Lyumjev kwikpen Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antidiabetika, inzuliny a analoga rychle působící, k injekční aplikaci;
ATC kód: A10AB04.

Mechanismus účinku

Primárním účinkem přípravku Lyumjev je regulace metabolismu glukózy. Inzuliny, včetně inzulinu-
lispro, léčivé látky přípravku Lyumjev, účinkují vazbou na inzulinové receptory. Inzulin navázaný na
receptor snižuje glykémii tím, že stimuluje vychytávání glukózy v periferiích kosterním svalstvem a
tukovou tkání a inhibuje tvorbu glukózy v játrech. Inzuliny inhibují lipolýzu a proteolýzu a podporují
syntézu proteinů.

Přípravek Lyumjev kromě inzulinu obsahuje také citrát a treprostinil. Citrát lokálně zvyšuje
permeabilitu cév a treprostinil lokálně indukuje vazodilataci, čímž urychlují absorpci inzulinu-lispro.

Farmakodynamické účinky

Časný a pozdní účinek inzulinu

V rámci studie používající metodu glykemického clampu byly 40 pacientům s diabetem mellitem
1. typu podány přípravky Lyumjev a Humalog subkutánně v jedné dávce obsahující 15 jednotek.
Výsledky jsou znázorněny na obrázku 1. Bylo ukázáno, že přípravek Lyumjev je ekvipotentní s
přípravkem Humalog v poměru 1:1, jeho účinek je však rychlejší s kratší dobou účinku.

• Nástup účinku přípravku Lyumjev se objevil 20 minut po podání dávky, což je o 11 minut
rychleji než u přípravku Humalog.
• V průběhu prvních 30 minut po podání dávky byl účinek přípravku Lyumjev na snižování
hladiny glykémie 3krát vyšší než u přípravku Humalog.
• Maximální účinek přípravku Lyumjev na snižování hladiny glykémie se objevil od 1 do 3 hodin
po podání injekce.
• Pozdní účinek inzulinu, pozorovaný po podání injekce od 4 hodin do konce glykemického
clampu, byl u přípravku Lyumjev o 54 % nižší než u přípravku Humalog.
• Účinek přípravku Lyumjev trval 5 hodin, což je o 44 minut méně než účinek přípravku
Humalog.
• Celkové množství glukózy podané infuzí v průběhu glykemického clampu bylo mezi přípravky
Lyumjev a Humalog srovnatelné.

Obrázek 1. Střední rychlost infuze glukózy 1. typu po podání subkutánní injekce přípravku Lyumjev nebo Humalog

Podobně byl u přípravku Lyumjev pozorován rychlejší časný účinek inzulinu a snížený pozdní účinek
i u pacientů s diabetem mellitem 2. typu.

Celkový a maximální účinek přípravku Lyumjev na snižování hladiny glykémie se s dávkou v rámci
terapeutického rozmezí zvyšoval. Časný nástup a celkový účinek inzulinu byl u přípravku Lyumjev
podobný u podání do břicha, horní části paže nebo stehna.

Snižování postprandiální glykémie
Přípravek Lyumjev snižoval PPG v celém průběhu 5hodinového standardizovaného testu jídlem
• U pacientů s diabetem 1. typu v porovnání s přípravkem Humalog snižoval přípravek Lyumjev
PPG v průběhu 5hodinového testu jídlem o 32 %, byl-li podáván na začátku jídla, a o 18 %, byl-
li podáván 20 minut po začátku jídla.
• U pacientů s diabetem 2. typu v porovnání s přípravkem Humalog snižoval přípravek Lyumjev
PPG v průběhu 5hodinového testu jídlem o 26 %, byl-li podáván na začátku jídla, a o 24 %, byl-
li podáván 20 minut po začátku jídla.

Porovnání přípravků Lyumjev 200 jednotek/ml a Lyumjev 100 jednotek/ml

Maximální a celkové snižování glykémie přípravky Lyumjev 200 jednotek/ml a Lyumjev
100 jednotek/ml bylo srovnatelné. Při převádění pacientů mezi sílami přípravků není zapotřebí žádná
konverze dávky.

Klinická účinnost a bezpečnost

Účinnost přípravku Lyumjev byla hodnocena ve 4 randomizovaných studiích s aktivní kontrolou u
dospělých osob a v 1 randomizované studii s aktivní kontrolou u pediatrických pacientů s diabetem
1. typu.
Time Mean Glucose Infusion Rate Střední rychlost infuze glukózy /kg/min)

15U LYUMJEV
15U HUMALOG
Čas
Diabetes 1. typu – dospělí

Studie PRONTO-T1D byla 26týdenní studie s konceptem „léčba k cíli“ účinnost přípravku Lyumjev u 1 222 pacientů, kteří si podávali několik injekcí denně. Pacienti byli
randomizovaní do skupin užívajících zaslepený přípravek Lyumjev podávaný před jídlem, zaslepený
přípravek Humalog podávaný před jídlem nebo nezaslepený přípravek Lyumjev podávaný po jídle.
Všechny přípravky byly podávány v kombinaci s inzulinem glarginem nebo inzulinem degludec.
Přípravky Lyumjev nebo Humalog podávané před jídlem byly podávány 0 až 2 minuty před jídlem a
injekce přípravku Lyumjev po jídle byla podána 20 minut po zahájení jídla.

Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 2 a na obrázku 2.

Cílové hladiny HbA1c < 7 % dosáhlo celkem 37,4 % pacientů léčených přípravkem Lyumjev
podávaným před jídlem, celkem 33,6 % pacientů léčených přípravkem Humalog podávaným před
jídlem a 25,6 % pacientů léčených přípravkem Lyumjev podávaným po jídle.

Bazální, bolusové a celkové dávky inzulinu byly ve 26. týdnu podobné ve všech ramenech studie.

Po 26týdenním období léčba ve dvou zaslepených ramenech pokračovala do 52. týdne. V rámci
cílového parametru v 52. týdnu nebyly pozorovány statisticky významné rozdíly v hladině HbA1c.

Tabulka 2 Výsledky 26týdenního klinického hodnocení režimu bazál-bolus u pacientů s
diabetem 1. typu

Lyumjev v čase
jídla + bazální
inzulin
+XPDORJþDVHbazální inzulin
Lyumjevbazální inzulin
Počet randomizovaných subjektů Výchozí hodnota  26. týden 7,347,21 7,337,29 7,367, Změna od výchozí hodnotyHbA1c Výchozí hodnota  26. týden 56,755,3 56,756,1 56,957, Změna od výchozí hodnotyVzestup postprandiální glykémie po 1 hodině Výchozí hodnota Vzestup postprandiální glykémie po 1 hodině Výchozí hodnota Vzestup postprandiální glykémie po 2 hodinách Výchozí hodnota Vzestup postprandiální glykémie po 2 hodinách Výchozí hodnota Tělesná hmotnost Výchozí hodnota  26. týden 77,3Æ77,9 77,3Æ78,2 77,6Æ78, Změna od výchozí hodnoty 0,6 0,8 0, Rozdíl v léčbě -0,2 [-0,6; 0,1]A -0,1 [-0,5; 0,3]D
Závažná hypoglykémieB Hodnoty ve 26. týdnu a změna od výchozí hodnoty jsou střední hodnoty získané metodou nejmenších
čtverců 95% interval spolehlivosti je uváděn v „[ ]“.
ATest jídlem
BZávažná hypoglykémie je definovaná jako epizoda vyžadující pomoc druhé osoby z důvodu
neurologické poruchy pacienta.
CUvedený rozdíl pro Lyumjev podávaný před jídlem – Humalog podávaný před jídlem.
DUvedený rozdíl pro Lyumjev podávaný po jídle – Humalog podávaný před jídlem.
EStatistická významnost ve prospěch přípravku Lyumjev podávaného před jídlem.

Obrázek 2. Průběh vzestupů glykémie v čase v průběhu testu založeného na podání smíšené
stravy ve 26. týdnu u pacientů s diabetem 1. typu

PPG = postprandiální glykémie
Přípravky Lyumjev a Humalog podané před jídlem
Lyumjev + 20 = Přípravek Lyumjev podán injekčně 20 minut po začátku jídla.
*p < 0,05 pro párové porovnání přípravků Lyumjev vs. Humalog
^p < 0,05 pro párové porovnání přípravku Lyumjev +20 vs. Humalog
#p < 0,05 pro párové porovnání přípravku Lyumjev +20 vs. Lyumjev

Kontinuální monitorování glykémie
Podskupina pacientů profilů zachycených pomocí zaslepeného CGM. Při posouzení ve 26. týdnu bylo u pacientů léčených
přípravkem Lyumjev podávaným před jídlem pozorováno statisticky významné zlepšení kontroly PPG
v průběhu CGM hodnocení vzestupů glykémie nebo přírůstku plochy pod křivkou AUCpřípravkem Humalog. U pacientů léčených přípravkem Lyumjev podávaným před jídlem byla hlášena
statisticky významně delší doba glykémie ve stanoveném rozmezí pozorováno 603 minut v rámci rozmezí rozmezí užívajících přípravek Humalog.

Diabetes 2. typu – dospělí

Studie PRONTO-T2D byla 26týdenní studie s konceptem „léčba k cíli“ účinnost přípravku Lyumjev u 673 pacientů randomizovaných do skupiny užívající buď zaslepený
přípravek Lyumjev podávaný před jídlem nebo zaslepený přípravek Humalog podávaný před jídlem,
oba v kombinaci s bazálním inzulinem Přípravky Lyumjev nebo Humalog podávané před jídlem byly podány 0–2 minuty před jídlem.
Výsledky účinnosti jsou uvedeny v Tabulce 3 a na Obrázku 3.

Cílové hladiny HbA1c < 7 % dosáhlo celkem 58,2 % pacientů léčených přípravkem Lyumjev
podávaným před jídlem a 52,5 % pacientů léčených přípravkem Humalog podávaným před jídlem.

Bazální, bolusové a celkové dávky inzulinu byly na konci hodnocení podobné ve všech ramenech
studie.

Tabulka 3 Výsledky 26týdenního klinického hodnocení režimu bazál-bolus u pacientů s
diabetem 2. typu

Lyumjev v čase
jídla + bazální
inzulin
+XPDORJMtGOD + bazální
inzulin
3RþHW Výchozí hodnota  26. týden 7,28Æ6,92 7,31Æ6, Změna od výchozí hodnoty -0,38 -0, Rozdíl v léčbě 0,06 [-0,05; 0,16]
HbA1c PPROPRO
Výchozí hodnota  26. týden 56,052,1 56,451, Změna od výchozí hodnoty -4,1 -4, Rozdíl v léčbě 0,6 [-0,6; 1,8]
9]HVWXS SRVWSUDQGLiOQt Výchozí hodnota  26. týden 76,663,1 77,174, Změna od výchozí hodnoty -13,8 -2, Rozdíl v léčbě -11,8 [-18,1; -5,5]C
9]HVWXS SRVWSUDQGLiOQtPPROO$

Výchozí hodnota  26. týden 4,253,50 4,284, Změna od výchozí hodnoty -0,77 -0, Rozdíl v léčbě -0,66 [-1,01; -0,30]C
9]HVWXS SRVWSUDQGLiOQt Výchozí hodnota  26. týden 99,380,4 99,697, Změna od výchozí hodnoty -19,0 -1, Rozdíl v léčbě -17,4 [-25,3; -9,5]C
9]HVWXS SRVWSUDQGLiOQt Výchozí hodnota  26. týden 5,514,47 5,535, Změna od výchozí hodnoty -1,06 -0, Rozdíl v léčbě -0,96 [-1,41; -0,52]C
7OHVQi Výchozí hodnota  26. týden 89,8Æ91,3 90,0Æ91, Změna od výchozí hodnoty 1,4 1, Rozdíl v léčbě -0,2 [-0,7; 0,3]
Závažná hypoglykémie Hodnoty ve 26. týdnu a změna od výchozí hodnoty jsou střední hodnoty získané metodou nejmenších
čtverců 95% interval spolehlivosti je uváděn v „[ ]“. Uvedený rozdíl pro Lyumjev podávaný před jídlem –
Humalog podávaný před jídlem.
ATest jídlem
BZávažná hypoglykémie je definovaná jako epizoda vyžadující pomoc druhé osoby z důvodu
neurologické poruchy pacienta.
CStatistická významnost ve prospěch přípravku Lyumjev podávaného před jídlem.

Obrázek 3. Průběh výkyvů glykémie v čase v průběhu testu založeného na podání smíšené
stravy ve 26. týdnu u pacientů s diabetem 2. typu

PPG = postprandiální glykémie
Přípravky Lyumjev a Humalog podané těsně před jídlem
Údaje jsou uváděny jako LSM

Diabetes 1. typu – dospělí. CSII
Studie PRONTO-Pump byla 12týdenní dvojitě zaslepená cross over studie hodnotící kompatibilitu a bezpečnost přípravků Lyumjev a Humalog s externím CSII systémem u
pacientů, kteří v průběhu studie nosili monitor pro kontinuální sledování glykémie. Mezi jednotlivými
přípravky nebyly zaznamenány statisticky významné rozdíly v míře nebo incidenci selhání infuzních
setů
V období 1 cross over studie ukázal přípravek Lyumjev numericky vyšší snížení střední hladiny
HbA1c v porovnání s přípravkem Humalog. Snížení při užívání přípravku Lyumjev bylo -0,39 %
[- 4,23 mmol/mol] od výchozí hodnoty 6,97 % [52,68 mmol/mol] a snížení při užívání přípravku
Humalog bylo - 0,25 % [- 2,78 mmol/mol] od výchozí hodnoty 7,17 % [54,89 mmol/mol]. U
přípravku Lyumjev bylo v porovnání s přípravkem Humalog pozorováno statisticky významně delší
průměrné trvání glykémie v rámci cílových rozmezí 71–140 mg/dl hodin po začátku snídaně.

Studie PRONTO-Pump-2 byla 16týdenní randomizovaná hodnotila účinnost přípravku Lyumjev u 432 pacientů s diabetem 1. typu při současném použití
kontinuální subkutánní infuze inzulinu. Pacienti byli randomizováni buď k používání zaslepeného
přípravku Lyumjev přípravku Lyumjev nebo Humalog byly zahájeny 0 až 2 minuty před jídlem.

V 16. týdnu byl Lyumjev při snižování HbA1c vůči přípravku Humalog non-inferiorní. Snížení u
přípravku Lyumjev bylo -0,06 % [- 0,7 mmol/mol] z výchozí hodnoty 7,56 % [59,1 mmol/mol] a
snížení u přípravku Humalog bylo -0,09 % [- 1,0 mmol/mol] oproti výchozí hodnotě 7,54 % [58,mmol/mol]. Rozdíl mezi léčbami byl ve srovnání s přípravkem Humalog 0,02 % [95% CI: - 0,06;
0,11], respektive 0,3 mmol/mol [95% CI: -0,6; 1,2].

Po standardizovaném testu jídlem, vykázala léčba přípravkem Lyumjev statisticky významně nižší
hodnoty postprandiální glukózy po 1 hodině a po 2 hodinách. Rozdíl ve srovnání s přípravkem
Humalog byl - 1,34 mmol/l [95% CI: -2,00; - 0,68] respektive -1,54 mmol/l [95% CI: -2,37; - 0,72].

Zvláštní populace

Starší pacienti
Ve dvou 26týdenních klinických studiích pacientů léčených přípravkem Lyumjev s diabetem 1. nebo 2. typu ve věku ≥ 65 let a 18 z 1 116 ve věku ≥ 75 let. Nebyly pozorovány žádné celkové rozdíly v bezpečnosti nebo účinnosti mezi
staršími a mladšími pacienty.

Pediatrická populace

PRONTO-Peds byla 26týdenní, randomizovaná hodnotila účinnost přípravku Lyumjev u 716 pacientů s diabetem 1. typu ve věku 3 až <18 let.
Pacienti byli randomizováni buď do zaslepené skupiny s přípravkem Lyumjev užívaným v čase jídla
otevřené skupiny s přípravkem Lyumjev po jídle jídla byly aplikovány injekčně 0 až 2 minuty před jídlem a Lyumjev po jídle byl aplikován injekčně do
20 minut po začátku jídla.

Dávky inzulínu byly podobné ve všech léčebných skupinách při vstupu do studie a ve 26. týdnu.

Tabulka 4. Výsledky 26týdenního klinického hodnocení PRONTO-Peds u pediatrických
pacientů s diabetem 1. typu

Lyumjev v čase jídla
+ bazální inzulin
Humalogjídla + bazální
inLyumjev po jídle ⬠
bazální inzulin
Počet randomizovaných subjektů Výchozí hodnota  26. týden 7,78  7,85 7,81 Æ 7,88 7,77 Æ 7, Změna od výchozí hodnoty 0,06 0,09 0, Rozdíl v léčbě -0,02 [-0.,7; 0,13]A -0,02 [-0,20; 0,17]B
HbA1c PPROPRO
Výchozí hodnota  26. týden 61,6 Æ 62,4 61,8 Æ 62,6 61,4 Æ 62, Změna od výchozí hodnoty 0,71 0,94 0, Rozdíl v léčbě -0,23 [-1,84;1,39]A -0,17 [-2,15; 1,81]B
Hodnoty ve 26. týdnu a změna od výchozí hodnoty jsou průměrné hodnoty získané metodou
nejmenších čtverců 95% interval spolehlivosti je uváděn v „[ ]“.
A Uvedený rozdíl pro Lyumjev v čase jídla – Humalog v čase jídla.
B Uvedený rozdíl pro Lyumjev po jídle – Humalog v čase jídla.