Lamictal Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Lamotrigin se rychle a beze zbytku vstřebává ze střeva a nepodléhá významné metabolizaci při prvním
průchodu játry. Maximálních plazmatických koncentrací dosahuje lamotrigin asi 2,5 hodiny
po perorálním podání. Po požití potravy se doba nutná k dosažení maximálních koncentrací poněkud
prodlouží, avšak rozsah vstřebávání není ovlivněn.
Existuje značné interindividuální kolísání v hodnotách maximálních koncentrací v ustáleném stavu,
na druhé straně se však individuální koncentrace mění zřídka.

Distribuce

Na plazmatické bílkoviny se váže přibližně 55 % lamotriginu. Je velmi nepravděpodobné, že by
uvolnění z vazby na plazmatické bílkoviny mohlo navodit toxické projevy.

Distribuční objem představuje 0,92 až 1,22 l/kg.

Biotransformace

UDP-glukuronyltransferázy byly identifikovány jako enzymy odpovědné za metabolismus
lamotriginu.

Lamotrigin navozuje svůj vlastní metabolismus v mírném rozsahu závislém na dávce. Neexistuje však
důkaz o tom, že by lamotrigin ovlivňoval farmakokinetiku ostatních antiepileptik, a údaje svědčí
o tom, že pravděpodobně nedochází k interakci mezi lamotriginem a přípravky metabolizovanými
enzymy cytochromu P450.

Eliminace

Plazmatická clearance je u zdravých jedinců přibližně 30 ml/min. Clearance lamotriginu je hlavně
metabolická s následným vylučováním glukuronidovaných metabolitů do moče. Méně než 10 %

lamotriginu se vylučuje močí beze změny. Pouze asi 2 % metabolitů lamotriginu se vylučuje stolicí.
Clearance a poločas rozpadu nezávisejí na dávce. Plazmatický poločas eliminace u zdravých jedinců je
přibližně 33 hodin (v rozsahu 14 až 103 hodiny). Ve studii jedinců s Gilbertovým syndromem se
průměrná clearance snížila v porovnání s normálními koncentracemi o 32 %, avšak hodnoty byly
v rozmezí pozorovaném u celkové populace.

Poločas eliminace lamotriginu je do značné míry ovlivňován průvodní medikací.
Průměrný poločas se při souběžném podávání lamotriginu a léčiv indukujících glukuronidaci, jakými
jsou karbamazepin a fenytoin, snižuje přibližně na 14 hodin a při podávání lamotriginu pouze
s valproátem se zvyšuje v průměru na 70 hodin (viz bod 4.2).

Linearita

Farmakokinetika lamotriginu je lineární až do 450 mg, což byla nejvyšší testovaná dávka.

Zvláštní skupiny pacientů

Pediatrická populace
Clearance lamotriginu přepočtena na tělesnou hmotnost je vyšší u dětí než u dospělých. Nejvyšší
hodnoty clearance je dosaženo u dětí mladších než 5 let.
Poločas eliminace lamotriginu je obecně kratší u dětí než u dospělých, s průměrnou hodnotou
přibližně 7 hodin, pokud se lamotrigin podává spolu s induktory jaterních enzymů, jakými jsou
karbamazepin a fenytoin. Při současném podávání pouze valproátu se u dětí poločas eliminace zvyšuje
na 45 až 50 hodin (viz bod 4.2).

Kojenci ve věku 2 až 26 měsíců
U 143 pediatrických pacientů ve věku 2 až 26 měsíců vážících 3 až 16 kg a užívajících podobné
perorální dávky přepočtené na kg tělesné hmotnosti jako děti starší 2 let byla clearance snížená
ve srovnání se staršími dětmi se stejnou tělesnou hmotností. Průměrný poločas eliminace byl
odhadován na 23 hodiny u kojenců mladších než 26 měsíců léčených induktory jaterních enzymů,
136 hodin při souběžném užití s valproátem a 38 hodin u jedinců léčených bez induktorů/inhibitorů
enzymů. Variabilita perorální clearance byla vysoká u skupiny pediatrických pacientů ve věku 2 až
26 měsíců (47 %). Předpokládané sérové koncentrace u dětí od 2 do 26 měsíců byly obecně ve stejném
rozsahu, jako u starších dětí, ačkoliv je pravděpodobné, že u některých dětí s tělesnou hmotností menší
než 10 kg budou pozorovány vyšší hladiny Cmax.

Starší pacienti
Výsledky farmakokinetických analýz mladších a starších pacientů s epilepsií zaznamenaných
ve stejných studiích ukazují, že clearance lamotriginu se klinicky významně nezměnila. Po
jednotlivých dávkách klesla předpokládaná clearance o 12 % z 35 ml/min ve věkové skupině 20 let
a na 31 ml/min ve věkové skupině 70 let. Pokles po 48týdenní léčbě byl 10 %, ze 41 na 37 ml/min ve
skupině mladších i starších pacientů. Navíc byla zkoumána farmakokinetika lamotriginu
u 12 zdravých starších dobrovolníků po užití 150mg jednorázové dávky lamotriginu. Průměrná
clearance starších pacientů (0,39 ml/min/kg) se pohybuje v rozsahu průměrných hodnot clearance (od
0,31 do 0,65 ml/min/kg) získaných z proběhlých devíti klinických studií na mladších pacientech po
podání jednorázové dávky pohybující se od 30 do 450 mg.

Pacienti s poruchou funkce ledvin
Dvaceti dobrovolníkům s chronickým renálním selháním a dalším šesti hemodialyzovaným pacientům
byla podávána jednotlivá dávka 100 mg lamotriginu. Průměrné hodnoty clearance byly
0,42 ml/min/kg (u pacientů s chronickým renálním selháním), 0,33 ml/min/kg (v období mezi
hemodialýzami) a 1,57 ml/min/kg (v průběhu hemodialýz) ve srovnání se zdravými dobrovolníky, kde
byla tato hodnota 0,58 ml/min/kg. Průměrné poločasy eliminace byly 42,9 hodin (u pacientů
s chronickým renálním selháním), 57,4 hodin (v období mezi hemodialýzami) a 13 hodin (v průběhu
hemodialýz) ve srovnání se zdravými dobrovolníky, kde byla tato hodnota 26,2 hodin. Z celkového
množství lamotriginu v těle bylo v průměru 20 % (rozmezí = 5,6 až 35,1) eliminováno hemodialýzou

v průběhu čtyř hodin. Úvodní dávka pro tyto pacienty by se měla řídit původní medikací. U pacientů
s významnou poruchou funkce ledvin může být účinná snížená udržovací dávka (viz body 4.2 a 4.4).

Pacienti s poruchou funkce jater
Byly provedeny farmakokinetické studie s jednorázovou dávkou na 24 pacientech s různým stupněm
jaterního poškození a na 12 zdravých dobrovolnících sloužících jako kontrolní skupina. Střední
hodnota (medián) clearance lamotriginu byla 0,31, resp. 0,24, resp. 0,10 ml/min/kg ve skupinách
s poruchou funkce jater stupně A, resp. B, resp. C (podle Child-Pughovy klasifikace) ve srovnání
s 0,34 ml/min/kg ve skupině zdravých dobrovolníků. Úvodní, vzestupné a udržovací dávky by obecně
měly být snížené u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater (viz bod 4.2).