Lenalidomide fresenius kabi Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, jiná imunosupresiva. ATC kód: L04AX
Mechanismus účinku

Lenalidomid se váže přímo na cereblon, komponentu enzymového komplexu cullin-RING E3 ubikvitin
ligázy, zahrnující protein vážící poškozené 1 deoxyribonukleové kyseliny (DNA), cullin 4 (CUL4) a
regulátor cullinů 1 (Roc1). V hematopoetických buňkách lenalidomid vazbou na cereblon zvyšuje vazbu
substrátových proteinů Aiolos a Ikaros, lymfoidních transkripčních faktorů, což vede k jejich ubikvitinaci
a následné degradaci, což má přímé cytotoxické a imunomodulační následky.

Konkrétně lenalidomid inhibuje proliferaci a zvyšuje apoptózu některých hematopoetických nádorových
buněk (včetně plazmatických nádorových buněk MM, nádorových buněk folikulárního lymfomu a buněk
s delecemi na chromozomu 5), zvyšuje imunitu zprostředkovanou T buňkami a NK (Natural Killer)
buňkami a zvyšuje počet NK, T a NK T buněk. U myelodysplastických syndromů s delecí (5q)
lenalidomid selektivně inhibuje abnormální klony zvýšením apoptózy buněk s delecí (5q).
Kombinace lenalidomidu a rituximabu zvyšuje u buněk folikulárního lymfomu buněčnou cytotoxicitu
závislou na protilátkách (antibody dependent cellular cytotoxicity, ADCC) a přímou apoptózu nádoru.
Mechanismus účinku lenalidomidu také zahrnuje další účinky, např. antiangiogenní a proerytropoetické
vlastnosti. Lenalidomid inhibuje angiogenezi blokováním migrace a adheze endotelových buněk a
vytvářením vlásečnic, zvyšuje produkci fetálního hemoglobinu CD34+ hematopoetickými kmenovými
buňkami a inhibuje produkci prozánětlivých cytokinů (např. TNF-α a IL-6) monocyty.

Klinická účinnost a bezpečnost
Účinnost a bezpečnost lenalidomidu byla vyhodnocena v šesti studiích fáze 3 u nově diagnostikovaných
mnohočetných myelomů, ve dvou studiích fáze 3 u relabovaného refrakterního mnohočetného myelomu,
jedné studie fáze 3 a jedné studie fáze 2 u myelodysplastického syndromu, jedné studie fáze 2 u lymfomu
z plášťových buněk a jedné studie fáze 3 a jedné studie fáze 3 b u iNHL, jak je popsáno níže.

Nově diagnostikovaný mnohočetný myelom
• Udržovací léčba lenalidomidem u pacientů, kteří podstoupili ASCT
Bezpečnost a účinnost udržovací dávky lenalidomidu byly hodnoceny ve dvou multicentrických,
randomizovaných, dvojitě zaslepených, dvouramenných, placebem kontrolovaných studiích fáze 3 s
paralelními skupinami: CALGB 100104 a IFM 2005-02.

CALGB Vhodnými kandidáty byli pacienti ve věku 18 až 70 let s aktivním MM, vyžadujícím léčbu, u kterých
dříve po iniciální terapii nenastala progrese.

Během 90–100 dní po ASCT byli pacienti randomizováni v poměru 1:1 buď k léčbě udržovací dávkou
lenalidomidu nebo k užívání placeba v udržovací léčbě. Udržovací dávka byla 10 mg jednou denně 1. až
28. den opakovaných 28denních cyklů (zvýšená až na 15 mg jednou denně po 3 měsících v případě
absence toxicity limitující dávku) a léčba pokračovala až do progrese onemocnění.

Primárním cílovým parametrem účinnosti ve studii bylo přežití bez progrese (PFS) od randomizace do
data progrese nebo úmrtí, (cokoliv nastane dříve); studie nebyla nastavena pro cílový parametr celkového
přežití. Celkem bylo randomizováno 460 pacientů: 231 pacientů pro užívání lenalidomidu a 229 pacientů
pro užívání placeba. Demografické charakteristiky a charakteristiky vztahující se
k onemocnění pacientů byly v obou ramenech vyrovnané.

Studie byla odslepena na doporučení výboru pro monitorování dat po překonání prahové hodnoty pro
předem plánovanou prozatímní analýzu PFS. Po odslepení bylo pacientům v ramenu s placebem
umožněno přejít do druhého ramene a užívat lenalidomid před progresí onemocnění.

Výsledky PFS při odslepení po plánované předběžné analýzy s uzavírkou dat k 17. prosinci 2009 (15,měsíců následného sledování) ukázaly 62% snížení rizika progrese onemocnění nebo úmrtí ve prospěch
lenalidomidu (HR = 0,38; 95 % CI 0,27; 0,54; p < 0,001). Medián celkového PFS byl
33,9 měsíců (95 % CI NE; NE) v ramenu s lenalidomidem versus 19,0 měsíců (95 % CI 16,2; 25,6)
v ramenu s placebem.

Přínos z hlediska PFS byl pozorován jak v podskupině pacientů s úplnou odpovědí (CR), tak i v
podskupině pacientů, kteří CR nedosáhli.


V tabulce 7 jsou uvedeny výsledky studie s uzavírkou dat k 1. únoru 2016:

Tabulka 7: Souhrn údajů celkové účinnosti
lenalidomid
(n = 231)
placebo
(n = 229)
PFS posouzené zkoušejícím
Mediána PFS času, měsíce (95 % CI)b 56,9 (41,9; 71,7) 29,4 (20,7; 35,5)
HR [95 % CI]c; p-hodnotad 0,61 (0,48; 0,76); < 0,PFS2e
Mediána PFS2 času, měsíce (95 % CI)b 80,2 (63,3; 101,8) 52,8 (41,3; 64,0)
HR [95 % CI]c; p-hodnotad 0,61 (0,48; 0,78); < 0,Celkové přežití
Mediána času OS, měsíce (95 % CI)b 111,0 (101,8; NE) 84,2 (71,0; 102,7)
Četnost přežití po 8 letech, % (SE) 60,9 (3,78) 44,6 (3,98)
HR [95 % CI]c; p-hodnotad 0,61 (0,46; 0,81); < 0,Následné sledování
Mediánf (min, max), měsíce: všichni
přeživší pacienti
81,9 (0,0; 119,8) 81,0 (4,1; 119,5)
CI = interval spolehlivosti; HR = poměr rizika; max = maximum; min = minimum; NE = nestanovitelné; OS =
celkové přežití; PFS = přežití bez progrese;
a Medián je založený na Kaplan-Meierově odhadu.
b 95 % CI okolo mediánu.
c Založené na Coxově modelu proporcionálních rizik porovnávajícím funkce rizik spojených s indikovanými
léčebnými skupinami.
d p-hodnota je založená na nestratifikovaném log-rank testu Kaplan-Meierovy křivky rozdílů mezi indikovanými
skupinami.
e Průzkumový parametr (PFS2) Užívání lenalidomidu pacienty z ramene s placebem, kteří přešli do druhého ramene
před progresí onemocnění po odslepení studie, nebylo pokládáno za druhou linii léčby.
f Medián následného sledování po ASCT pro všechny přeživší pacienty.
Uzavírky údajů: 17. prosince 2009 a 1. února
IFM 2005-Vhodnými kandidáty byli diagnostikovaní pacienti ve věku < 65 let, kteří podstoupili léčbu ASCT a
dosáhli odpovědi alespoň v podobě stabilního onemocnění v období zlepšení hematologických parametrů.
Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1 buď k léčbě udržovací dávkou lenalidomidu nebo k užívání
placeba v udržovací léčbě. Po 2 cyklech konsolidace lenalidomidem (25 mg/den 1. až 21. den 28denního
cyklu) byla udržovací dávka 10 mg jednou denně 1. až 28. den opakovaných 28denních cyklů, zvýšená až
na 15 mg jednou denně po 3 měsících v případě absence toxicity limitující dávku. Léčba měla pokračovat
až do progrese onemocnění.

Primárním cílovým parametrem bylo PFS definované od randomizace do data progrese nebo úmrtí,
(cokoliv nastane dříve); studie nebyla nastavena pro cílový parametr celkového přežití. Celkem bylo
randomizováno 614 pacientů: 307 pacientů pro užívání lenalidomidu a 307 pacientů pro užívání placeba.

Studie byla odslepena na doporučení výboru pro monitorování dat po překonání prahové hodnoty pro
předem plánovanou prozatímní analýzu PFS. Po odslepení pacienti užívající placebo přešli před progresí
onemocnění na léčbu lenalidomidem. Léčba v ramenu užívajícím lenalidomid byla přerušena v rámci
proaktivního bezpečnostního opatření poté, co byla pozorována nerovnováha v SPM (viz bod 4.4).

Výsledky PFS při odslepení po plánované předběžné analýze s uzavírkou dat k 7. červenci 2010 (31,měsíců následného sledování) ukázaly 48% snížení rizika progrese onemocnění nebo úmrtí ve prospěch
lenalidomidu: (HR = 0,52; 95 % CI 0,41; 0,66; p < 0,001). Medián celkového PFS byl 40,1 měsíců (95 %
CI 35,7; 42,4) v ramenu užívajícím lenalidomid versus 22,8 měsíců (95 % CI 20,7; 27,4) v ramenu
užívajícím placebo.

Přínos z hlediska PFS v podskupině pacientů s úplnou odpovědí (CR) byl menší než v podskupině
pacientů, kteří CR nedosáhli.


Aktualizovaná hodnota PFS s použitím uzavírky 1. února 2016 (96,7 měsíců následného sledování)
nadále ukazuje výhodu PFS: HR = 0,57 (95% CI 0,47; 0,68; p < 0,001). Medián celkového PFS byl 44,měsíců (39,6; 52,0) v ramenu užívajícím lenalidomid versus 23,8 měsíců (95% CI 21,2; 27,3) v ramenu
užívajícím placebo. Pro PFS2 byla pozorovaná hodnota HR 0,80 (95 % CI 0,66; 0,98; p = 0,026) pro
lenalidomid versus placebo. Medián celkového PFS2 byl 69,9 měsíců (95% CI 58,1; 80,0) v ramenu
užívajícím lenalidomid versus 58,4 měsíců (95% CI 51,1; 65,0) v ramenu užívajícím placebo. Pro OS
byla pozorovaná hodnota HR 0,90 (95% CI 0,72; 1,13; p = 0,355) pro lenalidomid versus placebo.
Medián celkového času přežití byl 105,9 měsíců (95% CI 88,8; NE) v ramenu užívajícím lenalidomid
versus 88,1 měsíců (95% CI 80,7; 108,4) v ramenu s placebem.

• Lenalidomid v kombinaci s bortezomibem a dexamethasonem u pacientů, kteří nejsou vhodnými
kandidáty k transplantaci kmenových buněk
Studie SWOG S0777 hodnotila přidání bortezomibu k základnímu lenalidomidu a dexamethasonu, jako
iniciální léčbě, s následným pokračováním Rd až do progrese onemocnění u pacientů s dříve neléčeným
mnohočetným myelomem, kteří buď nebyli vhodnými kandidáty k transplantaci nebo byli vhodnými
kandidáty, ale nebyla u nich zamýšlena okamžitá transplantace.

Pacientům v ramenu dostávajícím lenalidomid, bortezomib a dexamethason (RVd) byl podáván perorálně
lenalidomid 25 mg/den 1. až 14. den, intravenózně bortezomib 1,3 mg/m2 1., 4., 8. a 11. den a perorálně
dexamethason 20 mg/den 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. a 12. den opakovaných 21denních cyklů až po dobu osmi
21denních cyklů (24 týdnů). Pacientům v ramenu užívajícím lenalidomid a dexamethason (Rd) byl
podáván perorálně lenalidomid 25 mg/den 1. až 21. den a perorálně dexamethason 40 mg/den 1., 8., 15. a
22. den opakovaných 28denních cyklů až po dobu šesti 28denních cyklů (24 týdnů). Pacienti v obou
ramenech pokračovali v užívání Rd: perorálně lenalidomid 25 mg/den 1. až 21. den a perorálně
dexamethason 40 mg/den 1., 8., 15. a 22. den opakovaných 28denních cyklů. Léčba pokračovala do
progrese onemocnění.

Primárním cílovým parametrem účinnosti ve studii bylo přežití bez progrese (PFS). Do studie byl
zahrnuto celkově 523 pacientů, s 263 pacienty randomizovanými do RVd a 260 pacienty
randomizovanými do Rd. Demografické základní charakteristiky a základní charakteristiky související s
onemocněním byly u pacientů mezi rameny dobře vyváženy.

Výsledky PFS, hodnocené Nezávislou revizní a posudkovou komisí IRAC (Independent Response
Adjudication Committee), vykazovaly v době primární analýzy, s datem uzávěrky údajů 5. listopadu (50,6 měsíce následného sledování), 24% snížení rizika progrese onemocnění nebo úmrtí ve prospěch
RVd (HR = 0,76; 95% CI 0,61; 0,94; p = 0,010). Medián celkového PFS byl 42,5 měsíce (95% CI 34,0;
54,8) v ramenu užívajícím RVd oproti 29,9 měsíce (95% CI 25,6; 38,2) v ramenu Rd. Přínos byl
pozorován bez ohledu na vhodnost kandidáta k transplantaci kmenových buněk.

V tabulce 8 jsou uvedeny výsledky studie, s datem uzávěrky údajů 1. prosince 2016, kde byl medián doby
následného sledování pro všechny přeživší pacienty 69,0 měsíců. Přínos ve prospěch RVd byl pozorován
bez ohledu na vhodnost kandidáta k transplantaci kmenových buněk.

Tabulka 8. Přehled celkových údajů týkajících se účinnosti
Iniciální léčba
RVd
(3týdenní cykly x 8)
(n = 263)
Rd
(4týdenní cykly x 6)
(n = 260)
PFS (měsíce) posouzené IRAC
Mediána času PFS, měsíce (95% CI)b 41,7 (33,1; 51,5) 29,7 (24,2; 37,8)
HR [95% CI]c; p-hodnotad 0,76 (0,62; 0,94); 0,Celkové přežití (měsíce)
Mediána času OS, měsíce (95% CI)b 89,1 (76,1; NE) 67,2 (58,4; 90,8)
HR [95% CI]c; p-hodnotad 0,72 (0,56; 0,94); 0,Odpověď – n (%)

Celková odpověď: CR, VGPR nebo PR 199 (75,7) 170 (65,4)
≥ VGPR 153 (58,2) 83 (31,9)
Následné sledování (měsíce)
Mediáne (min, max): všichni pacienti 61,6 (0,2; 99,4) 59,4 (0,4; 99,1)
CI = interval spolehlivosti; HR = poměr rizik; max = maximum; min = minimum; NE = nestanovitelné; OS =
celkové přežití; PFS = přežití bez progrese; CR = kompletní odpověď; PR = parciální odpověď; VGPR = velmi
dobrá parciální odpověď;
a Medián je založený na Kaplanově-Meierově odhadu.
b Dvoustranný 95% CI okolo mediánu doby.
c Založené na nestratifikovaném Coxově modelu proporcionálních rizik porovnávajícím funkce rizik spojených s
léčebnými skupinami (RVd:Rd).
d p-hodnota je založená na nestratifikovaném log-rank testu.
e Medián doby následného sledování byl vypočítán od data randomizace.
Datum uzávěrky údajů: 1. prosince
Aktualizované výsledky OS, s datem uzávěrky údajů 1. května 2018 (medián doby následného sledování
přeživších pacientů 84,2 měsíce), nadále vykazovaly vyšší OS ve prospěch RVd: HR = 0,73 (95% CI
0,57; 0,94; p=0,014). Podíl žijících pacientů po 7 letech byl 54,7 % v ramenu RVd oproti 44,7 % v
ramenu Rd.

• Lenalidomid v kombinaci s dexamethasonem u pacientů, kteří nejsou vhodnými kandidáty k
transplantaci kmenových buněk.
Bezpečnost a účinnost lenalidomidu byla hodnocena v multicentrické, randomizované, otevřené studii
fáze 3 se 3 rameny (MM-020) pacientů ve věku 65 let a starších nebo, pokud byli mladší 65 let, nebyli
kandidáty k transplantaci kmenových buněk, protože transplantaci kmenových buněk zamítli nebo pro ně
transplantace kmenových buněk není dostupná z cenového nebo jiného důvodu. Studie (MM-020)
porovnávala lenalidomid a dexamethason (Rd) podávaný po dvě různě dlouhá časová období (tj. do
progrese onemocnění [skupina Rd] nebo až po osmnáct 28denních cyklů [72 týdnů, skupina Rd18]) s
melfalanem, prednisonem a thalidomidem (MPT) po maximální dobu dvanácti 42denních cyklů (týdnů). Pacienti byli randomizováni (1:1:1) do 1 ze 3 léčebných ramen. Pacienti byli rozdělení v
randomizovaném režimu podle věku (≤ 75 versus > 75 let), stadia (ISS stadia I a II versus stadium III), a
země.

Pacientům v ramenech Rd a Rd18 bylo podáváno 25 mg lenalidomidu jednou denně 1. až 21. den
28denního cyklů dle protokolu. Dexamethason 40 mg byl podáván jednou denně 1., 8., 15. a 22. den
každého 28denního cyklu. Počáteční dávka a režim pro skupiny Rd a Rd18 byly upraveny dle věku a
renální funkce (viz bod 4.2). Pacientům starším 75 let byla podávána dávka dexamethasonu 20 mg denně
1., 8., 15. a 22. den každého 28denního cyklu. Všem pacientům byla během studie profalykticky
podávána antikoagulancia (nízkomolekulární heparin, warfarin, heparin, nízká dávka kyseliny
acetylsalicylové).
Primárním cílovým parametrem účinnosti v této studii bylo přežití bez progrese (PFS). Do studie bylo
zařazeno celkem 1623 pacientů, s 535 pacienty randomizovanými do Rd, 541 pacienty randomizovanými
do Rd18 a 547 pacienty randomizovanými do MPT. Demografické parametry a charakteristiky vztahující
se k onemocnění pacientů na začátku studie byly ve 3 skupinách vyrovnané: Všeobecně měli pacienti
zařazení do studie pokročilá stadia onemocnění: Z celkové populace ve studii mělo 41 % pacientů ISS
stadium III, 9 % mělo závažnou renální insuficienci (clearance kreatininu ([Clcr] < 30 ml/min). Medián
věku byl 73 ve 3 ramenech.

V tabulce 9 jsou uvedeny výsledky aktualizované analýzy PFS, PFS2 a OS s uzavírkou dat k 3. březnu
2014, kde byl medián doby následného sledování všech přeživších pacientů 45,5 měsíců:

Tabulka 9. Souhrn údajů celkové účinnosti
RD Rd18 MPT
(n = 535) (n = 541) (n = 547)
PFS – (měsíce) posouzené zkoušejícím
Mediánª PFS času, měsíce (95 % CI)b 26,0 (20,7; 29,7) 21,0 (19,7; 22,4) 21,9 (19,8; 23,9)
Poměr rizika [95 % CI]c, p-hodnotad

Rd vs MPT 0,69 (0,59; 0,80); <0,Rd vs Rd18 0,71 (0,61; 0,83); <0,Rd18 vs MPT 0,99 (0,86; 1,14); 0,PFS2e - (měsíce)
Mediána PFS2 času, měsíce (95 % CI)b 42,9 (38,1; 47,4) 40,0 (36,2; 44,2) 35,0 (30,4; 37,8)
HR [95 % CI]c; p-hodnotad
Rd vs MPT 0,74 (0,63; 0,86); <0,Rd vs Rd18 0,92 (0,78; 1,08); 0,Rd18 vs MPT 0,80 (0,69; 0,93); 0,Mediána času OS –měsíce (95 % CI)b 58,9 (56,0; NE) 56,7 (50,1; NE) 48,5 (44,2; 52,0)
Poměr rizika [95 % CI] c, p-hodnotad
Rd vs MPT 0,75 (0,62; 0,90); 0,Rd vs Rd18 0,91 (0,75; 1,09); 0,Rd18 vs MPT 0,83 (0,69; 0,99); 0,Následné (měsíce)
Mediánf (min, max): všichni
pacienti
40,8 (0,0; 65,9) 40,1 (0,4; 65,7) 38,7 (0,0; 64,2)
Myelomová odpověďg n (%)
CR 81 (15,1) 77 (14,2) 51 (9,3)
VGPR 152 (28,4) 154 (28,5) 103 (18,8)
PR 169 (31,6) 166 (30,7) 187 (34,2)
Celková odpověď: CR, VGPR, or PR 402 (75,1) 397 (73,4) 341 (62,3)
Trvání odpovědi - (měsíce)h
Mediána (95 % CI)b 35,0 (27,9; 43,4) 22,1 (20,3; 24,0) 22,3 (20,2; 24,9)
AMT = antimyelomová terapie; CI = interval spolehlivosti; CR = úplná odpověď; d = nízkodávkový dexamethason;
HR = poměr rizika; IMWG = mezinárodní pracovní skupina pro myelomy (International Myeloma Working Group);
IRAC = Nezávislá revizní a posudková komise (Independent Response Adjudication Committee); M = melfalan;
max = maximum; min = minimum; NE = nestanovitelné; OS = celkové přežití; P = prednison; PFS = přežití bez
progrese; PR = částečná odpověď; R = lenalidomid; Rd = Rd podaný až do zdokumentovámí progrese onemocnění;
Rd18 = Rd podané po dobu ≤ 18 cyklů; SE = standardní chyba; T = thalidomid; VGPR = velmi dobrá částečná
odpověď; vs = versus.
a Medián je založený na Kaplan-Meierově odhadu.
b 95 % CI okolo mediánu.
c Založené na Coxově modelu proporcionálních rizik porovnajícím funkce rizik spojených s indikovanými léčebnými
skupinami.
d P-hodnota je založená na nestratifikovaném log-rank testu Kaplan-Meierovy křivky rozdílů mezi indikovanými
skupinami.
e Průzkumový parametr (PFS2)
f Medián je jednorozměrná statistika bez cenzurované úpravy.
g Nejlepší odhad rozhodné odpovědi po dobu léčebné fáze klinické studie (pro definici každé kategorie odezvy,
uzavírka údajů = 24. květen 2013)
h Uzavírka údajů 24. května
• Lenalidomid v kombinaci s melfalanem a prednisonem následovaný udržovací terapií u
pacientů, kteří nejsou vhodnými kandidáty k transplantaci
Bezpečnost a účinnost lenalidomidu byla posuzována v multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené
studii (MM-015) fáze 3, se 3 paralelními rameny u pacientů, kterým bylo 65 let nebo více a jejich hladina
sérového kreatininu byla < 2,5 mg/dl. Studie porovnávala lenalidomid v kombinaci s melfalanem a
prednisonem (MPR) s nebo bez udržovací terapie lenalidomidem až do progrese onemocnění s
melfalanem a prednisonem po dobu maximálně 9 cyklů. Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1:1 do
jednoho ze 3 léčebných ramen. Pacienti byli náhodně rozděleni dle věku (≤ 75 vs. > 75 let) a stadia (ISS,
stadium I a II vs. stadium III).

Tato studie zkoumala použití kombinované terapie MPR (melfalan 0,18 mg/kg perorálně 1. až 4. den
opakovaných 28denních cyklů; prednison 2 mg/kg perorálně 1. až 4. den opakovaných 28denních cyklů;
a lenalidomid 10 mg/den perorálně 1. až 21. den opakovaných 28denních cyklů) k indukční terapii, až po

cyklů. Pacienti, kteří dokončili 9 cyklů nebo nebyli schopni dokončit 9 cyklů kvůli intoleranci, přešli na
udržovací terapii zahájenou lenalidomidem 10 mg perorálně 1. až 21. den opakovaných 28denních cyklů
až do progrese onemocnění.

Primárním cílovým parametrem účinnosti v této studii bylo přežití bez progrese (PFS). Do studie bylo
zařazeno celkem 459 pacientů, se 152 pacienty randomizovanými do MPR+R, 153 do MPR+p a pacienty randomizovanými do MPp+p. Demografické parametry a charakteristiky vztahující se k
onemocnění pacientů byly ve 3 ramenech vyrovnané: především přibližně 50 % pacientů zařazených do
každého ramene mělo následující charakteristiky: ISS stadium III, clearance kreatininu < 60 ml/min.
Medián věku byl 71 v ramenech MPR+R a MPR+p a 72 v ramenu MPp+p.

V tabulce 10 jsou uvedeny výsledky analýzy PFS, PFS2, OS s uzavírkou dat v dubnu 2013, kde byl
medián doby následného sledování všech přeživších pacientů 62,4 měsíce.

Tabulka 10. Souhrn údajů celkové účinnosti
MPR+R
(n = 152)
MPR+p
(n = 153)
MPp +p
(n = 154)
PFS - (měsíce) posouzené zkoušejícím
Mediána PFS času, měsíce (95 % CI) 27,4 (21,3; 35,0) 14,3 (13,2; 15,7) 13,1 (12,0; 14,8)
Poměr rizika [95 % CI]; p-hodnota
MPR+R vs MPp+p 0,37 (0,27; 0,50); <0,MPR+R vs MPR+p 0,47 (0,35; 0,65); <0,MPR+p vs MPp+p 0,78 (0,60; 1,01); 0,PFS2 - (měsíce) ¤
Mediána PFS2 času, měsíce (95 % CI) 39,7 (29,2; 48,4) 27,8 (23,1; 33,1) 28,8 (24,3; 33,8)
Poměr rizika [95 % CI]; p-hodnota
MPR+R vs MPp+p 0,70 (0,54; 0,92); 0,MPR+R vs MPR+p 0,77 (0,59; 1,02); 0,MPR+p vs MPp+p 0,92 (0,71; 1,19); 0,Celkové přežití (měsíce)
Mediána OS času, měsíce (95 % CI) 55,9 (49,1; 67,5) 51,9 (43,1; 60,6) 53,9 (47,3; 64,2)
Poměr rizika [95 % CI]; p-hodnota
MPR+R vs MPp+p 0,95 (0,70; 1,29); 0,MPR+R vs MPR+p 0,88 (0,65; 1,20); 0,MPR+p vs MPp+p 1,07 (0,79; 1,45); 0,Sledování (měsíce)
Medián (min, max): všichni pacienti 48,4 (0,8; 73,8) 46,3 (0,5; 71,9) 50,4 (0,5; 73,3)
Myelomová odpověď – posouzená zkoušejícím
n (%)

CR 30 (19,7) 17 (11,1) 9 (5,8)
PR 90 (59,2) 99 (64,7) 75 (48,7)
Stabilní onemocnění (SD) 24 (15,8) 31 (20,3) 63 (40,9)
Nevyhodnotitelná odpověď (NE) 8 (5,3) 4 (2,6) 7 (4,5)
Trvání odpovědi posouzené zkoušejícím
(CR+PR) - (měsíce)

Mediána (95 % CI) 26,5 (19,4; 35,8) 12,4 (11,2; 13,9) 12,0 (9,4; 14,5)
CI = interval spolehlivosti; CR = úplná odpověď; HR = poměr rizika; M = melfalan; NE = neodhadnutelné; OS =
celkové přežití; p = placebo; P = prednison; PD = pokročilé onemocnění; PR = částečná odpověď; R = lenalidomid;
SD = stabilní onemocnění, VGPR = velmi dobrá částečná odpověď.
ª Medián je založen na Kaplan-Meierově odhadu
¤ PFS2 (průzkumový parametr) byl pro všechny pacienty definovaný (ITT) jako čas od randomizace do začátku 3.
linie antimyelomové terapie (AMT) nebo úmrtí všech randomizovaných pacientů.

Podpůrné studie nově diagnostikovaného mnohočetného myelomu

Otevřená, randomizovaná, multicentrická studie fáze 3 (ECOG E4A03) byla provedena u 445 pacientů s
nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem; 222 pacientů bylo randomizováno do ramene
lenalidomid/nízká dávka dexamethasonu a 223 pacientů bylo randomizováno do ramene
lenalidomid/standardní dávka dexamethasonu. Pacientům randomizovaným do ramene s
lenalidomidem/standardní dávkou dexamethasonu bylo podáno 25 mg lenalidomidu denně 1. až 21. den
každých 28 dní a dexamethason 40 mg/den 1. až 4., 9. až 12. a v 17. až 20. den každých 28 dní po dobu
prvních čtyř cyklů. Pacientům randomizovaným do ramene s lenalidomidem/nízkou dávkou
dexamethasonu bylo podáno 25 mg lenalidomidu denně 1. až 21. den každých 28 dní a nízká dávka
dexamethasonu – 40 mg/den 1., 8., 15. a 22. den každých 28 dní.
V ramenu s lenalidomidem/nízkou dávkou dexamethasonu 20 pacientů (9,1 %) podstoupilo alespoň jedno
přerušení léčby v porovnání s 65 pacienty (29,3 %) ve skupině s lenalidomidem/standardní dávkou
dexamethasonu.

V post-hoc analýze byla pozorována nižší úmrtnost u skupiny s lenalidomidem/nízkou dávkou
dexamethasonu, a to 6,8 % (15/220), oproti 19,3 % (43/223) u skupiny s lenalidomidem/standardní
dávkou dexamethasonu, u populace pacientů s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem, při
mediánu sledování 72,3 týdnů.

Při delší době sledování má však rozdíl v celkovém přežití ve prospěch lenalidomidu/nízké dávky
dexamethasonu klesající tendenci.

Mnohočetný myelom s alespoň jednou předchozí terapií
Účinnost a bezpečnost lenalidomidu byla hodnocena ve dvou multicentrických, randomizovaných, dvojitě
zaslepených a placebem kontrolovaných studiích fáze 3 (MM-009 a MM-010) kontrolovaných
paralelními skupinami. Pacientům s mnohočetným myelomem, kteří absolvovali předchozí léčbu, byl
podáván buď lenalidomid s dexamethasonem, nebo jen dexamethason samotný. Ze 353 pacientů ve
studiích MM-009 a MM-010 užívajících lenalidomid/dexamethason bylo 45,6 % ve věku 65 let nebo
starších. Ze 704 pacientů hodnocených ve studiích MM-009 a MM-010 bylo 44,6 % ve věku 65 let nebo
starších.

V obou studiích užívali pacienti ve skupině lenalidomid/dexamethason (len/dex) 25 mg lenalidomidu
perorálně jednou denně 1. - 21. den a odpovídající placebové tobolky jednou denně 22. – 28. den každého
28denního cyklu. Pacienti ve skupině placebo/dexamethason (placebo/dex) užívali 1 tobolku placeba 1. –
28. den každého 28denního cyklu. Pacienti v obou léčebných skupinách užívali perorálně 40 mg
dexamethasonu jednou denně 1. – 4., 9. – 12. a 17. – 20. den každého 28denního cyklu po první 4 cykly
terapie. Dávka dexamethasonu byla po uplynutí 4 cyklů snížena na 40 mg jednou denně v 1. – 4. den
každého 28denního cyklu. V obou studiích léčba pokračovala až do progrese onemocnění. V obou
studiích byly povoleny úpravy dávek na základě klinických a laboratorních nálezů.

Primárním cílovým parametrem účinnosti v obou studiích byla doba do progrese (time to progression,
TTP). Celkem bylo v rámci studie MM-009 hodnoceno 353 pacientů; 177 ve skupině len/dex a 176 ve
skupině placebo/dex. Ve studii MM-010 bylo celkem hodnoceno 351 pacientů; 176 ve skupině len/dex a
175 ve skupině placebo/dex.

V obou studiích byly počáteční demografické parametry a parametry vztahující se k onemocnění u skupin
len/dex a placebo/dex srovnatelné. Obě populace pacientů vykazovaly medián věku 63 let a srovnatelný
poměr mužů a žen. Stav dle ECOG) byl u obou skupin srovnatelný, stejně jako počet a typ předchozích
terapií.

Podle plánu prováděná prozatímní analýza obou studií ukázala, že kombinace len/dex je statisticky
významně účinnější (p < 0,00001) než dexamethason samotný, co se týče primárního cílového parametru
účinnosti, TTP (medián délky pokračovací léčby činil 98,0 týdnů). Výskyt úplných odpovědí a celkových
odpovědí v ramenu len/dex byl také významně vyšší než v ramenuplacebo/dex, a to v obou studiích.
Výsledky těchto analýz následně vedly k odslepení obou studií, aby pacienti ve skupině placebo/dex
mohli užívat léčbu kombinací len/dex.


Rozšířená následná analýza účinnosti byla provedena s mediánem pokračovací léčby 130,7 týdne. Tabulka
11 souhrnně uvádí výsledky analýzy účinnosti pokračovací léčby – souhrnné studie MM-009 a MM-010.

V této souhrnné rozšířené analýze pokračovací léčby činil medián TTP 60,1 týdne (95 % interval
spolehlivosti: 44,3; 73,1) u pacientů léčených len/dex (n = 353) oproti 20,1 týdnům (95 % interval
spolehlivosti: 17,7; 20,3) u pacientů léčených placebem/dex (n = 351). Medián přežití bez progrese činil
48,1 týdne (95 % interval spolehlivosti: 36,4; 62,1) u pacientů léčených len/dex oproti 20,0 týdnům (95 %
interval spolehlivosti: 16,1; 20,1) u pacientů léčených placebem/dex. Medián délky léčby byl 44,0 týdny
(min: 0,1, max: 254,9) pro len/dex 23,1 týdne (min: 0,3; max: 238,1) pro placebo/dex. Četnost úplných
odpovědí (CR), částečných odpovědí (PR) a celkových odpovědí (CR+PR) ve skupině len/dex zůstává
významně vyšší než ve skupině placebo/dex, a to v obou studiích. Medián celkového přežití v rozšířené
analýze pokračovací léčby souhrnných studií je 164,3 týdny (95 % interval spolehlivosti: 145,1; 192,6) u
pacientů léčených len/dex oproti 136,4 týdnům (95 % interval spolehlivosti: 113,1; 161,7) u pacientů
léčených placebem/dex. Ačkoli 170 z 351 pacientů randomizovaných k léčbě placebem/dex dostávalo po
progresi onemocnění nebo odslepení studií lenalidomid, souhrnná analýza celkového přežití prokázala
statisticky významný prospěch v přežití skupiny původně léčené len/dex oproti skupině léčené
placebem/dex (HR = 0,833, 95 % interval spolehlivosti = [0,687; 1,009], p = 0,045).

Tabulka 11. Souhrn výsledků z analýz účinnosti od data ukončení rozšířené pokračovací léčby –
souhrnné studie MM-009 a MM-010 (ukončené 23. července 2008 a 2. března 2008 v tomto pořadí)
Cílový parametr len/dex
(n=353)
placebo/dex
(n=351)

Čas do události HR [95 % interval
spolehlivosti]
Hodnota pa
Čas do progrese
Medián [95 % interval
spolehlivosti], týdny
60,[44,3; 73,1]
20,[17,7; 20,3]
0,350 [0,287; 0,426],
p < 0,Přežití bez progrese
Medián [95 % interval
spolehlivosti, týdny
48,1 [36,4;62,1] 20,0 [16,1;20,1] 0,393 [0,326; 0,473],
p < 0,Celkové přežití
Medián [95 % interval
spolehlivosti], týdny
164,3 [145,1; 192,6] 136,4 [113,1; 161,7] 0,833 [0,687; 1,009],
p = 0,Četnost celkového přežití po roce
82 % 75 %
Výskyt odpovědí Pravděpodobnost [95 %
interval spolehlivosti], p-
hodnota b
Celková odpověď [n, %] 212 (60,1) 75 (21,4) 5,53 [3,97; 7,71], p < 0,Úplná odpověď [n, %] 58 (16,4) 11 (3,1) 6,08 [3,13; 11,80], p < 0,a Dvoustranný log-rank test, který porovnává křivky přežití mezi léčebnými skupinami.
b Dvoustranný chí-kvadrát test s korekcí kontinuity.

Myelodysplastické syndromy
Účinnost a bezpečnost lenalidomidu byla hodnocena u pacientů s anémií závislou na transfuzi v důsledku
myelodysplastických syndromů s nízkým rizikem nebo středním rizikem I. stupně, spojených s
cytogenetickou abnormalitou delece 5q, a to s dalšími cytogenetickými abnormalitami nebo bez nich, ve
dvou hlavních studiích: multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná,
3ramenná studie fáze 3, kde ve dvou skupinách byly podávány perorální dávky lenalidomidu (10 mg a mg) a v jedné skupině bylo podáváno placebo (MDS-004), a multicentrická, jednoramenná, otevřená
studie fáze 2 s lenalidomidem (10 mg) (MDS-003).

Výsledky uvedené níže zahrnují „intent to treat“ populaci hodnocenou ve studiích MDS-003 a MDS-004,
samostatně jsou uvedeny také výsledky v podskupině s izolovanou delecí 5q.


Ve studii MDS-004, v níž bylo rovnoměrně randomizováno 205 pacientů do skupin užívajících 10 mg
lenalidomidu, 5 mg lenalidomidu nebo placebo, sestávala primární analýza účinnosti z porovnání výskytu
odpovědi při nezávislosti na transfuzi v ramenech s 10 mg a 5 mg lenalidomidu oproti ramenu s placebem
(16 až 52 týdnů v dvojitě zaslepené fázi a celkem až 156 týdnů v otevřené fázi). U pacientů, u kterých
nebylo dosaženo alespoň mírné erytroidní odpovědi po 16 týdnech, byla léčba ukončena. Pacienti, u
kterých bylo dosaženo alespoň mírné erytroidní odpovědi, mohli v léčbě pokračovat, pokud nedošlo k
erytroidnímu relapsu, progresi onemocnění nebo nepřijatelné toxicitě. U pacientů, kteří v úvodu dostávali
placebo nebo 5 mg lenalidomidu a nedosáhli alespoň mírné erytroidní odpovědi po 16 týdnech léčby, byl
povolen přechod z placeba na 5 mg lenalidomidu nebo pokračování v léčbě vyššími dávkami
lenalidomidu (přechod z 5 mg na 10 mg).

Primární analýza účinnosti studie MDS-003, v níž 148 pacientů dostávalo lenalidomid v dávce 10 mg,
sestávala z vyhodnocení účinnosti léčby lenalidomidem dosažením hematopoetického zlepšení u pacientů
s myelodysplastickými syndromy s nízkým rizikem nebo středním rizikem I. stupně.

Tabulka 12. Souhrn výsledků z analýz účinnosti – studie MDS-004 (dvojitě zaslepená fáze)
a MDS-003, „intent to treat“ populace
Cílový parametr MDS-004
n = MDS-003
n = 10 mg†
n = 5 mg††
n = Placebo*
n = 10 mg
n = Nezávislost na transfuzi (≥ 182 dní)# 38
(55,1 %)
24
(34,8 %)
(6,0 %)
(58,1 %)
Nezávislost na transfuzi (≥ 56 dní)# 42
(60,9 %)
(47,8 %)
(7,5 %)
(65,5 %)
Medián do nezávislosti na transfuzi
(týdny)
4,6 4,1 0,3 4,Medián trvání nezávislosti na
transfuzi (týdny)
NR∞ NR NR 114,Medián zvýšení hemoglobinu, g/dl 6,4 5,3 2,6 5,† Pacienti léčení 10 mg lenalidomidu 21 dní v 28denních cyklech.
†† Pacienti léčení 5 mg lenalidomidu 28 dní v 28denních cyklech.
* Většina pacientů užívajících placebo ukončila léčbu ve dvojitě zaslepené fázi z důvodu nedostatečné účinnosti po
16 týdnech léčby, ještě před zahájením otevřené fáze.
# Spojené se zvýšením hemoglobinu o ≥ 1 g/dl.
∞ Nedosaženo (tzn. medián nebyl dosažen).

Ve studii MDS-004 bylo primárního cílového parametru nezávislosti na transfuzi (> 182 dní) dosaženo u
významně většího počtu pacientů s myelodysplastickými syndromy léčených 10 mg lenalidomidu v
porovnání s placebem (55,1 % vs. 6,0 %). Ze 47 pacientů s cytogenetickou abnormalitou izolované delece
5q, kteří byli léčeni 10 mg lenalidomidu, dosáhlo nezávislosti na transfuzi erytrocytů 27 pacientů (57,%).

Medián času do nezávislosti na transfuzi v ramenu léčeném 10 mg lenalidomidu činil 4,6 týdnů. Mediánu
doby trvání nezávislosti na transfuzi nebylo dosaženo v žádném léčebném ramenu, u pacientů léčených
lenalidomidem by však mohla překročit 2 roky. Medián zvýšení hemogloginu (Hgb) oproti výchozí
hodnotě činil v ramenu léčeném 10 mg lenalidomidu 6,4 g/dl.

Mezi další cílové parametry studie patřily: cytogenetická odpověď (v ramenu léčeném 10 mg
lenalidomidu byly pozorovány výrazné a mírné cytogenetické odpovědi u 30,0 %, resp. 24,0 % pacientů),
hodnocení kvality života (Health Related Quality of Life – HRQoL) a progrese do akutní myeloidní
leukemie. Výsledky cytogenetické odpovědi a HRQoL odpovídaly hodnocení primárního cílového
parametru, ve prospěch léčby lenalidomidem v porovnání s placebem.

Ve studii MDS-003 bylo nezávislosti na transfuzi (> 182 dní) dosaženo při léčbě 10 mg lenalidomidu u
velkého počtu pacientů s myelodysplastickými syndromy (58,1 %). Medián času do nezávislosti na
transfuzi činil 4,1 týdnů. Medián trvání nezávislosti na transfuzi byl 114,4 týdnů. Medián zvýšení

hemogloginu (Hgb) činil 5,6 g/dl. Výrazné a mírné cytogenetické odpovědi bylo dosaženo u 40,9 %, resp.
30,7 % pacientů.

Velký počet pacientů zařazených do studií MDS-003 (72,9 %) a MDS-004 (52,7 %) byl dříve léčený
erytropoetickými stimulancii.

Lymfom z plášťových buněk
Účinnost a bezpečnost lenalidomidu byla hodnocena u pacientů s lymfomem z plášťových buněk v
multicentrické, randomizované, otevřené studii fáze 2 oproti monoterapii lékem zvoleným zkoušejícím u
pacientů, kteří byli refrakterní k poslednímu režimu nebo relabovali jednou až třikrát (studie MCL-002).

Do studie byli zařazeni pacienti, kteří byli ve věku minimálně 18 let, s histologicky potvrzeným
lymfomem z plášťových buněk a na CT patrným onemocněním. Pacienti museli podstoupit předchozí
adekvátní léčbu nejméně jednou kombinací chemoterapeutického režimu. V době zařazení do studie také
museli být pacienti nezpůsobilí k intenzivní chemoterapii a/nebo transplantaci. Pacienti byli
randomizováni v poměru 2:1 do ramene léčeného lenalidomidem nebo do kontrolního ramene. Léčba
zvolená zkoušejícím byla vybrána před randomizací a sestávala buď z monoterapie chlorambucilem,
cytarabinem, rituximabem, fludarabinem nebo gemcitabinem.

Lenalidomid byl podáván perorálně v dávce 25 mg jednou denně po dobu prvních 21 dnů (D1 až D21)
opakujících se 28denních cyklů až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Pacientům se
středně těžkou renální insuficiencí byla podávána nižší počáteční dávka lenalidomidu, 10 mg jednou
denně ve stejném dávkovacím režimu.

Výchozí demografické hodnoty byly srovnatelné mezi ramenem léčeným lenalidomidem a kontrolním
ramenem. Obě populace pacientů vykazovaly medián věku 68,5 let se srovnatelným poměrem mužů a
žen. Stav tělesné výkonnosti ECOG byl mezi oběma skupinami srovnatelný, stejně jako počet
předchozích terapií.

Primárním cílovým parametrem účinnosti ve studii MCL-002 bylo přežití bez progrese (PFS).

Výsledky účinnosti pro populaci „intent-to-treat“ (ITT) byly hodnoceny nezávislou revizní komisí
(independent review committee – IRC), a jsou uvedeny v následující tabulce.

Tabulka 13. Souhrn výsledků účinnosti – studie MCL-002, „intent-to-treat“ populace
Lenalidomidové
rameno
n = Kontrolní
rameno
n = PFS
PFS, mediána [95 % CI]b (týdny) Sekvenční HR [% CI]e Sekvenční log-rank test, p-hodnotae

37,6 [24,0; 52,6]

22,7 [15,9; 30,1]
0,61 [0,44; 0,84]
0,Odpověďa, n (%)
Úplná odpověď (CR)

(4,7)

(0,0)
Částečná odpověď (PR)
Stabilní onemocnění (SD)b
Pokročilé onemocnění (PD)
Neprovedené/Chybějící
60 (35,3)
50 (29,4)
34 (20,0)
18 (10,6)
(10,7)
44 (52,4)
26 (31,0)
(6,0)
ORR (CR, Cru, PR), n (%) [95 % CI]c
p-hodnotae
68 (40,0)
[32,58; 47,78]
(10,7)d
[5,02; 19,37]
< 0,CRR (CR, Cru), n (%) [95 % CI]c
p-hodnotae
(4,7) [2,05; 9,06] 0 (0,0) [95,70; 100,00]
0,Trvání odpovědi, mediána [95 % CI] (týdny) 69,6 [41,1; 86,7] 45,1 [36,3; 80,9]
Celkové přežití HR [95 % CI]c
Log-rank test, p-hodnota
0,89 [0,62; 1,28]
0,
CI = interval spolehlivosti; CRR = poměr úplné odpovědi; CR = úplná odpověď; CRu = úplná odpověď
nepotvrzená; DMC = Výbor pro monitorování dat (Data Monitoring Committee); ITT = intent-to-treat; HR = poměr
rizika; KM = Kaplan-Meier; MIPI = mezinárodní prognostický index lymfomu z plášťových buněk (Mantle Cell
Lymphoma International Prognostic Index); NA = nestanovitelné; ORR = poměr celkové odpovědi; PD = pokročilé
onemocnění; PFS = přežití bez progrese; PR = částečná odpověď; SCT = transplantace kmenových buněk; SD:
stabilní onemocnění; SE = standardní chyba.
a Medián je založen na Kaplan-Meierově odhadu.
b Rozsah byl vypočítán jako 95% CI kolem mediánu doby přežití.
c Průměr a medián jsou jednorozměrné statistické údaje bez úpravy k cenzorování.
d Stratifikace proměnných zahrnovala dobu od diagnózy do první podané dávky (< 3 roky a ≥ 3 roky), dobu od
poslední předchozí systémové protilymfomové terapie do první podané dávky (< 6 měsíců a ≥ 6 měsíců), předchozí
transplantaci kmenových buněk (ano nebo ne) a index MIPI na počátku studie (nízké, střední a vysoké riziko).
e Sekvenční test vycházel z váženého průměru statistického log-rank testu za použití nestratifikovaného log-rank
testu nárůstu velikosti vzorku a nestratifikovaného log-rank testu primární analýzy. Vážený průměr vycházel ze
sledování událostí v době, kdy se konalo třetí setkání DMC, a z rozdílu mezi pozorovanými a očekávanými
událostmi v čase hlavní analýzy. Přidružený sekvenční poměr rizika a tomu odpovídající 95 % interval spolehlivosti
jsou zobrazeny.

V ITT populaci ve studii MCL-002 bylo celkové zjevné zvýšení časných úmrtí do 20 týdnů v ramenu s
lenalidomidem 22/170 (13 %) případů v porovnání s 6/84 (7 %) případy v kontrolním ramenu. U pacientů
s vysokou nádorovou zátěží byly odpovídající údaje 16/81 (20 %) a 2/28 (7 %) (viz bod 4.4).

Folikulární lymfom
AUGMENT-CC-5013-NHL-
Účinnost a bezpečnost lenalidomidu v kombinaci s rituximabem versus rituximab a placebo byly
hodnoceny u pacientů s relabujícím/refrakterním iNHL, včetně FL, v multicentrické, randomizované,
dvojitě zaslepené, kontrolované studii fáze 3 (CC-5013-NHL-007 [AUGMENT]).

Celkem 358 pacientů ve věku nejméně 18 let s histologicky potvrzeným MZL nebo FL stupně 1, 2 nebo
3a (CD20+ zjištěné průtokovou cytometrií nebo histochemicky) bylo dle hodnocení zkoušejícího nebo
místního patologa randomizováno v poměru 1:1. Pacienti byli dříve léčeni nejméně jednou předcházející
systémovou chemoterapií, imunoterapií nebo chemoimunoterapií.

Lenalidomid byl podáván perorálně v dávce 20 mg jednou denně prvních 21 dní opakovaných 28denních
cyklů nebo do výskytu nepřijatelné toxicity. Dávka rituximabu byla 375 mg/m2 každý týden v 1. cyklu
(1., 8., 15, a 22. den) a 1. den každého 28denního cyklu ve 2. až 5. cyklu. Všechny výpočty dávek
rituximabu byly založeny na ploše tělesného povrchu pacienta (BSA) při použití skutečné tělesné
hmotnosti pacienta.

Základní demografické charakteristiky a charakteristiky vztahující se k onemocnění byly mezi léčebnými skupinami obdobné.

Primárním cílem studie bylo srovnat účinnost lenalidomidu v kombinaci s rituximabem, s rituximabem a
placebem u pacientů s relabujícím/refrakterním FL stupně 1, 2 nebo 3a nebo MZL. Stanovení účinnosti
bylo založeno na PFS jako primárním cílovém parametru hodnoceného IRC za použití kritérií
Mezinárodní pracovní skupiny (International Working Group, IWG) z roku 2007, ale bez pozitronové
emisní tomografie (positron emission tomography, PET).

Sekundárními cíli studie bylo srovnat bezpečnost lenalidomidu v kombinaci s rituximabem a s
rituximabem a placebem. Dalšími sekundárními cíli bylo porovnat účinnost rituximabu
a lenalidomidu versus rituximabu a placeba za použití následujících dalších parametrů účinnosti: poměru
celkové odpovědi (ORR), výskytu CR a trvání odpovědi (DoR) podle IWG 2007 bez PET, a OS.

Výsledky z celkové populace zahrnující pacienty s FL a MZL ukázaly, že při mediánu následného
sledování 28,3 měsíce splnila studie primární cílový parametr PFS s poměrem rizika (HR) (95% interval
spolehlivosti [CI]) 0,45 (0,33;0,61), p-hodnota < 0,0001. Výsledky účinnosti v populaci
s folikulárním lymfomem jsou prezentovány v tabulce 14.


Tabulka 14: Souhrn údajů o účinnosti u pacientů s folikulárním lymfomem - studie CC-5013-NHL-
FL
(n = 295)
lenalidomid a rituximab
(n = 147)
placebo a rituximab
(n = 148)
Přežití bez progrese (PFS) (Pravidla upravená dle EMA)
Medián PFSa (95% CI) (měsíce) 39,4 13,(25,1; NE) (11,2; 16,0)
HR [95% CI] 0,40 (0,29; 0,55)b
p-hodnota <0,0001c
Objektivní odpověďd (CR + PR),
n (%) (IRC, 2007 IWGRC)
95% CIe

118 (80,3)
(72,9; 86,4)

82 (55,4)
(47,0; 63,6)


Úplná odpověďd, 51 (34,7) 29 (19,6)
n (%) (IRC, 2007 IWGRC) (27,0; 43,0) (13,5; 26,9)
95% CIf
Trvání odpovědid (medián) (měsíce) 36,6 15,95% CIa (24,9; NE) (11,2; 25,0)
Celkové přežitíd,e (OS)
Poměr OS ve 2 letech 139 (94,8) 127 (85,8)
% (89,5; 97,5) (78,5; 90,7)
HR [95% CI] 0,45 (0,22; 0,92)b
Následné sledování
Medián trvání sledování (min, max) 29,2 27,(měsíce) (0,5; 50,9) (0,6; 50,9)
ª Medián je založen na Kaplan-Meierově odhadu.
b Poměr rizika a jeho interval spolehlivosti byly odhadnuty na základě nestratifikovaného Coxova modelu
proporcionálních rizik.
c p-hodnota je založená na log-rank testu
d Sekundární a průzkumové cílové parametry nejsou α-kontrolovány
e S mediánem následného sledování 28,6 měsíce bylo zaznamenáno11 úmrtí ve skupině R2 a 24 úmrtí v kontrolní
skupině.
f Exaktní interval spolehlivosti pro binomickou distribuci.

Folikulární lymfom u pacientů refrakterních k rituximabu
MAGNIFY-CC-5013-NHL-
Do úvodního léčebného období s 12 cykly léčby lenalidomidem plus rituximabem bylo zařazeno celkem
232 pacientů ve věku nejméně 18 let s histologicky potvrzeným FL (stupně 1, 2 nebo 3a) nebo MZL, dle
hodnocení zkoušejícího nebo místního patologa. Pacienti, kteří dosáhli CR/CRu, PR nebo SD do konce
období počáteční léčby, byli randomizováni ke vstupu do udržovacího léčebného období. Všichni pacienti
zařazení do studie museli být dříve léčeni nejméně jednou předcházející systémovou léčbou lymfomu. Na
rozdíl od studie NHL-007 zahrnovala studie NHL-008 pacienty, kteří byli refrakterní k rituximabu (žádná
odpověď nebo relaps během 6 měsíců po léčbě rituximabem nebo dvojitě refrakterní k rituximabu a
chemoterapii).

Během období počáteční léčby byl lenalidomid podáván v dávce 20 mg 1. až 21. den opakovaných
28denních cyklů až po 12 cyklů nebo do výskytu nepřijatelné toxicity, do odvolání souhlasu nebo do
progrese onemocnění. Dávka rituximabu byla 375 mg/m2 každý týden v 1. cyklu (1., 8., 15, a 22. den) a 1.
den každého druhého 28denního cyklu (3., 5., 7., 9. a 11. cyklus) až po 12 cyklů léčby. Všechny výpočty
dávek rituximabu byly založeny na ploše tělesného povrchu pacienta (BSA) při použití skutečné tělesné
hmotnosti pacienta.


Uvedené údaje jsou založeny na prozatímní analýze se zaměřením na období počáteční léčby u jednoho
ramene. Stanovení účinnosti je založeno na ORR stanoveného pomocí nejlepší odpovědi jako primárního
cílového parametru za použití úpravy kritérií odpovědi podle mezinárodní pracovní skupiny (IWGRC) z
roku 1999. Sekundárním cílem bylo vyhodnotit další parametry účinnosti, např. DoR.

Tabulka 15: Souhrn údajů celkové účinnosti (období indukční léčby) - studie CC-5013-NHL- Všichni pacienti Pacienti s FL
Celkem
n=187a
Refrakterní k
rituximabu:
Ano
n=Refrakterní k
rituximabu:
Ne
n=Celkem
n=Refrakterní k
rituximabu:
Ano
n=Refrakterní k
rituximabu:
Ne
n=ORR, n (%)
(CR+CRu+PR)
127 (67,9) 45 (58,4) 82 (75,2) 104 (70,3) 35 (58,3) 69 (79,3)
CRR, n (%) (CR+CRu) 79 (42,2) 27 (35,1) 52 (47,7) 62 (41,9) 20 (33,3) 42 (48,3)
Počet pacientů
s odpovědí
n=127 n=45 n=82 n=104 n=35 n=% pacientů s DoRb
≥ 6 měsíců (95% CI)c
93,(85,1; 96,8)
90,(73,0; 96,8)
94,(83,9; 98,2)
94,(85,5; 97,9)
96,(74,8; 99,4)
93,(81,0; 97,9)
% pacientů s DoR b
≥ 12 měsíců (95% CI)c
79,(67,4; 87,0)
73,(51,2; 86,6)
82,(67,5; 90,9)
79,(65,5; 88,3)
73,(43,0; 89,8)
81,(64,8; 91,0)
CI = interval spolehlivosti; DOR = trvání odpovědi; FL = folikulární lymfom
a Základní analyzovanou populací v této studii je populace hodnotitelná z hlediska účinnosti indukční léčby
(induction efficacy evaluable, IEE)
b Trvání odpovědi je definováno jako čas (v měsících) od úvodní odpovědi (alespoň PR) do zdokumentované
progrese onemocnění nebo úmrtí, cokoliv nastalo dříve.
c Statistické údaje získané na základě Kaplanovy-Meierovy metody. 95% CI je založené na vzorci dle Greenwooda.

Poznámky: Analýza se provádí pouze u pacientů, kteří dosáhli PR nebo lepší odpovědi po datu první
dávky indukčního období a před obdobím jakékoliv udržovací léčby a jakoukoliv následnou terapií
lymfomu v indukční období. Procentuální hodnota je založena na celkovém počtu pacientů s odpovědí.

Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky (EMA) udělila výjimku pro referenčníLenalidomide Fresenius
Kabi, která se vztahuje na všechny podskupiny pediatrické populace v případech nádorových onemocnění
zralých B-buněk (informace o použití u dětí viz bod 4.2).