Linatra Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k terapii diabetu, inhibitory dipeptidyl-peptidázy 4 (DPP-4),
ATC kód: A10BH
Mechanizmus účinku
Linagliptin je inhibitorem enzymu DPP-4 (dipeptidyl-peptidáza 4, EC 3.4.14.5), enzymu, který je zapojen
do inaktivace hormonů inkretinů GLP-1 (glucagon-like peptid-1) a GIP (glukózo-dependentní
inzulinotropní peptid). Tyto hormony jsou enzymem DPP-4 rychle degradovány. Oba inkretiny jsou
zapojeny do fyziologické regulace homeostázy glukózy. Inkretiny se v průběhu dne vylučují na nízké
bazální úrovni a jejich hladiny se zvyšují okamžitě po příjmu jídla. GLP-1 a GIP zvyšují biosyntézu
inzulínu a jeho sekreci z beta buněk pankreatu za přítomnosti normální či zvýšené hladiny glukózy v krvi.
Vedle toho GLP-1 také snižuje sekreci glukagonu z pankreatických alfa buněk, což má za následek pokles
výdeje glukózy z jater. Linagliptin se velmi efektivně a reverzibilně váže na DPP-4 a tím vede k
setrvalému zvýšení a prodloužení hladin aktivních inkretinů. Linagliptin v závislosti na glukóze zvyšuje

sekreci inzulinu a snižuje sekreci glukagonu, čímž vede k celkovému zlepšení glukózové homeostázy.
Linagliptin se váže na DPP-4 selektivně a in vitro vykazuje > 10000násobnou selektivitu oproti aktivitě
DPP-8 nebo DPP-9.

Klinická účinnost a bezpečnost
hodnocení účinnosti a bezpečnosti bylo provedeno 8 randomizovaných kontrolovaných studií fáze III
zahrnujících 5239 pacientů s diabetem II. typu, z kterých bylo 3319 léčeno linagliptinem. Tyto studie
zahrnovaly 929 pacientů ve věku 65 let či starších, kteří užívali linagliptin. Také zde bylo 1238 pacientů s
lehkou poruchou funkce ledvin a 143 pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin, kteří byli léčeni
linagliptinem. Linagliptin jednou denně vedl ke klinicky významnému zlepšení kontroly glykemie, aniž
by došlo ke klinicky významné změně tělesné hmotnosti. Snížení glykosylovaného hemoglobinu A1c
(HbA1c) bylo podobné napříč různými podskupinami včetně podskupin podle pohlaví, věku, poruchy
funkce ledvin a indexu tělesné hmotnosti (BMI). Vyšší výchozí HbA1c byl spojen s výraznějším poklesem
HbA1c. V souhrnných studiích byl významný rozdíl ve snížení HbA1c mezi pacienty asijské rasy (0,8 %) a
pacienty bílé rasy (0,5 %).

Linagliptin v monoterapii u pacientů, kteří nejsou vhodní k léčbě metforminem
Účinnost a bezpečnost linagliptinu v monoterapii byla hodnocena v dvojitě zaslepené placebem
kontrolované studii o délce 24 týdnů. Léčba linagliptinem v dávce 5 mg jednou denně vedla k
významnému zlepšení HbA1c (změna -0,69 % ve srovnání s placebem) u pacientů s výchozí hodnotou
HbA1c přibližně 8 %. Linagliptin také vykázal ve srovnání s placebem významné zlepšení hodnot glukózy
v plazmě nalačno (FPG) a za 2 hodiny postprandiálně (PPG). Pozorovaný výskyt hypoglykemie u
pacientů léčených linagliptinem byl podobný jako u placeba.

Ve dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii v délce 18 týdnů byla účinnost a bezpečnost
linagliptinu v monoterapii hodnocena také u pacientů, u kterých je terapie metforminem nevhodná z
důvodu nesnášenlivosti nebo kontraindikována kvůli poškození ledvin. Linagliptin vedl k významnému
zlepšení hodnot HbA1c (změna -0,57 % ve srovnání s placebem) z průměrné výchozí hodnoty HbA1c
8,09 %. Linagliptin také vykázal ve srovnání s placebem významné zlepšení hodnot glukózy v plazmě
nalačno (FPG). Pozorovaný výskyt hypoglykemie u pacientů léčených linagliptinem byl podobný jako
u placeba.

Studie kardiovaskulární bezpečnosti linagliptinu (CAROLINA)
CAROLINA byla randomizovaná studie u 6033 pacientů s diabetem II. typu s časným nástupem a se
zvýšeným KV rizikem nebo zjištěnými komplikacemi léčených linagliptinem 5 mg (3023) nebo
glimepiridem 1-4 mg (3010) přidaným k běžné léčbě (včetně základní léčby metforminem u 83 %
pacientů) cílené na místní standardy HbA1c a na KV rizikové faktory. Průměrný věk byl u hodnocené
populace 64 let, přičemž bylo zahrnuto 2030 (34 %) pacientů ve věku ≥ 70 let. Hodnocená populace
zahrnovala 2089 (35 %) pacientů s kardiovaskulárním onemocněním a 1130 (19 %) pacientů s poruchou
funkce ledvin a s eGFR < 60 ml/min/1,73m2 ve výchozím stavu. Průměrný HbA1c byl ve výchozím stavu
7,15 %.

Studie byla navržena k průkazu non-inferiority primárního kardiovaskulárního cílového parametru,
složeného z času do prvního výskytu kardiovaskulárního úmrtí nebo nefatálního infarktu myokardu (IM)
nebo nefatální cévní mozkové příhody (3P-MACE).

Po dobu sledování s mediánem 6,25 let nezvyšoval linagliptin v porovnání s glimepiridem riziko
závažných kardiovaskulárních příhod (viz tabulka 2). Výsledky byly konzistentní u pacientů léčených s
použitím i bez použití metforminu.


Tabulka 2 Závažné kardiovaskulární příhody (MACE) a mortalita podle léčebných skupin ve studii
CAROLINA

Linagliptin 5 mg Glimepirid (1-4 mg) Poměr rizik
Počet
subjektů
(%)
Incidence na
1000 PY*
Počet
subjektů
(%)
Incidence na
1000 PY*
(95% CI)
Počet pacientů 3023 3010
Primární KV
složený cílový
parametr (úmrtí
z
kardiovaskulárních
příčin, nefatální
IM,
nefatální CMP)
356 (11.8) 20.7 362 (12.0) 21.2 0.98 (0.84,
1.14)*
Celková mortalita 308 (10.2) 16.8 336 (11.2) 18.4 0.91 (0.78,
1.06)
Úmrtí z KV příčin 169 (5.6) 9.2 168 (5.6) 9.2 1.00 (0.81,
1.24)
Hospitalizace pro
srdeční selhání
112 (3.7) 6.4 92 (3.1) 5.3 1.21 (0.92,
1.59)
* PY=pacient-roky
** Test non-inferiority k průkazu, že horní hranice 95% CI pro poměr rizik je menší než 1,
Po celou dobu léčby (medián trvání léčby byl 5,9 roku) byl podíl pacientů se středně závažnou nebo
závažnou hypoglykemií 6,5 % u linagliptinu oproti 30,9 % u glimepiridu, závažná hypoglykemie se
vyskytla u 0,3 % pacientů léčených linagliptinem oproti 2,2 % pacientů léčených glimepiridem.

Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s
linagliptinem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace u diabetu II. typu (informace o použití u
dětí viz bod 4.2).