Linagliptin stada Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k terapii diabetu, inhibitory dipeptidyl-peptidázy 4 (DPP-4),
ATC kód: A10BH
Mechanizmus účinku
Linagliptin je inhibitorem enzymu DPP-4 (dipeptidyl-peptidáza 4, EC 3.4.14.5), enzymu, který je
zapojen do inaktivace hormonů inkretinů GLP-1 (glucagon-like peptid-1) a GIP (glukózo-dependentní
inzulinotropní peptid). Tyto hormony jsou enzymem DPP-4 rychle degradovány. Oba inkretiny jsou
zapojeny do fyziologické regulace homeostázy glukózy.
Inkretiny se v průběhu dne vylučují na nízké bazální úrovni a jejich hladiny se zvyšují okamžitě po
příjmu jídla. GLP-1 a GIP zvyšují biosyntézu inzulínu a jeho sekreci z beta buněk pankreatu za
přítomnosti normální či zvýšené hladiny glukózy v krvi. Vedle toho GLP-1 také snižuje sekreci
glukagonu z pankreatických alfa buněk, což má za následek pokles výdeje glukózy z jater. Linagliptin
se velmi efektivně a reverzibilně váže na DPP-4 a tím vede k setrvalému zvýšení a prodloužení hladin
aktivních inkretinů. Linagliptin v závislosti na glukóze zvyšuje sekreci inzulinu a snižuje sekreci
glukagonu, čímž vede k celkovému zlepšení glukózové homeostázy. Linagliptin se váže na DPP-selektivně a in vitro vykazuje > 10 000násobnou selektivitu oproti aktivitě DPP-8 nebo DPP-9.

Klinická účinnost a bezpečnost
K hodnocení účinnosti a bezpečnosti bylo provedeno 8 randomizovaných kontrolovaných studií fáze
III zahrnujících 5239 pacientů s diabetem II. typu, z kterých bylo 3319 léčeno linagliptinem. Tyto
studie zahrnovaly 929 pacientů ve věku 65 let či starších, kteří užívali linagliptin. Také zde bylo pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin a 143 pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin,
kteří byli léčeni linagliptinem. Linagliptin jednou denně vedl ke klinicky významnému zlepšení
kontroly glykemie, aniž by došlo ke klinicky významné změně tělesné hmotnosti. Snížení
glykosylovaného hemoglobinu A1c (HbA1c) bylo podobné napříč různými podskupinami včetně
podskupin podle pohlaví, věku, poruchy funkce ledvin a indexu tělesné hmotnosti (BMI). Vyšší
výchozí HbA1c byl spojen s výraznějším poklesem HbA1c. V souhrnných studiích byl významný rozdíl
ve snížení HbA1c mezi pacienty asijské rasy (0,8 %) a pacienty bílé rasy (0,5 %).

Linagliptin v monoterapii u pacientů, kteří nejsou vhodní k léčbě metforminem
Účinnost a bezpečnost linagliptinu v monoterapii byla hodnocena v dvojitě zaslepené placebem
kontrolované studii o délce 24 týdnů. Léčba linagliptinem v dávce 5 mg jednou denně vedla
k významnému zlepšení HbA1c (změna -0,69 % ve srovnání s placebem) u pacientů s výchozí
hodnotou HbA1c přibližně 8 %. Linagliptin také vykázal ve srovnání s placebem významné zlepšení
hodnot glukózy v plazmě nalačno (FPG) a za 2 hodiny postprandiálně (PPG). Pozorovaný výskyt
hypoglykemie u pacientů léčených linagliptinem byl podobný jako u placeba.

Ve dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii v délce 18 týdnů byla účinnost a bezpečnost
linagliptinu v monoterapii hodnocena také u pacientů, u kterých je terapie metforminem nevhodná
z důvodu nesnášenlivosti nebo kontraindikována kvůli poškození ledvin. Linagliptin vedl
k významnému zlepšení hodnot HbA1c (změna -0,57 % ve srovnání s placebem) z průměrné výchozí
hodnoty HbA1c 8,09 %. Linagliptin také vykázal ve srovnání s placebem významné zlepšení hodnot
glukózy v plazmě nalačno (FPG). Pozorovaný výskyt hypoglykemie u pacientů léčených linagliptinem
byl podobný jako u placeba.

Linagliptin jako přídavná léčba k terapii metforminem
Účinnost a bezpečnost linagliptinu v kombinaci s metforminem byla hodnocena ve dvojitě zaslepené
placebem kontrolované studii v délce 24 týdnů. Linagliptin vedl k významnému zlepšení hodnot
HbA1c (změna -0,64 % ve srovnání s placebem) z průměrné výchozí hodnoty HbA1c 8 %. Linagliptin
také vykázal ve srovnání s placebem významné zlepšení hodnot glukózy v plazmě nalačno (FPG) a za
hodiny postprandiálně (PPG). Pozorovaný výskyt hypoglykemie u pacientů léčených linagliptinem
byl podobný jako u placeba.

Linagliptin jako přídavná léčba ke kombinované terapii metforminem a derivátem sulfonylmočoviny
Byla provedena placebem kontrolovaná studie v délce 24 týdnů ke zhodnocení účinnosti a bezpečnosti
linagliptinu v dávce 5 mg oproti placebu u pacientů nedostatečně léčených kombinací metforminu
a derivátem sulfonylmočoviny. Linagliptin vedl k významnému zlepšení hodnot HbA1c (změna -
0,62 % ve srovnání s placebem) z průměrné výchozí hodnoty HbA1c 8,14 %. Linagliptin také u
pacientů ve srovnání s placebem vykázal významné zlepšení hodnot glukózy v plazmě nalačno (FPG)
a za 2 hodiny postprandiálně (PPG).

Linagliptin jako přídavná léčba ke kombinované terapii metforminem a empagliflozinem
U pacientů nedostatečně kontrolovaných metforminem a empagliflozinem (10 mg (n = 247) nebo
25 mg (n = 217)) vedla 24 týdenní léčba přídavnou terapií 5 mg linagliptinu k upraveným průměrným
snížením HbA1c vůči výchozímu stavu o -0,53 % (významný rozdíl oproti přidanému placebu -0,32 %
(95% CI - 0,52; -0,13), respektive -0,58 % (významný rozdíl oproti přidanému placebu -0,47 % (95%
CI - 0,66; -0,28)). V porovnání s placebem dosáhl statisticky významně větší podíl pacientů s výchozí
HbA1c ≥ 7,0 % léčených linagliptinem 5 mg cílového HbA1c < 7 %.

Linagliptin jako přídavná léčba k terapii inzulinem
Účinnost a bezpečnost přidání linagliptinu 5 mg k samotnému inzulinu nebo v kombinaci
s metforminem a/nebo pioglitazonem byla hodnocena ve dvojitě zaslepené placebem kontrolované
studii v délce 24 týdnů. Linagliptin vedl k významnému zlepšení hodnot HbA1c (změna -0,65 % ve
srovnání s placebem) z průměrné výchozí hodnoty HbA1c 8,3 %. Linagliptin také vykázal ve srovnání
s placebem významné zlepšení hodnot glukózy v plazmě nalačno (FPG) a větší část pacientů dosáhla
cílového HbA1c < 7,0 %. Toho bylo dosaženo při stabilní dávce inzulinu (40,1 IU). Tělesná hmotnost
se mezi skupinami významně nelišila. Vliv na plazmatické lipidy byl zanedbatelný. Pozorovaný
výskyt hypoglykemie u pacientů léčených linagliptinem byl podobný jako u placeba (22,2 %
linagliptin; 21,2 % placebo).

24měsíční data o linagliptinu jako přídavné léčbě k metforminu ve srovnání s glimepiridem
Ve studii srovnávající účinnost a bezpečnost přidání linagliptinu 5 mg nebo glimepiridu (průměrná
dávka 3mg) u pacientů s nedostatečnou kontrolou glykemie při monoterapii metforminem, byla
průměrná snížení HbA1c u linagliptinu -0,16 % (průměrná výchozí hodnota HbA1c 7,69 %) a -0,36 %
u glimepiridu (průměrná výchozí hodnota HbA1c 7,69 %), přičemž průměrný léčebný rozdíl byl
0,20 % (97,5% interval spolehlivosti: 0,09; 0,299). Výskyt hypoglykemie ve skupině linagliptinu
(7,5 %) byl významně nižší než ve skupině glimepiridu (36,1 %). U pacientů léčených linagliptinem
došlo k významnému průměrnému snížení tělesné hmotnosti od výchozích hodnot ve srovnání
s významným nárůstem tělesné hmotnosti u pacientů léčených glimepiridem (-1,39 oproti +1,29 kg).

Linagliptin jako přídavná léčba u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin, 12týdenní placebem
kontrolovaná data (neměnná vstupní terapie) a 40týdenní placebem kontrolované pokračování studie
(upravovaná vstupní terapie)
Účinnost a bezpečnost linagliptinu oproti placebu byla také hodnocena u pacientů s diabetem II. typu
se závažnou poruchou funkce ledvin ve dvojitě zaslepené studii. Studie trvala 12 týdnů a během ní
vstupní terapie glykemie zůstaly neměnné. Většina pacientů (80,5 %) dostávala jako vstupní terapii
inzulín samotný nebo v kombinaci s jinými perorálními antidiabetiky jako jsou deriváty
sulfonylmočoviny, glinid a pioglitazon. Dále následovalo 40týdenní pokračování studie, kde bylo
povoleno upravit dávkování antidiabetik.

Linagliptin vedl k významnému zlepšení hodnot HbA1c (změna -0,59 % ve srovnání s placebem po
12 týdnech) z průměrné výchozí hodnoty HbA1c 8,2 %. Pozorovaný rozdíl hodnot HbA1c oproti
placebu byl po 52 týdnech - 0,72 %.

Skupiny se mezi sebou významně nelišily v tělesné hmotnosti subjektů. Pozorovaný výskyt
hypoglykemie byl u pacientů léčených linagliptinem vyšší než u placeba z důvodu nárůstu
asymptomatických hypoglykemických nežádoucích příhod. V závažných hypoglykemických
nežádoucích příhodách nebyl mezi skupinami rozdíl.

Linagliptin jako přídavná léčba u starších lidí (věk ≥ 70 let) s diabetem II. typu
Účinnost a bezpečnost linagliptinu u starších lidí (věk ≥ 70 let) s diabetem II. typu byla hodnocena
v dvojitě zaslepené studii s trváním 24 týdnů. Pacienti užívali metformin a/nebo derivát
sulfonylmočoviny a/nebo inzulin jako již existující léčbu. Dávkování již existujících antidiabetických
léčivých přípravků bylo udržováno stabilní během prvních 12 týdnů, poté byly povoleny úpravy této
léčby. Linagliptin vedl k významnému zlepšení HbA1c (−0,64 % změna ve srovnání s placebem po
24 týdnech), z průměrného výchozího stavu HbA1c 7,8 %. Ve srovnání s placebem linagliptin také
vykázal významné zlepšení hodnot plazmatické glykemie nalačno (FPG). Tělesná hmotnost se mezi
skupinami významně nelišila.

Studie kardiovaskulární a renální bezpečnosti linagliptinu (CARMELINA)
CARMELINA byla randomizovaná studie u 6979 pacientů s diabetem II. typu a se zvýšeným KV
rizikem prokázaným makrovaskulárním nebo renálním onemocněním v anamnéze u pacientů léčených
linagliptinem 5 mg (3494) nebo užívajících placebo (3485), které byly přidány ke standardní léčbě
cílené na místní standardy HbA1c, na KV rizikové faktory a na renální onemocnění. Hodnocená
populace zahrnovala 1211 (17,4 %) pacientů ve věku ≥ 75 let a 4348 (62,3 %) pacientů s poruchou
ledvin. Přibližně 19 % populace mělo eGFR ≥ 45 až < 60 ml/min/1,73 m2, 28 % populace mělo eGFR
≥ 30 až < 45 ml/min/1,73 m2 a 15 % mělo eGFR < 30 ml/min/1,73 m2. Průměrná hodnota HbA1c při
vstupu do studie byla 8,0 %.

Studie byla navržena k průkazu non-inferiority primárního kardiovaskulárního cílového parametru,
složeného z času do prvního výskytu kardiovaskulárního úmrtí nebo nefatálního infarktu myokardu
(IM) nebo nefatální cévní mozkové příhody (3P-MACE). Renální složený cílový parametr byl
definován jako úmrtí z renálních příčin nebo dlouhotrvající konečné stadium onemocnění ledvin nebo
dlouhotrvající snížení eGFR o 40 % nebo více.

Po dobu sledování s mediánem 2,2 let nezvyšoval linagliptin po přidání k běžné léčbě riziko
závažných kardiovaskulárních příhod či renálních příhod. Nebylo zvýšené riziko hospitalizace pro
srdeční selhání, což byl další posuzovaný cílový parametr porovnávaný s běžnou léčbou bez
linagliptinu u pacientů s diabetem II. typu (viz tabulka 2).

Tabulka 2 Kardiovaskulární a renální výsledky podle léčebných skupin ve studii CARMELINA

Linagliptin 5 mg Placebo Poměr rizik
Počet
subjektů (%)
Incidence na
1000 PY*
Počet
subjektů (%)
Incidence na
1000 PY*
(95% CI)
Počet pacientů 3494 3485
Primární KV složený
cílový parametr (úmrtí
z kardiovaskulárních
příčin, nefatální IM,
nefatální CMP)
434 (12,4) 57,7 420 (12,1) 56,3 1,02 (0,89; 1,17)**
Sekundární renální
složený cílový
parametr (úmrtí
z renálních příčin,
ESRD,
dlouhotrvající pokles
eGFR o 40 %)
327 (9,4) 48,9 306 (8,8) 46,6 1,04 (0,89; 1,22)
Celková mortalita 367 (10,5) 46,9 373 (10,7) 48,0 0,98 (0,84; 1,13)
Úmrtí z KV příčin 255 (7,3) 32,6 264 (7,6) 34 0,96 (0,81; 1,14)
Hospitalizace pro
srdeční selhání
209 (6,0) 27,7 226 (6,5) 30,4 0,90 (0,74; 1,08)
* PY = pacient-roky
** Test non-inferiority k průkazu, že horní hranice 95% CI pro poměr rizik je menší než 1,3.

V analýzách progrese albuminurie (změna z normoalbuminurie na mikro- nebo makroalbuminurii
nebo z mikroalbuminurie na makroalbuminurii) byl odhadovaný poměr rizik u linagliptinu
v porovnání s placebem 0,86 (95% CI 0,78; 0,95).

Studie kardiovaskulární bezpečnosti linagliptinu (CAROLINA)
CAROLINA byla randomizovaná studie u 6033 pacientů s diabetem II. typu s časným nástupem a se
zvýšeným KV rizikem nebo zjištěnými komplikacemi léčených linagliptinem 5 mg (3023) nebo
glimepiridem 1-4 mg (3010) přidaným k běžné léčbě (včetně základní léčby metforminem u 83 %
pacientů) cílené na místní standardy HbA1c a na KV rizikové faktory. Průměrný věk byl u hodnocené
populace 64 let, přičemž bylo zahrnuto 2030 (34 %) pacientů ve věku ≥ 70 let. Hodnocená populace
zahrnovala 2089 (35 %) pacientů s kardiovaskulárním onemocněním a 1130 (19 %) pacientů
s poruchou funkce ledvin a s eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 ve výchozím stavu. Průměrný HbA1c byl ve
výchozím stavu 7,15 %.

Studie byla navržena k průkazu non-inferiority primárního kardiovaskulárního cílového parametru,
složeného z času do prvního výskytu kardiovaskulárního úmrtí nebo nefatálního infarktu myokardu (IM)
nebo nefatální cévní mozkové příhody (3P-MACE).

Po dobu sledování s mediánem 6,25 let nezvyšoval linagliptin v porovnání s glimepiridem riziko
závažných kardiovaskulárních příhod (viz tabulka 3). Výsledky byly konzistentní u pacientů léčených
s použitím i bez použití metforminu.

Tabulka 3 Závažné kardiovaskulární příhody (MACE) a mortalita podle léčebných skupin ve
studii CAROLINA

Linagliptin 5 mg Glimepirid (1-4 mg) Poměr rizik
Počet
subjektů (%)
Incidence na
1000 PY*
Počet
subjektů (%)
Incidence na
1000 PY*
(95% CI)
Počet pacientů 3023 3010
Primární KV složený
cílový parametr
(úmrtí
z kardiovaskulárních
příčin, nefatální IM,
nefatální CMP)
356 (11,8) 20,7 362 (12,0) 21,2 0,98 (0,84; 1,14)**
Celková mortalita 308 (10,2) 16,8 336 (11,2) 18,4 0,91 (0,78; 1,06)
Úmrtí z KV příčin 169 (5,6) 9,2 168 (5,6) 9,2 1,00 (0,81; 1,24)
Hospitalizace pro
srdeční selhání
112 (3,7) 6,4 92 (3,1) 5,3 1,21 (0,92; 1,59)
* PY=pacient-roky
** Test non-inferiority k průkazu, že horní hranice 95% CI pro poměr rizik je menší než 1,3.

Po celou dobu léčby (medián trvání léčby byl 5,9 roku) byl podíl pacientů se středně závažnou nebo
závažnou hypoglykemií 6,5 % u linagliptinu oproti 30,9 % u glimepiridu, závažná hypoglykemie se
vyskytla u 0,3 % pacientů léčených linagliptinem oproti 2,2 % pacientů léčených glimepiridem.

Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s linagliptinem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace u diabetu II. typu (informace
o použití u dětí viz bod 4.2).