Mabthera Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, monoklonální protilátky, ATC kód: L01XC
Rituximab se specificky váže na transmembránový antigen CD20, což je neglykosylovaný fosfoprotein

vyskytující se na pre-B a zralých B-lymfocytech. Tento antigen je exprimován > 95 % všech
nehodgkinských lymfomů původem z B buněk.

CD20 se nachází na normálních i maligních B-lymfocytech, není přítomen na hematopoetických
kmenových buňkách, pro-B-buňkách, normálních plazmatických buňkách ani na jiných normálních
tkáních. Antigen se po navázání protilátky neinternalizuje a není také uvolňován z povrchu buňky. CDnecirkuluje v plazmě jako volný antigen a tedy nevzniká kompetice o navázání protilátek.

Rituximab se svým Fab fragmentem naváže na CD20 antigen na povrchu B-lymfocytů a prostřednictvím
Fc domény může být zahájena efektorová imunitní reakce, která vede k lýze B-lymfocytů. Možné
mechanizmy, kterými je lýza B-lymfocytů zprostředkována, zahrnují jednak cytotoxickou reakci
vyvolanou účinkem komplementu zprostředkovanou buněčnou cytotoxicitu na povrchu granulocytů, makrofágů a NK buněk. Rovněž bylo prokázáno, že vazba rituximabu na antigen
CD 20 přítomný na B lymfocytech vyvolává buněčnou smrt navozením apoptózy.

Počet B-lymfocytů v periferní krvi se snižuje pod normu po podání první dávky přípravku MabThera. U
pacientů léčených z důvodu hematologických malignit se objevila nová populace B buněk během měsíců po léčbě a obvykle byl jejich normální počet obnoven během 12 měsíců po ukončení terapie,
ačkoli u některých pacientů to může trvat déle přípravku MabThera v odstupu 14 dní pozorována bezprostřední deplece B lymfocytů v periferní krvi.
Počet B lymfocytů v periferní krvi začal stoupat od 24. týdne a u většiny pacientů bylo pozorováno
obnovení populace do 40. týdne, ať byl přípravek MabThera podáván jako monoterapie nebo v kombinaci
s methotrexátem. U malého procenta pacientů došlo po poslední dávce přípravku MabThera
k prolongované depleci periferních B-buněk trvající 2 roky nebo déle. U pacientů s GPA nebo MPA se
počet periferních B-buněk snížil na <10 buněk/μl po dvoutýdenním podávání infuzí rituximabu mg/m2 a na této úrovni zůstal u většiny pacientů po dobu dalších 6 měsíců. U většiny pacientů po 12 měsících prokázaly známky návratu B-buněk s počtem >10 buněk/μl, po 18 měsících se počet zvýšil
u 87 % pacientů.

Klinické zkušenosti v léčbě nehodgkinských lymfomů a chronické lymfocytární leukemie

Folikulární lymfomy

Monoterapie

Úvodní terapie 4 dávky jednou týdně
V klíčové studii bylo léčeno 166 pacientů s relabujícím nebo chemorezistentním nízce maligním nebo
folikulárním B nehodgkinským lymfomem. Nemocní dostávali dávku 375 mg/m2 přípravku MabThera
podávaného ve formě intravenózní infuze jednou týdně po dobu čtyř po sobě jdoucích týdnů. Celkový
výskyt odpovědí na léčbu 56 %bylo řazeno dle IWF v porovnání se skupinou A ve svém nejdelším rozměru měřila < 5 cm v porovnání s těmi, u kterých byl průměr tumoru > 7 cm vs. 38 %prodělali autologní transplantaci kostní dřeně ABMT. Odpověď na léčbu neovlivňovaly následující faktory: věk, pohlaví, histologický grading, iniciální
diagnóza, bulky onemocnění, normální nebo vyšší hodnota LDH či extranodální onemocnění hodnoceno Fisherovým exaktním testemzjištěna u nemocných s infiltrací kostní dřeně
zaznamenána ve 40 %, u nemocných bez infiltrace v 59 %. Tato korelace ale nebyla potvrzena v regresní
analýze, ze které jako prognosticky významné vycházejí tyto faktory: histologický typ, bcl-2 pozitivita při
zahájení léčby, rezistence na poslední chemoterapii a bulky onemocnění.

Úvodní terapie 8 dávek jednou týdně
V multicentrické jednoramenné studii bylo celkem 37 pacientů s relabujícím nebo resistentním lymfomem
nízkého stupně malignity nebo s folikulárním B buněčným NHL léčeno přípravkem MabThera v dávce
375 mg/m2 povrchu těla, podávané v intravenózní infuzi jednou týdně po dobu osmi po sobě jdoucích
týdnů. ORR byla 57 % střední doba do progrese u pacientů odpovídajících na léčbu byla 19,4 měsíce
Úvodní terapie, bulky onemocnění, 4 dávky jednou týdně
Byla hodnocena souhrnná data ze tří různých studií, kde bylo léčeno 39 pacientů s relabujícím nebo
chemorezistentním bulky onemocněním lymfomy nebo s folikulárními B-NHL. Pacienti byli léčeni přípravkem MabThera v dávce 375 mg/mpovrchu těla, podávané v intravenózní infuzi jednou týdně po dobu čtyř po sobě jdoucích týdnů. ORR byla
36 % odpovídajících na léčbu byla 9,6 měsíce
Opakovaná léčba 4 dávky jednou týdně
V multicentrické jednoramenné studii bylo zařazeno 58 pacientů s relabujícím nebo chemorezistentním
nízkomaligním lymfomem nebo folikulárním B-buněčným NHL s prokazatelnou odpovědí na první terapii
přípravkem MabThera. Dávkování při léčbě relapsu bylo 375 mg/m2 povrchu těla, podávané
v intravenózní infuzi jednou týdně po dobu čtyř po sobě jdoucích týdnů. Tři pacienti byli zařazeni po
aplikaci dvou cyklů přípravku MabThera, byli tedy ve třetím cyklu. Dva pacienti byli zařazeni do studie
dvakrát. Celkem tedy bylo hodnoceno 60 opakovaných léčebných cyklů, ORR byla 38 % 26 %-51 %; 10 % CR, 28 % PR17,8 měsíce 12,4 měsíce
Iniciální léčba v kombinaci s chemoterapií

V otevřené randomizované studii bylo randomizováno celkem 322 nemocných s dříve neléčeným
folikulárním lymfomem do skupiny léčené chemoterapií CVP 1,4 mg/m2 do celkové dávky maximálně 2 mg v den 1, prednisolon 40 mg/m2/den ve dnech 1-5se každé 3 týdny do celkového počtu 8 dávek nebo do skupiny léčené přípravkem MabThera v kombinaci s CVP léčeno a z pohledu účinnosti analyzováno 321 nemocných 53 měsíce. Léčba R-CVP vedla proti CVP k signifikantnímu zlepšení primárního cíle studie - doby do
selhání léčby zaznamenána signifikantně proti skupině CVP prodloužila dobu do progrese choroby či úmrtí, 33,6 měsíce oproti 14,7 měsíce Medián trvání odpovědi byl ve skupině R-CVP 37,7 měsíce, ve skupině CVP byl 13,5 měsíce log rank test
Srovnání celkového přežití mezi léčebnými skupinami ukázalo významný klinický rozdíl: log-rank test stratifikovaný dle center80,9 %, zatímco u pacientů v rameni CVP to bylo 71,1 %.

Výsledky tří dalších randomizovaných studií, které použily přípravek MabThera/Rituxan v kombinací s
jiným chemoterapeutickým režimem než CVP zlepšení četnosti odpovědí, na čase závislých parametrů, včetně celkového přežití. Klíčové výsledky všech
studií jsou shrnuty v tabulce 8.


Tabulka 8 Shrnutí klíčových výsledků 4 randomizovaných studií fáze III hodnotících přínos
přípravku MabThera s různými chemoterapeutickými režimy u folikulárního
lymfomu.

Studie
Léčba,
Počet
pacientů
Střední
摯扡 
měsíce
ORR,
%
CR,
%
Střední doba
TTF/PFS/ EFS,
měsíce
OS,
%
M39021 CVP, 159 R-CVP, 162 53 57 81 10 Medián TTP:
14,33,P<0,53 měsíce 
㠰Ⰰ瀽〬〲GLSG’CHOP, R-CHOP,
18 90 96 17 Medián TTF:
2,6 roků
Nedosažen
p < 0,18 měsíců 
㤰 
瀠㴀‰Ⰰ　ᆭ 
OSHO-39 MCP, 96 R-MCP, 105 47 75 92 25 Medián PFS:
28,Nedosažen
p < 0,48 měsíců 
㜴㠷瀠㴀‰Ⰰ　卄㘀 
FLCHVP-IFN,
R-CHVP-
IFN, 42 85 94 49 Medián EFS:
36
Nedosažen
p < 0,42 měsíce 
㠴㤱 
瀠㴀‰Ⰰ　䔀䙓TTP – Doba do progrese či úmrtí
PFS – Přežití bez progrese
TTF – Doba do selhání léčby
OS – Přežití v době analýzy

Udržovací terapie

Dosud neléčený folikulární lymfom

V prospektivní, otevřené, mezinárodní, multicentrické studii fáze III 1193 pacientů s dosud neléčeným
pokročilým folikulárním lymfomem podstoupilo indukční léčbu R-CHOP R-FCM bylo randomizováno k udržovací léčbě přípravkem MabThera dvě léčebné skupiny byly dobře vyváženy vzhledem k výchozím charakteristikám a rozsahu onemocnění.
Udržovací léčba přípravkem MabThera spočívala v jedné infuzi přípravku MabThera v dávce 375 mg/mtělesného povrchu, která byla podávána každé 2 měsíce do progrese onemocnění či nejdéle po dobu 2 let.

Byla provedena předem specifikovaná primární analýza se střední dobou sledování 25 měsíců od
randomizace, udržovací léčba přípravkem MabThera vedla ve srovnání se samotným sledováním u dosud
neléčených pacientů s folikulárním lymfomem ke klinicky důležitému a statisticky významnému zlepšení
v primárním cílovém parametru účinnosti, kterým bylo přežití bez progrese
Významný přínos udržovací léčby přípravkem MabThera byl zaznamenán také u sekundárních cílových
parametrů studie, kterými byly přežití bez příhody
doba do další chemoterapie 9
Data z prodloužené doby sledování pacientů ve studii přínos udržovací léčby přípravkem MabThera z hlediska PFS, EFS, TNLT a TNCT
Tabulka 9 Přehled účinnosti přípravku MabThera vs. sledování v době primární analýzy dle
protokolu a po uplynutí mediánu sledování 9 let
Primární analýza
Závěrečná analýza 
⡭䵡䵡Primární parametr účinnostiPřežití bez progrese log-rank p hodnota <0,0001 <0,poměr rizik snížení rizika
0,50 50 %
0,61 39 %
Sekundární parametr účinnostiCelkové přežití log-rank p hodnota 0,7246 0.poměr rizik snížení rizika
0,89 11 %
1,04 -6%
Přežití bez příhody log-rank p hodnota <0,0001 <0,poměr rizik snížení rizika
0,54 46 %
0,64 36 %
TNLT log-rank p hodnota 0,0003 <0,poměr rizik snížení rizika
0,61 39 %
0,66 34 %
TNCT log-rank p hodnota 0,0011 poměr rizik snížení rizika
0,60 40 %
0,71 39 %
Celkový výskyt odpovědí * 55 % 74 % 61 % 79 %
p hodnota chi-kvadrát testu <0,0001 <0,poměr šancí Četnost kompletních remisí
48 % 67 % 53 % 67 %
p hodnota chi-kvadrát testu <0,0001 <0,poměr šancí *Na konci udržovací léčby/sledování; výsledky konečné analýzy s mediánem doby sledování 73 měsíců
NR: nebylo možno dosáhnout v době klinické uzávěrky; TNCT: doba do další chemoterapie; TNLT: doba do další
protilymfomové léčby.

Udržovací léčba přípravkem MabThera poskytla konzistentní přínos pro všechny předdefinované
hodnocené podskupiny: pohlaví indukční léčbu výrazný účinek u starších pacientů

Relabující/refrakterní folikulární lymfom
V prospektivní, otevřené, mezinárodní, multicentrické klinické studii fáze III bylo v prvním kroku
indukční terapie randomizováno 465 pacientů s relabujícím/refrakterním folikulárním lymfomem do
skupiny podstupující CHOP skupiny léčené přípravkem MabThera plus CHOP vyvážené z hlediska vstupních charakteristik a stavu onemocnění. Celkem 334 pacientů, kteří po indukční
terapii dosáhli kompletní nebo částečné remise, bylo randomizováno v druhém kroku do skupiny s
udržovací terapií přípravkem MabThera 167dávce 375 mg/m2 plochy povrchu těla, která byla podávána jedenkrát za 3 měsíce až do doby progrese
choroby nebo nejvýše po dobu dvou let.

Závěrečná analýza účinnosti zahrnovala všechny pacienty, kteří byli randomizováni v obou částech studie.
Po době observace, která byla u pacientů randomizovaných do indukční fáze průměrně 31 měsíců, se stav
pacientů s relabujícím/refrakterním folikulárním lymfomem, kteří podstoupili terapii R-CHOP v
porovnání s CHOP, signifikantně zlepšil
Tabulka 10 Indukční fáze: přehled výsledků účinnosti CHOP vs. R-CHOP sledování 31 měsíců
CHOP R-CHOP Hodnota p Snížení rizika1Primární účinnost ORR2CR2PR212testu CR versus PR versus nulová odpověď Vysvětlivky: NA: nedostupná data; ORR: celkový výskyt odpovědí; CR: kompletní odpověď; PR: částečná odpověď

U pacientů randomizovaných do udržovací fáze klinické studie byl medián doby observace 28 měsíců od
randomizace. Udržovací léčba přípravkem MabThera vedla ke klinicky relevantnímu a statisticky
významnému zlepšení z hlediska primárního cíle, PFS relapsu, progrese choroby nebo úmrtítestporovnání s 14,3 měsíce ve skupině bez léčby. Použití regresní analýzy důsledku udržovací léčby přípravkem MabThera je riziko progrese nebo úmrtí sníženo o 61 % ve srovnání
se skupinou bez léčby z Kaplan-Meierových křivek po 12 měsících léčby byl 78 % ve skupině s udržovací léčbou přípravkem
MabThera oproti 57 % ve skupině bez léčby. Analýza celkového přežití potvrdila signifikantní výhodnost
udržovací léčby přípravkem MabThera oproti observační skupině udržovací léčby přípravkem MabThera bylo riziko úmrtí sníženo o 56 %

Tabulka 11 Udržovací fáze: přehled výsledků účinnosti ve skupině léčené přípravkem MabThera
oproti observační skupině
Parametr účinnosti卮鸀佢⠀䵡⠀䱯Doba přežití bez progrese
Celkové přežití NR NR 0,0039 56 %

Doba do nové léčby lymfomu 20,1 38,8 <0,0001 50 %

Doba přežití bez známek
onemocnění a

16,5 53,7 0,0003 67 %
Analýza podskupin
PFS
CHOP
R-CHOP
CR
PR


OS
CHOP
R-CHOP


11,22,14,14,


NR
NR

37,51,52,37,


NR
NR

<0,0,0,<0,


0,0,
71 %
46 %
64 %
54 %



55 %
56 %
NR: nedosaženo; a: relevantní pouze u pacientů, kteří dosáhli kompletní odpovědi

Výhodnost udržovací léčby přípravkem MabThera byla potvrzena ve všech analyzovaných podskupinách
bez ohledu na indukční režim nebo PRmedián PFS u pacientů odpovídajících na indukční terapii CHOP přípravkem MabThera signifikantně výhodnou i z hlediska celkového přežití, a to jak u pacientů
odpovídajících na CHOP, tak u pacientů odpovídajících na R-CHOP, ačkoli pro potvrzení tohoto zjištění
je zapotřebí delší doba sledování po léčbě.

Difúzní velkobuněčný nehodgkinský lymfom z B buněk u dospělých pacientů

399 dosud neléčených starších pacientů B-nehodgkinským lymfomem bylo v rámci randomizované, otevřené studie léčeno osmi cykly standardní
chemoterapie CHOP týdnů po osm cyklů nebo přípravkem MabThera s chemoterapií CHOP byl podáván první den každého léčebného cyklu.

Závěrečná analýza účinnosti byla provedena u všech randomizovaných pacientů vyrovnané s ohledem na charakteristiku a pokročilost onemocnění na počátku léčby. Závěrečná analýza
potvrdila, že léčebný režim R-CHOP byl spojen s klinicky relevantním a statisticky významným
prodloužením přežití bez výskytu nežádoucích příhod
bylo úmrtí, relaps nebo progrese lymfomu, nebo zahájení nové léčby lymfomuhodnota trvání bezpříznakového období stanovená metodou Kaplan-Meier byla 35 měsíců ve skupině
léčené režimem R-CHOP, ve srovnání s 13 měsíci ve skupině léčené režimem CHOP, což představuje
snížení rizika o 41 %. Celkové přežití ve 24. měsíci bylo 68,2 % ve skupině léčené R-CHOP ve srovnání
s 57,4 % ve skupině léčené režimem CHOP. Následná analýza celkového přežití, provedená po měsících následného sledování, potvrdila větší prospěšnost R-CHOP než CHOP představuje snížení rizika o 32 %.

Analýza všech sekundárních parametrů známek nemoci, trvání odpovědiodezvy na léčbu po 8 cyklech byla 76,2 % ve skupině léčené R-CHOP a 62,4 % ve skupině léčené CHOP
pacientů LDH, albumin, B-symptomy, bulky disease, mimouzlinová manifestace, postižení kostní dřeněpoměry rizik pro asymptomatické přežití a celkové přežití Režim R-CHOP byl spojen se zlepšeným výsledkem léčby u vysoce a nízkorizikových pacientů podle IPI
korigovaného na věk.

Klinické laboratorní nálezy

U 67 nemocných vyšetřovaných pro přítomnost HAMA zaznamenána žádná odpověď. Z 356 nemocných vyšetřovaných pro přítomnost protilátek proti léku

Chronická lymfocytární leukemie

Ve dvou otevřených, randomizovaných studiích bylo celkem 817 dosud neléčených pacientů a pacientů s relabující/refrakterní CLL randomizováno k léčbě buď chemoterapií FC cyklofosfamid 250 mg/m2, dny 1-3MabThera v kombinaci s chemoterapií FC cyklů. Ze studie s relabující/refrakterní CLL byli vyloučeni pacienti, kteří byli dříve léčeni
monoklonálními protilátkami nebo kteří nereagovali dobu alespoň 6 měsícůúčinnosti byla provedena u 810 pacientů a tabulka 12b
Ve studii s první linií léčby při střední době sledování 48,1 měsíce byla střední hodnota přežití bez
progrese ve skupině R-FC 55 měsíců a ve skupině FC 33 měsíce celkového přežití nadále prokazuje významný přínos léčby R-FC oproti samotné chemoterapii FC
ve většině podskupin pacientů analyzovaných na základě vstupního rizika choroby dle Bineta A-C

Tabulka 12a Léčba chronické lymfocytární leukemie v první linii
Přehled výsledků účinnosti pro kombinaci MabThera plus FC vs. samotné FC -
střední doba sledování 48,1 měsíce

Parametr účinnosti卮鸀䙃 
⠀刀⠀䱯瀠Přežití bez progrese Celkové přežití NR NR 0,0319 27 %
Přežití bez události 31,3 51,8 <0,0001 44 %
Léčebná odpověď PR72,6 % 85,8 % <0,0001 n.a.
Četnost CR Trvání odpovědi*Přežití bez známek choroby
⠀㐸ⰹAnalýza léčebné odpovědi a četnosti CR pomocí Chí-kvadrátového testu. NR: nedosaženo; n.a.: není použitelné
*: týká se pouze pacientů, kteří dosáhli CR, nPR, PR
**: týká se pouze pacientů, kteří dosáhli CR

Tabulka 12b První linie léčby chronické lymfocytární leukemie
Poměry rizik pro přežití bez progrese podle stádia dle Bineta sledování 48,1 měsíce

Přežití bez progrese  
Počet pacientů瀀⠀坡Stádium A dle Bineta



0,39
259 263 0,52
126 126 0,68
Ve studii s relabující/refrakterní CLL bylo přežití bez progrese skupině R-FC a 20,6 měsíců ve skupině FC téměř všech pacientů analyzovaných subskupin podle rizika onemocnění na začátku studie. Mírné, ale ne
významné zlepšení v celkovém přežití bylo zaznamenáno v rameni R-FC v porovnání s FC.


Tabulka 13 Léčba relabující/refrakterní chronické lymfocytární leukemie - shrnutí výsledků
účinnosti přípravku MabThera s FC v porovnání s FC samotným sledování 25,3 měsíců
Parametr účinnosti卮鸀䙃 
⠀刀⠀䱯瀠Přežití bez progrese
Celkové přežití 51,9 NR 0,2874 17 %

Přežití bez události 19,3 28,7 0,0002 36 %
Léčebná odpověď PR58,0% 69,9% 0,0034 n.a.
Četnost CRPřežití bez známek choroby
⠀㐲ⰲAnalýza léčebné odpovědi a četnosti CR pomocí Chí-kvadrátového testu.
*: týká se pouze pacientů, kteří dosáhli CR, nPR, PR; NR: nedosaženo n.a. není použitelné
**: týká se pouze pacientů, kteří dosáhli CR;

Výsledky z dalších podpůrných studií, které využívaly v léčbě CLL přípravek MabThera v kombinaci s
jinými chemoterapeutickými režimy u dříve neléčených a/nebo relabujících/refrakterních pacientů s CLL
léčebných odpovědí s prospěchem v PFS, i když s mírně vyšší toxicitou studie podporují užití přípravku MabThera s jakoukoli chemoterapií.
Údaje od přibližně 180 pacientů již v minulosti léčených přípravkem MabThera prokázaly klinický přínos

Pediatrická populace

Byla provedena multicentrická otevřená randomizovaná studie chemoterapie v režimu LMB malin de Burkitt“doxorubicin, etoposid a intrathekální trojkombinace [methotrexát/cytarabin/kortikosteroid]nebo v kombinaci s přípravkem MabThera u pediatrických pacientů s dosud neléčeným pokročilým CDpozitivním DLBCL/BL/BAL/BLL. Pokročilý je definován jako stadium III se zvýšenou hladinou LDH
nebo BAL. Pacienti byli randomizováni do skupiny s chemoterapií LMB nebo šesti intravenózními
infuzemi přípravku MabThera v dávce 375 mg/m2 povrchu těla v kombinaci s chemoterapií LMB dvou v každém ze dvou indukčních cyklů a po jedné v každém ze dvou konsolidačních cyklů
chemoterapie v režimu LMBz nichž jeden pacient mladší 3 let dostal přípravek MabThera v kombinaci s chemoterapií v režimu LMB.

Výchozí charakteristiky v obou léčebných ramenech - LMB v ramenu LMB a 8 let v ramenu R-LMB. Přibližně polovina pacientů byla ve skupině B LMB a 49,4 % v ramenu R-LMB9,8 % pacientů z ramene LMB a 11,0 % z ramene R-LMB. Většina pacientů měla na základě Murphyho

klasifikace BL stadia III nálezem v CNS 73,2 % v ramenu R-LMBbez příhod úmrtí z jakékoliv příčiny nebo absence odpovědi s průkazem životaschopných buněk v reziduu po druhém
cyklu CYVE podle toho, co nastane dříve. Sekundárními cílovými parametry účinnosti bylo celkové
přežití
Při předem specifikované interim analýze s mediánem následného sledování přibližně 1 rok bylo zjištěno
klinicky relevantní zlepšení primárního cílového parametru EFS s odhadovaným ročním výskytem 94,2 %
na doporučení nezávislé komise pro kontrolu studijních dat mohli být převedeni do ramene s přípravkem MabThera.

Primární analýzy účinnosti byly provedeny s 328 randomizovanými pacienty s mediánem následného
sledování 3,1 roku. Přehled výsledků je uveden v tabulce 14.

Tabulka 14 Přehled výsledků primární analýzy účinnosti
Analýza LMB EFS
28 příhod 10 příhod
Jednostranný log-rank test s hodnotou p 0,HR upravený na základě Coxova modelu 0,32 Výskyt EFS po 3 letech 82,3 % OS
20 úmrtí 8 úmrtí
Jednostranný log-rank test s hodnotou p 0,HR upravený na základě Coxova modelu 0,36 Výskyt OS po 3 letech 87,3 % Výskyt CR 93,6 %
Primární analýza účinnosti prokázala přínos přípravku MabThera v kombinaci s chemoterapií LMB
z hlediska EFS ve srovnání se samotnou chemoterapií LMB; EFS HR 0,32 pomocí Coxovy regresní analýzy pro národní skupinu, histologii a léčebnou skupinu. Zatímco nebyly
pozorovány mezi oběma léčebnými skupinami žádné významné rozdíly v počtech pacientů, kteří dosáhli
CR, přínos přidání přípravku MabThera k chemoterapii LMB byl prokázán i pro sekundární cílový
parametr OS; OS HR 0,36
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem MabThera u všech podskupin pediatrické populace s folikulárním lymfomem a chronickou
lymfocytární leukemií a v pediatrické populaci od narození do < 6 měsíců s CD20 pozitivním difúzním
velkobuněčným B-lymfomem. Informace o použití u dětí viz bod 4.2.


Klinické zkušenosti v léčbě revmatoidní artritidy

Bezpečnost a účinnost přípravku MabThera z hlediska zmírnění příznaků a známek revmatoidní artritidy u
pacientů s nedostatečnou odpovědí na léčbu inhibitory tumor nekrotizujícího faktoru demonstrována v klíčové randomizované, kontrolované, dvojitě zaslepené, multicentrické studii 1
Studie 1 hodnotila 517 pacientů, kteří vykazovali nedostatečné odpovědi nebo nesnášenlivost na jednu či
více terapií inhibitory TNF. Pacienti, kteří byli vybráni do studií, měli aktivní revmatoidní artritidu,
diagnostikovanou v souladu s kritérii Amerického sdružení pro revmatologii Rheumatologydostávali 2 x 1000 mg přípravku MabThera i.v. infuzí nebo placebo v kombinaci s MTX. Všichni pacienti
dostávali souběžnou léčbu 60 mg perorálního prednisonu ve dnech 2 - 7 a 30 mg ve dnech 8 - 14 po první
infuzi. Primárním cílovým parametrem byl podíl pacientů, kteří dosáhli ve 24. týdnu odpovědi ACR20.
Pacienti byli dále sledováni i po týdnu 24 z hlediska dlouhodobých cílů, což zahrnovalo i radiologické
vyšetření po 56 týdnech a 104 týdnech. Během této doby dostalo mezi týdny 24 a 56 přípravek MabThera
v rámci prodloužené otevřené klinické studie 81 % pacientů ze skupiny léčené původně placebem.

Studie s přípravkem MabThera u pacientů s časnou artritidou a pacienti s nedostatečnou odpovědí na methotrexát, ale dosud neléčení inhibitory TNF-alfaprimární cílové parametry. Přípravek MabThera není u těchto pacientů indikován, protože údaje o
bezpečnosti týkající se dlouhodobé léčby přípravkem MabThera nejsou dostatečné, zvláště co se týká
rizika rozvoje malignit a PML.

Výsledky z hlediska aktivity onemocnění
Přípravek MabThera v kombinaci s methotrexátem významně zvýšil podíl pacientů vykazujících nejméně
20 % zlepšení ACR skóre ve srovnání s pacienty léčenými samotným methotrexátem všech vývojových studiích byl prospěch léčby u pacientů obdobný nezávisle na věku, pohlaví, ploše
povrchu těla, rase, počtu předchozích terapií nebo stavu onemocnění.

Klinicky a statisticky významné zlepšení bylo zaznamenáno také ve všech jednotlivých složkách ACR
odpovědi HAQ, hodnocení stupně bolesti a C-reagujících proteinů
Tabulka 15 Klinické výsledky podle primárního cílového parametru účinnosti ve Studii 1 populace
Výsledek† Placebo+MTX MabThera+MTX
Studie 1

n = 201 n =
ACR20 36 ACR50 11 ACR70 3 EULAR
odpověď
44 3U
$P
UQi
]P
QD† Výsledek v 24 týdnech
Významný rozdíl v porovnání s placebem + MTX v době hodnocení primárního cílového parametru účinnosti: ***p ≤ 0,

Pacienti léčení přípravkem MabThera v kombinaci s methotrexátem měli významně větší snížení skóre
aktivity onemocnění bylo dosaženo podobně dobré až střední odpovědi dle kritérií Evropské ligy proti revmatismu European League Against RheumatismMabThera a methotrexát ve srovnání s pacienty léčenými samotným methotrexátem
Radiologická odpověď

Strukturální poškození kloubů bylo hodnoceno radiograficky a bylo vyjádřeno jako změna v
modifikovaném celkovém skóre dle Sharpa položkách - ve skóre erozí a skóre zúžení kloubní štěrbiny.

Ve Studii 1 prováděné u pacientů s nedostatečnou odpovědí či s nesnášenlivostí jedné či více léčeb
inhibitorem TNF, kteří dostávali přípravek MabThera v kombinaci s methotrexátem, byla prokázána po týdnech významně menší radiologická progrese než u pacientů, kteří byli zpočátku léčeni samotným
methotrexátem. Z pacientů léčených původně samotným methotrexátem jich do týdne 56 81 %
podstoupilo léčbu přípravkem MabThera buďto jako záchrannou léčbu mezi týdny 16-24 nebo v průběhu
prodloužené studie. Větší část pacientů léčená od počátku kombinací přípravku MabThera/MTX také
neměla po 56 týdnech progresi erozí
Tabulka 16 Radiografické výsledky v 1. roce
Placebo+MTX

MabThera +MTX
× 1000 mg

Studie 1 Průměrná změna od výchozích hodnot: 
䴀潤 
 
Skóre zúžení kloubních štěrbin 
Podíl pacientů bez radiografických
změn 
㐶..Podíl pacientů bez erozivních změn  
150 pacientů původně randomizovaných do skupiny s placebem + MTX ve studii 1 dostalo během jednoho roku alespoň jeden
cyklus léčby RTX + MTX
* p <0,05, ** p < 0,001. Vysvětlivky: NS: nevýznamný

Inhibice rychlosti progrese kloubního poškození byla rovněž pozorována dlouhodobě. Radiografická
analýza ve 2. roce ve studii 1 prokázala významné snížení progrese strukturálního kloubního poškození u
pacientů, kteří dostávali přípravek MabThera v kombinaci s methotrexátem v porovnání s methotrexátem
samotným, stejně jako významně vyšší podíl pacientů bez progrese kloubního poškození během dvou let.

Fyzické funkce a výsledky z hlediska kvality života
Bylo pozorováno významné snížení indexu HAQ-DI a indexu únavy léčených přípravkem MabThera ve srovnání s pacienty léčenými pouze methotrexátem. Podíl pacientů
léčených přípravkem MabThera, který vykazoval minimální klinicky významný rozdíl clinically important difference0,22
Významné zlepšení kvality života v souvislosti se zdravím bylo rovněž prokázáno významným zlepšením
jak ve skóre fyzického zdraví
health scorepacientů
Tabulka 17 Výsledky fyzických funkcí a kvality života v týdnu 24 ve Studii
Výsledky† Placebo+MTX MabThera+MTX


Průmě 
〬㄀ 
 
─?!䅑Průměrná změna ve FACIT 
 
Průměrná změna ve SF-PHS
n=
0,n=
5,8***
% SF-36 PHS MCID 13 % 48 %***
Průměrná䴀䡓 
ㄬ─⁓䘀㐠⁲Účinnost u pacientů séropozitivních na autoprotilátky Pacienti séropozitivní na revmatoidní faktor kteří byli léčeni přípravkem MabThera v kombinaci s methotrexátem, vykazovali lepší odpověď
v porovnání s pacienty negativními na obě autoprotilátky.

Parametry účinnosti u pacientů léčených přípravkem MabThera byly analyzovány na základě stavu
autoprotilátek před zahájením léčby. V týdnu 24 měli pacienti, kteří byli séropozitivní na RF a/nebo
anti-CCP v úvodu léčby, významně větší šanci, že dosáhnou odpovědi ACR20 a ACR50, v porovnání se
séronegativními pacienty séropozitivita autoprotilátek rovněž významně zvyšovala pravděpodobnost dosažení ACR70. V týdnu byla u séropozitivních pacientů 2-3násobně vyšší pravděpodobnost, že dosáhnou ACR odpovědi, ve
srovnání s pacienty séronegativními. U séropozitivních pacientů docházelo rovněž k významně většímu
poklesu DAS28-ESR v porovnání se séronegativními pacienty
Tabulka 18 Shrnutí účinnosti podle stavu autoprotilátek v úvodu léčby

Týden 24 Týden Séropozitivní
Séronegativní
Séropozitivní
Séronegativní
ACR20 -1,97** -1,50 -2,48*** -1,Hladiny významnosti byly definovány jako * p<0,05 **p<0,001, ***p<0,0001.


Obrázek 1: Změny DAS28-ESR od výchozích hodnot podle stavu autoprotilátek v úvodu léčby



Dlouhodobá účinnost při opakovaných cyklech léčby
Léčba přípravkem MabThera v kombinaci s methotrexátem vedla při opakovaných cyklech léčby
k setrvalému zlepšení klinických objektivních i subjektivních příznaků RA, jak vyplývá z ACR,
DAS28-ESR a EULAR odpovědí, které jsou průkazné u všech studovaných populací pacientů Bylo pozorováno setrvalé zlepšení fyzických funkcí, což naznačuje HAQ-DI skóre a podíl pacientů, kteří
dosáhli MCID pro HAQ-DI.

Obrázek 2: ACR odpovědi ve 4 cyklech léčby u pacientů s nedostatečnou odpovědí na inhibitory TNF
1st
Course
2nd
Course
3rd
Course
4th
Course
% of patients
ACRACRACR

Klinické laboratorní nálezy

Celkem 392 z 3095 MabThera bylo po terapii pozitivně testováno na přítomnost ADA. Tvorba ADA nebyla u většiny pacientů
spojena s klinickým zhoršením ani se zvýšeným rizikem reakce na následné infuze. Tvorba ADA může

být spojena se zhoršením reakcí na infuzi nebo alergických reakcí, které se objevují po druhé infuzi
následného cyklu.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem MabThera u všech podskupin pediatrické populace s autoimunitní artritidou. Informace o
použití u dětí viz bod 4.2.

Klinické zkušenosti u granulomatózy s polyangiitidou
Indukce remise u dospělých
Ve studii 1 GPA/MPA, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované multicentrické studii
s aktivním komparátorem hodnotící non-inferioritu přípravku bylo zařazeno a léčeno celkem 197 pacientů
ve věku 15 let nebo starších se závažnou aktivní GPA
Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1 k léčbě buď perorálním cyklofosfamidem v dávce 2 mg/kg/den
podávané denně po dobu 3-6 měsíců, nebo k léčbě přípravkem MabThera dobu 4 týdnů. Všichni pacienti v rameni s cyklofosfamidem dostávali udržovací léčbu azathioprinem
v průběhu období následného sledování. Pacienti v obou ramenech dostávali pulsní intravenózní léčbu methylprednisolonem v denní dávce 1000 mg dobu 1-3 dnů, po které následovala perorální léčba prednisonem nepřesahující 80 mg/denléčby.

Primárním výsledkem bylo dosažení úplné remise v 6. měsíci definované jako BVAS/WG Vasculitis Activity Score for Wegener’s Granulomatosisurčená hranice non-inferiority pro rozdíl v léčbě byla 20 %. Studie prokázala non-inferioritu přípravku
MabThera vůči cyklofosfamidu u úplné remise
Účinnost byla pozorována jak u pacientů s nově diagnostikovaným onemocněním, tak i u pacientů s
relabujícím onemocněním
Tabulka 19 Procento dospělých pacientů, kteří dosáhli úplné remise v 6. měsíci populace*
MabThera
Cyklofosfamid
Rozdíl v léčbě
Cyklofosfamid

Výskyt


63,6 %


53,1 %


10,6 %
95,1%b CI


− CI = interval spolehlivosti
− * Nejhorší zaznamenaný případ
a Non-inferiorita byla prokázána, protože nižší hranice inferiority b 95,1% hladina spolehlivosti odpovídá dalšímu 0,001 alfa k výpočtu průběžné analýzy účinnosti⸀ 


Tabulka 20 Úplná remise v 6. měsíci podle stavu onemocnění

MabThera Cyklofosfamid Rozdíl Všichni pacienti n = 99 n = 98
Nově
搀n = 48 n = 48
Relabující n = 51 n = 50
Úplná remise
Všichni pacienti 63,6 % 53,1 % 10,6 % Nově
搀60,4 % 64,6 % -4,2 % Relabující 66,7 % 42,0 % 24,7 % Nejhorší zaznamenaný případ je použit u pacientů s chybějícími údaji.

Úplná remise ve 12 a 18 měsících
Ve skupině léčené přípravkem MabThera dosáhlo úplné remise 48 % pacientů ve 12 měsících a 39 %
pacientů v 18 měsících. U pacientů léčených cyklofosfamidem úplné remisedo 18. měsíce bylo ve skupině léčené přípravkem MabThera pozorováno 8 relapsů, ve srovnání s 4 relapsy
ve skupině léčené cyklofosfamidem.

Laboratorní vyšetření
Celkem 23/99 pozitivních do 18. měsíce. Žádný z 99 pacientů léčených přípravkem MabThera nebyl ADA pozitivní při
screeningu. Přítomnost ADA neměla žádný zřejmý trend ani negativní vliv na bezpečnost ani účinnost ve
studii indukce remise.

Udržovací léčba dospělých
V prospektivní, multicentrické, kontrolované, otevřené studii bylo celkem 117 pacientů 24 s MPA a 5 s renálně limitovanou ANCA-asociovanou vaskulitidourandomizováno do ramena s azathioprinem onemocnění v úplné remisi po kombinované léčbě glukokortikoidy a pulzy cyklofosfamidu. Většina
pacientů byla ANCA pozitivní při diagnóze nebo během onemocnění a měla histologicky prokázanou
nekrotizující vaskulitidu drobných cév s klinickým fenotypem GPA nebo MPA nebo renálně limitovanou
ANCA-asociovanou vaskulitidu nebo obojí.

Léčba k indukci remise zahrnovala prednison podávaný intravenózně podle úsudku zkoušejícího lékaře,
kterému u některých pacientů předcházely pulzy methylprednisolonu, a pulzy cyklofosfamidu do dosažení
remise po 4 až 6 měsících. V té době - a nejvýše do 1 měsíce po posledním pulzu cyklofosfamidu - byli
pacienti randomizováni do ramena s přípravkem MabThera dvou týdnů [v den 1 a den 15], a poté jedna intravenózní infuze 500 mg každých 6 měsíců po dobu
18 měsíců12 měsíců, pak 1,5 mg/kg/den po dobu 6 měsíců, a nakonec 1 mg/kg/den po dobu 4 měsíců léčby po těchto 22 měsících
přibližně na 5 mg denně po dobu nejméně 18 měsíců od randomizace. Postupné snižování dávky
prednisonu a rozhodnutí o ukončení léčby prednisonem po 18 měsících záviselo na úsudku zkoušejícího
lékaře.

Všichni pacienti byli sledováni do 28. měsíce MabThera nebo po poslední dávce azathioprinunež 250/mm3 byla požadována profylaxe pneumonie vyvolané Pneumocystis jirovecii.

Primárním cílovým parametrem byl výskyt závažných relapsů ve 28. měsíci.

Výsledky
V 28. měsíci se závažný relaps projevů vaskulitidy [BVAS > 0], který by mohl vést k orgánovému selhání nebo poškození nebo ohrožení
životas azathioprinem poškozenískupině s azathioprinem.

Křivky kumulativní míry výskytu ukázaly, že doba do prvního závažného relapsu byla delší u pacientů
s přípravkem MabThera od 2. měsíce a byla udržena až do 28. měsíce
Obrázek 3: Kumulativní míra výskytu prvního závažného relapsu



Počet pacientů se závažným relapsem
Azathioprin 0 0 3 3 5 5 8 8 9 9 9 10 13 15 Rituximab 0 0 0 0 1 1 1 1 1 1 1 1 3 3 Počet pacientů s rizikem
Azathioprin 59 56 52 50 47 47 44 44 42 41 40 39 36 34 Rituximab 58 56 56 56 55 54 54 54 54 54 54 54 52 50
Poznámka: Pacienti bez příhody byli cenzorováni ve 28. měsíci.
Laboratorní vyšetření
Zastoupení pacientů s
prvním
závažným relapsem
 
Doba přežití
V klinickém hodnocení udržovací léčby se ADA vyskytly celkem u 6 ze 34 přípravkem MabThera. Přítomnost ADA neměla žádný zřejmý trend ani negativní vliv na bezpečnost ani
účinnost v klinickém hodnocení udržovací léčby.
Pediatrická populace

Granulomatóza s polyangiitidou
Studie WA25615 s 25 pediatrickými pacienty hodnocených pacientů byl 14 let pohlaví. Při zahájení léčby mělo celkem 19 zahájení studie mělo 18 pacientů s MPA
Design studie zahrnoval počáteční 6měsíční fázi indukce remise s nejméně 18měsíčním následným
sledováním až celkem 54 měsíců pacienti dostat nejméně 3 dávky intravenózního methylprednisolonu V klinicky indikovaných případech bylo možné podat další denní dávky methylprednisolonu. Režim indukce remise zahrnoval čtyři intravenózní infuze jednou týdně přípravku
MabThera v dávce 375 mg/m2 povrchu těla ve studijní dny 1, 8, 15 a 22 v kombinaci s perorálním
prednisolonem nebo prednisonem v dávce 1 mg/kg/den minimální dávku 0,2 mg/kg/den úsudku zkoušejícího lékaře dostat další infuze přípravku MabThera v měsíci 6 nebo po měsíci 6 k udržení
PVAS remise a ke kontrole aktivity onemocnění k dosažení první remise.

Všech 25 pacientů absolvovalo všechny čtyři intravenózní infuze jednou týdně v rámci 6měsíční fáze
indukce remise. Celkem 24 ze 25 pacientů absolvovalo nejméně 18měsíční následné sledování.

Studie měla za cíl zhodnotit bezpečnost, farmakokinetické parametry a účinnost přípravku MabThera u
pediatrických pacientů výzkumné a byly v zásadě hodnoceny pomocí skóre aktivity pediatrické vaskulitidy
Kumulativní dávka glukokortikoidů Dvacet čtyři z 25 pacientů protokolem definovaném snížení perorálních steroidů.

Byl zjištěn pokles mediánu celkové spotřeby perorálních glukokortikoidů mezi týdnem 1 prednisonu nebo ekvivalentního množství [mezikvartilové rozpětí IQR 35 - 60]v měsíci 18
Následná léčba
Během celkového studijního období pacienti dostávali mezi 4 a 28 infuzemi přípravku MabThera rituximabem v měsíci 6 nebo po měsíci 6 až do obecného ukončení, 14 z těchto 17 pacientů dostalo další
léčbu rituximabem mezi měsícem 6 a měsícem 18.


Tabulka 21 Studie WA25615
Studijní návštěva
Počet pacientů s
n = 95% CIα
Měsíc 1 0 0,0 %; 13,7 %
Měsíc 2 1 Měsíc 4 5 Měsíc 6 13 Měsíc 12 18 Měsíc 18 18 * PVAS 0 a snížení dávky glukokortikoidů na 0,2 mg/kg/den αParametry účinnosti jsou výzkumné a nebyly předmětem žádných formálních statistických testů.
Léčba přípravkem MabThera měsíci 6 byla na základě úsudku zkoušejícího lékaře.

Laboratorní vyšetření
Celkem u 4/25 údajů nebyl zjištěn žádný trend v nežádoucích účincích hlášených u pacientů pozitivních na ADA.

Přítomnost ADA neměla žádný zřejmý trend ani negativní vliv na bezpečnost ani účinnost v klinických
hodnoceních s pediatrickými pacienty s GPA nebo MPA.

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem MabThera u pediatrické populace ve věku < 2 let s těžkou, aktivní GPA nebo MPA.
Informace o použití u dětí viz bod 4.2.

Klinická zkušenost s léčbou pemphigus vulgaris

Studie 1 PV Účinnost a bezpečnost přípravku MabThera v kombinaci s krátkodobou, nízkodávkovanou léčbou
glukokortikoidy randomizovaná, otevřená, kontrolovaná, multicentrická studie. Pacienti byli ve věku od 19 do 79 let a
dosud neabsolvovali žádnou léčbu pemphigu. V populaci s PV mělo 5 s přípravkem MabThera a 3 onemocnění a 33 standardní dávkou prednisonu mělo těžké onemocnění podle definice závažnosti onemocnění pomocí
Harmanových kritérií.

Pacienti byli stratifikováni podle výchozí závažnosti onemocnění randomizováni v poměru 1 : 1 k léčbě přípravkem MabThera a nízkodávkovaným prednisonem nebo
k léčbě standardní dávkou prednisonu. Pacienti randomizovaní do skupiny s přípravkem MabThera dostali
v den 1 úvodní intravenózní infuzi přípravku MabThera 1 000 mg v kombinaci s perorálním prednisonem
v dávce 0,5 mg/kg/den postupně snižované během 3 měsíců v případě středně těžkého onemocnění nebo
v dávce 1 mg/kg/den postupně snižované během 6 měsíců v případě těžkého onemocnění a v den druhou intravenózní infuzi 1 000 mg. Ve 12. a 18. měsíci byly podány udržovací intravenózní infuze
přípravku MabThera 500 mg. Pacienti randomizovaní do skupiny se standardní dávkou prednisonu dostali

počáteční dávku perorálního prednisonu 1 mg/kg/den postupně snižovanou během 12 měsíců v případě
středně těžkého onemocnění nebo 1,5 mg/kg/den postupně snižovanou během 18 měsíců v případě
těžkého onemocnění. Pacienti ve skupině s přípravkem MabThera, u kterých došlo k relapsu, mohli dostat
dodatečnou infuzi přípravku MabThera 1 000 mg v kombinaci s opakovaně nasazeným prednisonem nebo
se zvýšenou dávkou prednisonu. Udržovací infuze a infuze v případě relapsu byly podány nejdříve
16 týdnů po předchozí infuzi.

Primárním cílem studie byla úplná remise 24. měsíci bez použití prednisonu po dobu nejméně dvou měsíců
Výsledky studie 1 PV
Studie doložila statisticky významné výsledky pro přípravek MabThera a nízkodávkovaný prednison ve
srovnání se standardní dávkou prednisonu při dosažení CRoff ≥ 2 měsíce ve 24. měsíci u pacientů s PV

Tabulka 22 Zastoupení pacientů s PV, kteří dosáhli úplné remise bez kortikosteroidů po dobu
nejméně 2 měsíců ve 24. měsíci
Rituximab + prednison n = 38 Prednison n = 36 Hodnota p a 95% CI b
Počet pacientů
reagujících na léčbu
㌴
㠹ⰵb 95% interval spolehlivosti je korigovaný Newcombův interval.
Počet pacientů léčených rituximabem spolu s nízkodávkovaným prednisonem bez léčby prednisonem
nebo na minimální terapii prednisonem se standardní dávkou během 24 měsíců léčby vykazuje kortikosteroidy šetřící efekt
přípravku MabThera
Obrázek 4 Počet pacientů bez kortikosteroidů nebo na minimální terapii


Retrospektivní post-hoc laboratorní hodnocení
Celkem 19 ze 34 18. měsíce. Klinický význam vytvoření ADA u pacientů s PV léčených přípravkem MabThera je nejasný.


Studie 2 PV
V randomizované, dvojitě zaslepené, dvojitě matoucí, multicentrické studii s aktivním komparátorem se
hodnotila účinnost a bezpečnost přípravku MabThera ve srovnání s mykofenolát mofetilem u pacientů se středně těžkým až těžkým PV, kteří při vstupu do studie dostávali perorální prednison
v dávce 60 – 120 mg/den nebo ekvivalent těžké až těžké onemocnění PDAI ≥ 15
Jedno sto třicet pět pacientů bylo randomizováno do skupiny s přípravkem MabThera v dávce 1 000 mg
podané v den 1, den 15, v týdnu 24 a týdnu 26 nebo s perorálním MMF v dávce 2 g/den po dobu 52 týdnů
v kombinaci s perorálním prednisonem v dávce 60 nebo 80 mg s cílem postupného snížení dávky
prednisonu na 0 mg/den do týdne 24.

Studie měla za primární cíl účinnosti zhodnotit účinnost přípravku MabThera v týdnu 52 ve srovnání
s MMF při dosažení trvalé úplné remise definované jako zahojení ložisek a absence nových aktivních
ložisek odpovědi po dobu nejméně 16 po sobě jdoucích týdnů během 52týdenního léčebného období.

Výsledky studie 2 PV
Studie prokázala superioritu přípravku MabThera ve srovnání s MMF v kombinaci s postupně vysazenými
perorálními kortikosteroidy při dosažení doby CRoff ≥ 16 týdnů v týdnu 52 u pacientů s PV Většina pacientů v populaci mITT měla nově diagnostikované onemocnění etablované onemocnění
Tabulka 23 Zastoupení pacientů s PV, kteří dosáhli trvalé úplné remise bez kortikosteroidů po
dobu nejméně 16 týdnů v týdnu 52
MabThera
MMF
Rozdíl Počet pacientů
reagujících na léčbu
[%]
Pacienti s nově
diagnostikovaným
onemocněním

Pacienti
s etablovaným
onemocněním 
 
 
 
 
 
 
 
 
㘠⠀㐲ⰹ..㘠⠀㤬㔀 
 
 
 
 
㐠⠀㤬 
 
 
䵍䘀Pacienti s nově diagnostikovaným onemocněním = onemocnění trvající < 6 měsíců nebo žádná
předchozí léčba PV.
Pacienti s etablovaným onemocněním = onemocnění trvající ≥ 6 měsíců a předchozí léčba PV.
Hodnota p je stanovena podle Cochrana a Mantel-Haenszela.

Analýza všech sekundárních parametrů počtu relapsů a změny kvality života související se zdravím měřené pomocí dermatologického indexu
kvality života, DLQITestování sekundárních cílových parametrů bylo kontrolováno z důvodu multiplicity.


Expozice glukokortikoidům
Kumulativní dávka perorálního kortikosteroidu byla významně nižší u pacientů léčených přípravkem
MabThera. Medián skupině s přípravkem MabThera ve srovnání s 4 005
Relaps onemocnění
Celkový počet relapsů byl významně nižší u pacientů ve skupině s přípravkem MabThera ve srovnání s
MMF
Laboratorní vyšetření
Celkem 20 ze 63 léčboužádný zřejmý nežádoucí vliv na bezpečnost ani účinnost ve studii 2 PV.