studie fáze 4 ke zhodnocení
účinnosti a bezpečnosti sunitinibu.

Sto šest pacientů (kohorta 61 dosud neléčených pacientů a kohorta 45 pacientů léčených v pozdějších
liniích) podstoupilo léčbu perorálně podávaným sunitinibem v dávce 37,5 mg jednou denně dle režimu
kontinuálního denního dávkování.
Medián PFS dle hodnocení zkoušejícího byl 13,2 měsíce a to jak v celkové populaci (95% CI: 10,9;
16,7), tak v dosud neléčené kohortě (95% CI: 7,4; 16,8).

Pediatrická populace
Zkušenosti s používáním sunitinibu u pediatrických pacientů jsou omezené (viz bod 4.2).
Stránka 24 z
Byla provedena studie perorálně podávaného sunitinibu fáze 1 s eskalací dávky u 35 pacientů
zahrnujících 30 pediatrických pacientů (3 až 17 let) a 5 mladých dospělých pacientů (věk: 18 až 21 let)
s refrakterními solidními tumory, kdy většina z nich měla při zařazení mozkový tumor jako primární
diagnózu. V první části studie byla pozorována dávku limitující kardiotoxicita, a proto byla studie
pozměněna, aby vyloučila pacienty s předchozí expozicí potenciálně kardiotoxickým terapiím (včetně
antracyklinů) nebo ozařování srdce. V druhé části studie zahrnující pacienty s předchozí
protinádorovou léčbou, ale bez rizikových faktorů pro srdeční toxicitu byl sunitinib všeobecně dobře
snášen a klinicky zvladatelný při dávce 15 mg/m2/denně (MTD) v režimu 4/2. Žádný ze subjektů
hodnocení nedosáhl úplné odpovědi nebo částečné odpovědi. Stabilní onemocnění bylo pozorováno u
pacientů (17 %). Jeden pacient s GIST byl zařazen s úrovní dávky 15 mg/m2, aniž by se prokázal
jakýkoliv přínos. Pozorované nežádoucí účinky přípravku byly celkově podobné účinkům
pozorovaným u dospělých (viz bod 4.8).

Byla provedena otevřená studie fáze 2 u 29 pacientů zahrnujících 27 pediatrických pacientů (3 až
16 let) a 2 mladé dospělé pacienty (18 až 19 let) s HGG nebo ependymomem. V době plánované
průběžné analýzy byla studie ukončena z důvodu nedostatečné kontroly onemocnění. Medián PFS byl
ve skupině s HGG 2,3 měsíce a ve skupině s ependymomem 2,7 měsíce. Medián OS byl ve skupině s
HGG 5,1 měsíce a ve skupině s ependymomem 12,3 měsíce. Nejčastějšími hlášenými nežádoucími
účinky spojenými s léčbou (≥10 %) byly v obou skupinách společně pokles počtu neutrofilů
(6 pacientů [20,7 %] a intrakraniální krvácení (3 pacienti [10,3 %]), (viz bod 4.8).

Výsledky studie fáze 1/2 s perorálně podávaným sunitinibem u 6 pediatrických pacientů s GIST ve
věku 13 až 16 let, kterým byl podáván sunitinib v režimu 4/2 v dávkách mezi 15 mg/m2 denně a
30 mg/m2 denně, a dostupné publikované údaje (20 pediatrických nebo mladých dospělých pacientů
s GIST) prokázaly, že léčba sunitinibem vedla ke stabilizaci onemocnění u 18 z 26 pacientů (69,2 %)
po selhání léčby imatinibem nebo s intolerancí imatinibu (16 z 21 pacienta se stabilním onemocněním)
nebo de novo/po operaci (2 z 5 pacientů se stabilním onemocněním). V rámci této studie fáze 1/2 bylo
u 3 ze 6 pacientů pozorováno stabilní onemocnění a progrese onemocnění (1 pacient dostával
neoadjuvantní a 1 pacient dostával adjuvantní imatinib). V rámci stejné studie byly u 4 ze 6 pacientů
(66,7 %) pozorovány nežádoucí účinky spojené s léčbou 3–4. stupně (3. stupeň – hypofosfatemie,
neutropenie a trombocytopenie, u 1 pacienta a 4. stupeň – neutropenie u 1 pacienta). V publikacích
jsou navíc u 5 pacientů uváděny tyto nežádoucí účinky přípravku 3. stupně: únava (2),
gastrointestinální nežádoucí účinky přípravku (včetně průjmu) (2), hematologické nežádoucí účinky
přípravku (včetně anémie) (2), cholecystitida (1), hypertyreóza (1) a mukozitida (1).

Populační farmakokinetická (PK) analýza a farmakokinetická/farmakodynamická (PK/PD) analýza
byla provedena v daném rozsahu s cílem extrapolovat cílové parametry PK a klíčové parametry
bezpečnosti a účinnosti sunitinibu u pediatrických pacientů s GIST (věk: 6 až 17 let). Tato analýza
byla založena na údajích shromážděných od dospělých s GIST nebo solidními tumory a od
pediatrických pacientů se solidními tumory. Na základě modelačních analýz se neprokázalo, že mladší
věk a menší velikost těla negativně ovlivňují odpověď na expozici sunitinibu v plazmě z hlediska
bezpečnosti a účinnosti. Neukázalo se, že poměr přínosů a rizika sunitinibu je negativně ovlivněn
mladším věkem nebo menší velikostí těla, ale je hlavně určován expozicí léku v plazmě.

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií se
sunitinibem u všech podskupin pediatrické populace pro léčbu karcinomu ledviny nebo ledvinné
pánvičky (s výjimkou nefroblastomu, nefroblastomatózy, sarkomu z jasných buněk, mezoblastického
nádoru ledvin, renálního medulárního karcinomu a rhabdoidního tumoru ledviny), (viz bod 4.2).

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií se
sunitinibem u všech skupin pediatrické populace pro léčbu gastrických a pankreatických NET
(s výjimkou neuroblastomu, neuroganglioblastomu a feochromocytomu), (viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika (PK) sunitinibu byla hodnocena u 135 zdravých dobrovolníků a u 266 pacientů se
Stránka 25 z solidními tumory. Farmakokinetické parametry byly během testování podobné jak u zdravých
dobrovolníků, tak u populace pacientů se všemi solidními tumory.

V dávkovacím rozmezí od 25 do 100 mg rostly proporcionálně s dávkou jak plocha pod křivkou
vývoje plazmatické koncentrace v čase (AUC), tak maximální koncentrace Cmax. Při opakovaném
denním podávání se sunitinib akumuluje 3 až 4krát a jeho primární aktivní metabolit 7 až 10krát.
Koncentrace sunitinibu v rovnovážném stavu a koncentrace jeho primárního aktivního metabolitu jsou
dosaženy v průběhu 10-14 dnů. Čtrnáctý den je kombinovaná plazmatická koncentrace sunitinibu a
jeho aktivního metabolitu 62,9-101 ng/ml, což je cílová koncentrace predikovaná z preklinických dat,
která inhibuje fosforylační receptor in vitro a následně působí zastavení růstu nádoru či jeho redukci
in vivo. Primární aktivní metabolit se podílí z 23 % až 37 % na celkové expozici. Během testování
režimů opakovaných denních podávání či opakovaných dávkovacích cyklů nebyly pozorovány žádné
signifikantní změny ve farmakokinetice sunitinibu či jeho primárního aktivního metabolitu.

Absorpce
Po perorálním podání sunitinibu jsou hodnoty Cmax pozorovány obecně v době 6 až 12 hodin do
dosažení maximální koncentrace (tmax) po podání.
Jídlo nemá žádný vliv na biologickou dostupnost sunitinibu.

Distribuce
Během studií vazba sunitinibu a jeho primárního aktivního metabolitu na lidské plazmatické proteiny
byla v in vitro vzorcích 95 %, resp. 90 % bez zjevné závislosti na koncentraci. Zdánlivý distribuční
objem sunitinibu (Vd) byl velký, 2230 l, což ukazuje na distribuci do tkání.

Metabolické interakce
In vitro počítané hodnoty Ki pro všechny zkoušené izoformy cytochromu P450 (CYP) (CYP1A2,
CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 a CYP4A9/11)
prokázaly, že sunitinib a jeho primární aktivní metabolit pravděpodobně neindukují klinicky
významnou měrou metabolismus jiných aktivních látek, které mohou být metabolizovány těmito
enzymy.

Biotransformace
Sunitinib je primárně metabolizován izoformou CYP, CYP3A4, který vytváří jeho primární aktivní
metabolit desethylsunitinib, který je dále metabolizován stejným izoenzymem.
Současnému podání sunitinibu se silnými CYP3A4 induktory či inhibitory je třeba se vyhnout, neboť
plazmatické hladiny sunitinibu mohou být alterovány (viz body 4.4 a 4.5).

Eliminace
Exkrece je primárně stolicí (61 %) s renální eliminací nezměněné aktivní látky a metabolitů
představující 16 % podané dávky. Sunitinib a jeho primární aktivní metabolit byly hlavními složkami
identifikovanými v plazmě, moči a ve stolici a představovaly 91,5 %, 86,4 % a 73,8 % radioaktivity ve
sloučených vzorcích, v uvedeném pořadí. Nevýznamné metabolity byly identifikovány v moči a
stolici, ale obecně nebyly nalezeny v plazmě. Celková perorální clearance (Cl/F) byla 34-62 l/hod. Po
perorálním podání zdravým dobrovolníkům byl eliminační poločas sunitinibu a jeho primárního
aktivního desethylmetabolitu přibližně 40-60 hodin a 80-110 hodin.

Současné podávání s léčivými přípravky, jež jsou inhibitory BCRP
Sunitinib je v podmínkách in vitro substrátem efluxového transportéru BCRP. Ve studii Asoučasné podávání s gefitinibem, inhibitorem BCRP, nemělo klinicky významný účinek na Cmax, ani
AUC sunitinibu, ani celkového léčiva (sunitinib + metabolit), (viz bod 4.5). V této multicentrické
otevřené studii fáze 1/2 byla zkoumána bezpečnost/snášenlivost, maximální tolerovaná dávka a
protinádorová aktivita sunitinibu v kombinaci s gefitinibem u subjektů s MRCC. Farmakokinetika
gefitinibu (250 mg denně) a sunitinibu (37,5 mg [kohorta 1, n=4] nebo 50 mg [kohorta 2, n=7] denně
v režimu 4 týdny s léčbou/2 týdny bez léčby) při současném podávání byla hodnocena jako sekundární
cíl studie. Změny v PK parametrech sunitinibu neměly žádný klinický význam a nenaznačovaly žádné
lékové interakce. Avšak vzhledem k relativně nízkému počtu subjektů (n=7+4) a středně velké
variabilitě mezi pacienty ve farmakokinetických parametrech je třeba při interpretacích PK lékových
Stránka 26 z interakcí zjištěných v této studii postupovat obezřetně.

Zvláštní populace

Porucha funkce jater
Sunitinib a jeho primární metabolit jsou metabolizovány převážně v játrech. Systémové expozice
jednorázové dávky sunitinibu byly u pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater
(stupeň A a B dle Childa-Pugha) v porovnání s pacienty s normální funkcí jater podobné. U pacientů s
těžkou poruchou funkce jater stupně C dle Childa-Pugha nebyly studie se sunitinibem prováděny.

Ze studií u pacientů s karcinomem byli vyloučeni pacienti s ALT nebo AST >2,5xULN (horní hranice
normálních hodnot), nebo >5,0xULN v rámci jaterních metastáz.

Porucha funkce ledvin
Populační PK analýza prokázala, že clearance sunitinibu (CL/F) nebyla ovlivněna clearancí kreatininu
(Clcr) v hodnoceném rozmezí (42-347 ml/min). Systémové expozice po jednotlivé dávce sunitinibu
byly u subjektů s těžkou poruchou funkce ledvin (Clcr <30 ml/min) v porovnání se subjekty
s normální funkcí ledvin (Clcr >80 ml/min) podobné. Ačkoliv sunitinib a jeho primární metabolit
nebyly u subjektů v terminálním stadiu funkce ledvin hemodialýzou eliminovány, celkové systémové
expozice byly ve srovnání se subjekty s normální funkcí ledvin nižší o 47 % u sunitinibu a o 31 % u
jeho primárního metabolitu.

Tělesná hmotnost, stav výkonnosti
Populační farmakokinetické analýzy na základě demografických dat ukazují, že není nutná úprava
počáteční dávky dle tělesné hmotnosti či stavu výkonnosti dle Eastern Cooperative Oncology Group
(ECOG).

Pohlaví
Dostupná data ukazují, že ženy mohou mít asi o 30 % nižší zdánlivou clearance sunitinibu (Cl/F) než
muži: tento rozdíl však nutně nevyžaduje úpravy počátečních dávek.

Pediatrická populace
Zkušenosti s použitím sunitinibu u pediatrických pacientů jsou omezené (viz bod 4.2). Byly
dokončeny populační PK analýzy databáze souhrnných údajů od dospělých pacientů s GIST a
solidními tumory a pediatrických pacientů se solidními tumory. Byly provedeny postupné modelační
analýzy kovariát s cílem vyhodnotit vliv věku a velikosti těla (celková tělesná hmotnost nebo celková
plocha povrchu těla) a rovněž dalších kovariát na důležité PK parametry sunitinibu a jeho aktivního
metabolitu. Kromě testovaných kovariát týkajících se věku a velikosti těla byl významnou kovariátou
pro zdánlivou clearance sunitinibu věk (čím mladší věk pediatrického pacienta, tím nižší clearance).
Podobně byla významnou kovariátou pro zdánlivou clearance aktivního metabolitu i plocha tělesného
povrchu (čím menší plocha povrchu těla, tím nižší clearance).

Na základě integrované populační PK analýzy dat shromážděných ze 3 pediatrických studií (2 studií
zabývajících se solidními nádory u pediatrických pacientů a 1 studie zabývající se pediatrickými
pacienty s GIST; věk: 6 až 11 let a 12 až 17 let) byla navíc významnou kovariátou pro zdánlivou
clearance sunitinibu a jeho aktivního metabolitu i výchozí plocha tělesného povrchu (BSA). Na
základě této analýzy se předpokládá, že dávka přibližně 20 mg/m2 denně u pediatrických pacientů
s BSA v rozmezí 1,10 až 1,87 m2 poskytne srovnatelné plazmatické expozice sunitinibu a jeho
aktivního metabolitu (mezi 75 a 125 % AUC) jako dávka 50 mg sunitinibu denně v režimu 4/2 u
dospělých s GIST (AUC 1233 ng.h/ml). U studií zabývajících se pediatrickými pacienty byla
počáteční dávka sunitinibu 15 mg/m2 (na základě maximální tolerované dávky identifikované ve studii
fáze 1 s eskalací dávky, viz bod 5.1), přičemž u pediatrických pacientů s GIST byla zvýšena na
22,5 mg/m2 a následně na 30 mg/m2 (nepřesáhla celkovou dávku 50 mg/den) v závislosti na
bezpečnosti/toleranci pacienta. U pediatrických pacientů s GIST byla také podle publikované literatury
vypočtená počáteční dávka 16,6 mg/m2 až 36 mg/m2 zvýšena až na 40,4 mg/m2 (nepřesáhla celkovou
dávku 50 mg/den).

Stránka 27 z 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ve studiích toxicity s opakovanou dávkou prováděných u potkanů a opic trvajících až 9 měsíců byly
primárně zjištěnými cílovými orgány nežádoucího působení gastrointestinální trakt (zvracení a průjem
u opic), nadledviny (kortikální kongesce a/nebo krvácení u potkanů a opic, s nekrózou následovanou
fibrózou u potkanů), hemolymfopoetický systém (hypocelularita kostní dřeně a lymfoidní deplece
thymu, sleziny a lymfatických uzlin), exokrinní pankreas (degranulace acinárních buněk s ojedinělou
nekrózou buněk), slinné žlázy (acinární hypertrofie), kosti/klouby (ztluštění epifyzárních štěrbin),
děloha (atrofie) a ovaria (snížený folikulární vývoj). Všechny nálezy se vyskytly po klinicky
významné plazmatické expozici sunitinibu. Navíc účinky pozorované v jiných studiích zahrnovaly
prodloužení QTc intervalu, snížení LVEF a testikulární tubulární atrofii, nárůst mezangiálních buněk
v ledvinách, krvácení v gastrointestinálním traktu a ústní sliznici, hypertrofii buněk adenohypofýzy.
Změny na děloze (atrofie endometria) a na epifyzárních štěrbinách (ztluštění metafýzy nebo dysplazie
chrupavky) jsou považovány za související s farmakologickým účinkem sunitinibu. Většina těchto
nálezů byla reverzibilní po 2 až 6 týdnech bez léčby.

Genotoxicita
Genotoxický potenciál sunitinibu byl hodnocen in vitro a in vivo. Při použití metabolické aktivace
jater potkanů nebyl sunitinib mutagenní u bakterií. Sunitinib nevyvolal in vitro strukturální
chromozomální aberace v lidských lymfocytech z periferní krve. Polyploidie (numerické
chromozomální aberace) byla pozorována in vitro v lidských lymfocytech z periferní krve jak za
přítomnosti, tak při absenci metabolické aktivace. Sunitinib nebyl klastogenní pro kostní dřeň potkanů
in vivo. Účinek hlavního aktivního metabolitu na genetickou toxicitu nebyl hodnocen.

Kancerogenita
V jednoměsíční studii pro stanovení rozmezí perorální dávky (0, 10, 25, 75, nebo 200 mg/kg/den) za
použití žaludeční sondy při kontinuálním denním podávání u ras H2 transgenních myší byly při
nejvyšších testovaných dávkách (200 mg/kg/den) pozorovány karcinom a hyperplazie Brunnerových
žláz duodena.

Byla provedena 6měsíční studie kancerogenity za použití žaludeční sondy s kontinuálním denním
dávkováním (0, 8, 25, 75 [sníženo na 50] mg/kg/den) u ras H2 transgenních myší. Byly pozorovány
gastroduodenální karcinomy, zvýšený výskyt hemangiosarkomů, a/nebo hyperplazie sliznice žaludku
při dávkách ≥25 mg/kg/den podávaných po dobu 1 nebo 6 měsíců (≥7,3x AUC pacientů
s doporučenou denní dávkou).

Ve 2leté studii kancerogenity na potkanech (0; 0,33; 1 nebo 3 mg/kg/den) vedlo podání sunitinibu
v 28denních cyklech následované 7denní pauzou bez dávky ke zvýšení výskytu feochromocytomů a
hyperplazie dřeně nadledvin u samců potkanů dostávajících 3 mg/kg/den po dobu >1 roku (≥7,8krát
AUC pacientů s doporučenou denní dávkou). Karcinom Brunnerových žláz duodena se objevil při
dávce ≥1 mg/kg/den u samic a při dávce 3 mg/kg/den u samců. Hyperplazie sliznice žaludku byla
patrná při dávce 3 mg/kg/den u samců, respektive se objevila při ≥0,9, 7,8 a 7,8násobku AUC pacientů
s doporučenou denní dávkou v uvedeném pořadí. Význam neoplastických zjištění pozorovaných u ras
H2 transgenních myší a ve studiích kancerogenity u potkanů při léčbě sunitinibem je nejasný.

Reprodukční a vývojová toxicita
U samců nebo samic potkanů nebyly ve studiích reprodukční toxicity zaznamenány žádné nežádoucí
účinky na fertilitu. Nicméně ve studiích toxicity s opakovanými dávkami prováděnými na potkanech a
opicích byly pozorovány při klinicky významné systémové expozici účinky na fertilitu samic
v podobě atrezie folikulů, degenerace žlutého tělíska, změn endometria v děloze a snížené hmotnosti
dělohy a ovarií. Byl pozorován účinek na fertilitu samců potkanů v podobě tubulární atrofie ve
varlatech, redukce spermií v nadvarlatech a koloidní deplece v prostatě a semenných váčcích při
plazmatické expozici odpovídající 25násobku systémové expozice u člověka.

Embryofetální mortalita u potkanů se projevovala signifikantním snížením počtu živých plodů,
zvýšeným počtem resorpcí, zvýšenou postimplantační ztrátou a celkovou ztrátou vrhu u 8 z 28 březích
samic při plazmatických expozicích odpovídajících 5,5násobku systémové expozice u člověka. U
Stránka 28 z králíků se jednalo o snížení hmotnosti gravidní dělohy a snížení počtu živých plodů způsobené
zvýšeným počtem resorpcí, zvýšenou postimplantační ztrátu a celkovou ztrátu vrhů u 4 ze 6 březích
samic při plazmatické expozici odpovídající 3násobku systémové expozice u člověka. Léčba potkanů
sunitinibem během organogeneze vedla k ovlivnění vývoje při ≥5 mg/kg/den, což se projevilo
zvýšeným výskytem kosterních malformací plodu, převážně charakterizovaných jako opožděná
osifikace hrudních/lumbálních obratlů; tyto účinky se vyskytly při plazmatické expozici odpovídající
5,5násobku systémové expozice u člověka. U králíků se ovlivnění vývoje projevilo zvýšenou incidencí
rozštěpu rtu při plazmatické expozici přibližně srovnatelné s klinickou a rozštěpu rtu a rozštěpu patra
při plazmatické expozici odpovídající 2,7násobku systémové expozice u člověka.

Sunitinib (0,3; 1,0; 3,0 mg/kg/den) byl hodnocen ve studii pre-a postnatálního vývoje u březích samic
potkanů. Při dávce >1 mg/kg/den došlo ke snížení tělesné hmotnosti samic během gestace a laktace,
nicméně až do dávky 3 mg/kg/den (očekávaná expozice >2,3x AUC pacientů s doporučenou denní
dávkou) nebyla pozorována žádná mateřská reprodukční toxicita. Snížení tělesné hmotnosti u potomků
bylo pozorováno během období před a po odstavení při dávce 3 mg/kg/den. Žádný rozvoj toxicity
nebyl pozorován při dávce 1 mg/kg/den (přibližná expozice ≥0,9x AUC pacientů s doporučenou denní
dávkou).


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Mannitol (E 421)
Sodná sůl kroskarmelosy
Povidon K Magnesium-stearát

Tělo a víčko tobolky

Klertis 12,5 mg tvrdé tobolky:
oxid titaničitý (E 171)
želatina
žlutý oxid železitý (E 172)
červený oxid železitý (E 172)

Klertis 25 mg tvrdé tobolky:
oxid titaničitý (E 171)
žlutý oxid železitý (E 172)
černý oxid železitý (E 172)
želatina
červený oxid železitý (E 172)

Klertis 50 mg tvrdé tobolky:
oxid titaničitý (E 171)
žlutý oxid železitý (E 172)
červený oxid železitý (E 172)
želatina

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

Stránka 29 z 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

28 tobolek v PVC/Aclar//Al blistru nebo 30 tobolek v HDPE lahvičce uzavřené bílým
polypropylenovým (PP) dětským bezpečnostním uzávěrem.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Egis Pharmaceuticals PLC
1106 Budapešť, Keresztúri út 30-Maďarsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Klertis 12,5 mg tvrdé tobolky: 44/445/19-C
Klertis 25 mg tvrdé tobolky: 44/446/19-C
Klertis 50 mg tvrdé tobolky: 44/447/19-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 6. 5. 2021


10. DATUM REVIZE TEXTU

6. 10.