Lonsurf Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, antimetabolity, ATC kód: L01BC
Mechanismus účinku

Přípravek Lonsurf obsahuje antineoplastický analog nukleosidů založený na thymidinu, trifluridin a
inhibitor thymidin-fosforylázy poměr, 1:0,471
Po zachycení nádorovými buňkami je trifluridin fosforylován thymidin-kinázou, dále metabolizován
v buňkách na substrát kyseliny deoxyribonukleové narušuje funkci DNA a brání proliferaci buněk.

Po perorálním podání je však trifluridin rychle rozkládán TPázou a ihned metabolizován efektem
prvního průchodu, proto je do složení přidán inhibitor TPázy, tipiracil-hydrochlorid.

V neklinických studiích prokázal trifluridin/tipiracil-hydrochlorid protinádorovou aktivitu proti
buněčným liniím kolorektálního karcinomu citlivým i rezistentním vůči fluoruracilu
Cytotoxická aktivita kombinace trifluridin/tipiracil-hydrochlorid proti několika humánním nádorovým
xenograftům vysoce korelovala s množstvím trifluridinu inkorporovaným do DNA, to naznačuje, že se
jedná o primární mechanismus účinku.

Farmakodynamické účinky

Přípravek Lonsurf neměl žádný klinicky relevantní účinek na prodloužení QT/QTc v porovnání
s placebem v otevřené studii u pacientů s pokročilými solidními nádory.

Klinická účinnost a bezpečnost

Metastazující kolorektální karcinom

Randomizovaná studie III. fáze s přípravkem Lonsurf v monoterapii v porovnání s placebem
Klinická účinnost a bezpečnost přípravku Lonsurf byla hodnocena v mezinárodní, randomizované,
dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii III. fáze metastazujícím kolorektálním karcinomem. Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo celkové
přežití výskyt odpovědí
Celkem bylo randomizováno 800 pacientů v poměru 2:1 k léčbě přípravkem Lonsurf současně s nejlepší podpůrnou péčí současně s BSC. Dávkování přípravku Lonsurf bylo založeno na BSA s úvodní dávkou mg/m2/dávku. Léčba ve studii byla podávána perorálně dvakrát denně po ranním a večerním jídle po
dobu 5 dnů v týdnu s 2denní přestávkou bez léčby po dobu 2 týdnů, následovaných 14 dny bez léčby,
což se opakovalo každé 4 týdny. Pacienti pokračovali v léčbě až do progrese onemocnění nebo
nepřijatelné toxicity
Z 800 randomizovaných pacientů s mediánem věku 63 let bylo 61 % mužů, 58 % představovala
kavkazská/bělošská populace, 35 % bylo Asiatů/Orientálců a 1 % černochů/Afroameričanů a všichni
pacienti měli výchozí výkonnostní stav 1. Primárním místem nemoci bylo tlusté střevo vstupu do studie nemutovaný linií léčby metastazujícího onemocnění byl 3. Všichni pacienti byli v minulosti léčeni chemoterapií
založenou na fluorpyrimidinu, oxaliplatině a irinotekanu. Všichni pacienti kromě jednoho dostávali
bevacizumab a všichni pacienti kromě dvou s nádory nemutovaného dostávali panitumumab nebo cetuximab. Obě léčebné skupiny byly srovnatelné z hlediska
demografických a vstupních charakteristik onemocnění.

Analýza celkového přežití klinicky významný a statisticky signifikantní přínos pro přežití u přípravku Lonsurf plus BSC ve
srovnání s placebem plus BSC 0,0001rizik: 0,48; 95% CI [0,41 až 0,57]; p < 0,0001
Tabulka 7: Výsledky účinnosti z klinické studie III. fáze s metastazujícím kolorektálním karcinomem

Lonsurf plus BSC 
⠀n㴀㔳㐩 
Placebo plus BSC 
⠀n㴀Celkové přežití
Počet úmrtí, n Medián OS Poměr rizik [95% CI] 0,68 [0,58; 0,81]
P-hodnotac < 0,0001 Přežití bez progrese
Počet progresí nebo úmrtí, n Medián PFS Poměr rizik [95% CI] 0,48 [0,41; 0,57]
P-hodnotac < 0,0001 a Kaplan-Meierovy odhady
b Metodika Brookmeyera a Crowleyho
c Stratifikovaný log-rank test





Obr. 1- Kaplan-Meierovy křivky celkového přežití u pacientů s metastazujícím kolorektálním
karcinomem

Obr. 2 - Kaplan-Meierovy křivky přežití bez progrese u pacientů s metastazujícím
kolorektálním karcinomem

Aktualizovaná analýza celkového přežití provedená u 89 % významný a statisticky signifikantní přínos pro přežití u přípravku Lonsurf plus BSC ve srovnání s
placebem plus BSC 5,2 měsíce; procento přežití po 1 roce 27,1 % a 16,6 %.
Přínos pro OS a PFS byl pozorován konzistentně u všech relevantních, předem specifikovaných
podskupin, včetně rasy, geografického regionu a věku času od diagnózy do první metastázy, počtu metastazujících míst a primárního místa nádoru.
Přínos přípravku Lonsurf pro přežití se uchoval po úpravě na všechny signifikantní prognostické
faktory, zejména času od diagnózy do první metastázy, ECOG PS a počtu metastazujících míst rizik: 0,69; 95% CI [0,58 až 0,81]
Šedesát jedna procent jako součást posledního léčebného režimu před randomizací, a z nich 455 rezistentních vůči fluorpyrimidinu. U těchto pacientů se přínos přípravku Lonsurf pro OS uchoval

Osmnáct procent randomizací. Přínos přípravku Lonsurf pro OS byl u těchto pacientů zachován CI [0,45 až 1,05]95% CI [0,57 až 0,83]
DCR vyšší u pacientů léčených přípravkem Lonsurf
Léčba přípravkem Lonsurf plus BSC vedla ke statisticky signifikantnímu prodloužení PS <2 ve
srovnání s placebem plus BSC. Medián do PS ≥ 2 ve skupině léčené přípravkem Lonsurf byl 5,měsíce a ve skupině léčené placebem 4,0 měsíce, s poměrem rizik 0,66 0,0001.

Randomizovaná studie III. fáze Lonsurf v kombinaci s bevacizumabem versus Lonsurf

Klinická účinnost a bezpečnost přípravku Lonsurf v kombinaci s bevacizumabem ve srovnání s
monoterapií přípravkem Lonsurf byla hodnocena v mezinárodní randomizované otevřené studii III.
fáze nejvýše dvěma předchozími režimy systémové léčby pokročilého onemocnění, včetně
fluorpyrimidinu, irinotekanu, oxaliplatiny, monoklonální protilátky anti-VEGF a/nebo monoklonální
protilátky anti-EGFR u pacientů s nádorem nemutovaného typu parametrem účinnosti bylo celkové přežití účinnosti bylo přežití bez progrese
Celkem 492 pacientů bylo randomizováno 246Pacienti dostávali přípravek Lonsurf až 5. den a 8. až 12. den každého 28denního cyklu samostatně nebo v kombinaci s bevacizumabem pokračovali v léčbě až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity bevacizumabem nebyla povolena.
Výchozí charakteristiky byly mezi oběma skupinami obecně vyrovnané. Medián věku byl 63 let
muži a 95 % běloši, 46 % mělo ECOG PS 0 a 54 % ECOG PS 1. Primárním místem onemocnění bylo
tlusté střevo délky léčby byl 5 měsíců ve skupině s přípravkem Lonsurf-bevacizumab a 2 měsíce ve skupině s
přípravkem Lonsurf. Celkem 92 % pacientů dostalo dva předchozí režimy protinádorové léčby
pokročilého CRC, 5 % dostalo jeden a 3 % více než dva. Všichni pacienti byli v minulosti léčeni
fluorpyrimidinem, irinotekanem a oxaliplatinou, 72 % bylo v minulosti léčeno monoklonální
protilátkou anti-VEGF, 94 % pacientů s nádorem nemutovaného typu léčeno monoklonální protilátkou anti-EGFR.

Lonsurf v kombinaci s bevacizumabem vedl ke statisticky významnému zlepšení OS a PFS ve
srovnání s monoterapií Lonsurfem Tabulka 8 - Výsledky účinnosti klinické studie III. fáze metastazujícím kolorektálním karcinomem


Lonsurf plus bevacizumab
⠀n=246Celkové přežití
Počet úmrtí, n Medián OS Poměr rizik [95% CI] 0,61 [0,49; 0,77]
P-hodnotac < 0,001 Přežití bez progrese Počet případů progrese nebo úmrtí, n
Medián PFS Poměr rizik [95% CI]
Obrázek 3 - Kaplan-Meierovy křivky celkového přežití u pacientů s metastazujícím
kolorektálním karcinomem
Lonsurf+bevacizumab
Poměr rizika䰀潮Pravděpodobnost přežití
OS Počet ohrožených pacientů䰀潮Obrázek 4 - Kaplan-Meierovy křivky přežití bez progrese u pacientů s metastazujícím
kolorektálním karcinomem
Přínos pro OS a PFS byl pozorován konzistentně, ve všech randomizačních vrstvách a předem
specifikovaných podskupinách, včetně pohlaví, věku onemocnění počtu metastatických ložisek předchozích metastatických lékových režimů bevacizumabem a následně regorafenibem.


Metastazující karcinom žaludku

Klinická účinnost a bezpečnost přípravku Lonsurf byla hodnocena v mezinárodní, randomizované,
dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii III. fáze karcinomem žaludku alespoň dvěma režimy systémové terapie pro pokročilé stadium onemocnění zahrnující chemoterapii
založenou na fluorpyrimidinu, platině a buď taxanu nebo irinotekanu, spolu s odpovídající terapií
cílenou na receptor lidského epidermálního růstového faktoru 2 parametrem účinnosti bylo celkové přežití přežití bez progrese do zhoršení výkonnostního stavu ECOG ≥2 a kvalitu života pro hodnocení odpovědi solidních nádorů radiologem každých 8 týdnů.

Celkem 507 pacientů bylo randomizováno v poměru 2:1 k terapii přípravkem Lonsurf s nejlepší podpůrnou péčí bylo založeno na BSA s úvodní dávkou 35 mg/m2/dávku. Během studie byla léčba podávána dvakrát
denně perorálně po ranním a večerním jídle 5 dnů v každém týdnu s dvoudenní přestávkou po dobu týdnů následovaných 14denní přestávkou, tento cyklus byl opakován každé 4 týdny. Pacienti v léčbě
pokračovali až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity
Medián věku 507 randomizovaných pacientů byl 63 let, 73 % byli muži, 70 % běloši, 16 % Asiaté a
<1 % černoši/Afroameričané. Všichni pacienti měli výchozí výkonnostní stav dle Eastern Cooperative
Poměr rizika pro progresi nebo úmrtí 0,44 Pravděpodobnost přežití bez progrese
Lonsurf+bevacizumab
PFS Počet ohrožených pacientů 
䰀潮䰀潮䰀潮Oncology Group karcinom gastroesofageální junkce terapeutických režimů u metastazujícího onemocnění byl 3. Téměř všichni pacienti minulosti dostávali fluorpyrimidin, 100 % dostávalo terapii na bázi platiny a 90,5 % terapii na bázi
taxanu. Přibližně polovina 16,6 % terapii cílenou na HER2. Obě terapeutické skupiny byly srovnatelné z hlediska
demografických charakteristik a charakteristik základního onemocnění.

Analýza OS v rámci studie, která byla podle plánu provedena při 76 % Lonsurf s BSC vedly ke statisticky signifikantnímu zlepšení OS v porovnání s placebem plus BSC, s
poměrem rizik 0,0006, v daném pořadíLonsurf. Medián OS byl 5,7 měsíce porovnání s 3,6 měsíce 21,2 % a 13,0 %, v daném pořadí.
PFS se signifikantně zlepšilo ve skupině léčené přípravkem Lonsurf plus BSC v porovnání s placebem
plus BSC
Tabulka 9: Výsledky účinnosti z klinické studie III. fáze karcinomem žaludku

Lonsurf plus BSC 
⠀n㴀㌳Placebo plus BSC 
⠀n㴀ᄃ　Celkové přežití
Počet úmrtí, N Medián OS Poměr rizik [95% CI] 0,69 [0,56; 0,85]
P-hodnotac 0,0003 Přežití bez progrese
Počet progresí nebo úmrtí, N Medián PFS Poměr rizik [95% CI] 0,57 [0,47; 0,70]
P-hodnotac < 0,0001 a Kaplan-Meierovy odhady
b Metodika Brookmeyera a Crowleyho
c Stratifikovaný log-rank test ramucirumabem










Obr. 5 - Kaplan-Meierovy křivky celkového přežití u pacientů s metastazujícím karcinomem
žaludku


Obr. 6 - Kaplan-Meierovy křivky přežití bez progrese u pacientů s metastazujícím karcinomem
žaludku



Přínos pro OS a PFS byl pozorován konzistentně ve všech randomizovaných oblastech a u všech
předem specifikovaných podskupin včetně pohlaví, věku výkonnostního stavu podle ECOG, předchozí léčby ramucirumabem, předchozí léčby irinotekanem,
počtu předchozích terapeutických režimů ORR léčených přípravkem Lonsurf nebo částečná odpověď nebo stabilní fáze onemocněnípřípravkem Lonsurf Měsíce od randomizace
Placebo
Poměr rizik pro úmrtí 0,69 Pravděpodobnost přežití
 
䰀潮䰀潮Měsíce od randomizace 
Poměr rizik 灲漠灲䰀潮Pravděpodobnost přežití bez progrese
 
䰀潮Medián doby do zhoršení výkonnostního stavu ECOG na ≥2 byl 4,3 měsíce ve skupině léčené
přípravkem Lonsurf versus 2,3 měsíce v placebo skupině, s HR 0,69 p = 0,0005.

Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Lonsurf u všech podskupin pediatrické populace v indikaci refrakterního metastazujícího
kolorektálního karcinomu a refrakterního metastazujícího karcinomu žaludku dětí viz bod 4.2
Starší pacienti
Existují omezené údaje u pacientů léčených přípravkem Lonsurf ve věku 75 let a starších:
- 87 pacientů věku 85 let nebo staršía ≥ 65 let.
- 58 pacientů pacientů < 65 let a ≥ 65 let.