Mavenclad Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, selektivní imunosupresiva, ATC kód: L04AA
Mechanismus účinku

Kladribin je nukleosidový analog deoxyadenosinu. Substituce chloru v purinovém kruhu chrání
kladribin před degradací adenosindeaminázou, což zvyšuje dobu setrvání proléčiva kladribinu
v intracelulárním prostoru. Následná fosforylace kladribinu na jeho aktivní trifosfátovou formu,
2-chlorodeoxyadenosin trifosfát jejich konstitučně vysoké hladiny deoxycytidinkinázy náchylnými k buněčné smrti. V důsledku nižšího poměru DCK/5'-NT jsou další buňky odvozené
z kostní dřeně méně postižené než lymfocyty. DCK je enzym limitující míru konverze proléčiva
kladribinu na jeho aktivní trifosfátovou formu, což vede k selektivní depleci dělících se a nedělících se
T a B buněk.

Primární mechanismus účinku Cd-ATP indukující apoptózu má přímé a nepřímé účinky na syntézu
DNA a funkci mitochondrií. V dělících se buňkách interferuje Cd-ATP se syntézou DNA
prostřednictvím inhibice ribonukleotidreduktázy a soutěží s deoxyadenosin trifosfátem o inkorporaci
do DNA působením DNA polymeráz. V klidových buňkách působí kladribin zlomy jednoduché
šroubovice DNA, rychlé spotřebování nikotinamid-adenin-dinukleotidu, depleci ATP a buněčnou
smrt. Existují důkazy, že kladribin může také způsobit apoptózu závislou a nezávislou na kaspáze
prostřednictvím uvolnění cytochromu C a faktoru indukujícího apoptózu do cytosolu nedělících se
buněk.

Patologie RS zahrnuje komplexní řetězec událostí, ve kterých hrají klíčovou roli různé typy imunitních
buněk, včetně autoreaktivních T a B buněk. Mechanismus terapeutického účinku kladribinu u RS není
plně objasněn, ale předpokládá se, že jeho predominantní účinek na B a T lymfocyty přerušuje
kaskádu imunitních pochodů, které mají u RS hlavní význam.

Změny hladiny exprese DCK a 5'-NT mezi podtypy imunitních buněk mohou vysvětlit rozdíly
v citlivosti imunitních buněk na kladribin. Z důvodu těchto hodnot hladiny exprese jsou buňky
vrozeného imunitního systému méně ovlivněné než buňky adaptivního imunitního systému.

Farmakodynamické účinky

Bylo prokázáno, že kladribin má dlouhotrvající účinky vyvolané preferenčním zacílením na lymfocyty
a autoimunitní procesy zapojené do patofyziologie RS.

Ve studiích byl největší podíl pacientů s lymfopenií stupně 3 nebo 4 <200 buněk/mm³prodlevu mezi plazmatickými koncentracemi kladribinu a maximálním hematologickým účinkem.

V klinických studiích ukazují údaje s navrženou kumulativní dávkou 3,5 mg/kg tělesné hmotnosti
postupné zlepšení středního počtu lymfocytů zpět na normální rozmezí v týdnu 84 od první dávky
kladribinu pacientů se vrátil do normálního rozmezí do týdne 144 od první dávky kladribinu po poslední dávce kladribinu
Léčba perorálním kladribinem vede k rychlému snížení hladiny cirkulujících CD4+ a CD8+ T buněk.
CD8+ T buňky vykazují méně výrazné snížení a rychlejší zotavení než CD4+ T buňky, což vede
k dočasnému snížení poměru CD4 k CD8. Kladribin snižuje počet CD19+ B buněk a počet
CD16+/CD56+ přirozených zabíječů, které se také zotavují rychleji než CD4+ T buňky.

Klinická účinnost a bezpečnost

Relaps-remitentní RS

Účinnost a bezpečnost perorálního kladribinu byla hodnocena v randomizované, dvojitě zaslepené,
placebem kontrolované studii vyhodnotit účinnost kladribinu oproti placebu v oblasti snížení anualizované míry relapsů relapse rate, ARRměřených pomocí MRI.

Pacienti dostávali buď placebo 5,25 mg/kg tělesné hmotnosti pulzech. Pacienti randomizovaní do skupiny kumulativní dávky 3,5 mg/kg dostali první léčebný pulz
v týdnu 1 a 5 v prvním roce a druhý léčebný pulz v týdnu 1 a 5 ve druhém roce. Pacienti
randomizovaní do skupiny kumulativní dávky 5,25 mg/kg dostali další léčbu v týdnech 9 a v prvním roce. Většina pacientů v léčebných skupinách placeba
Pacienti museli mít nejméně 1 relaps během předchozích 12 měsíců. V celkové populaci studie byl
medián věku 39 let onemocnění RS před zařazením do studie byla 8,7 let a medián počátečních hodnot neurologického
postižení hodnoceného na základě skóre Kurtzkeho stupnice postižení Scale, EDSSve studii nebyly nikdy předtím léčeny přípravky modifikujícími onemocnění RS drug, DMDglatiramer-acetátem nebo natalizumabem.

Pacienti s relaps-remitentní RS léčení kladribinem v dávce 3,5 mg/kg vykázali statisticky významná
zlepšení anualizované míry relapsů, podílu pacientů bez relapsu po dobu 96 týdnů, podílu pacientů bez
trvalé invalidity po dobu 96 týdnů a doby do 3měsíční progrese EDSS v porovnání s pacienty na
placebu
Tabulka 3 Klinické výsledky ve studii CLARITY Parametr Placebo Kumulativní dávka kladribinu
3,5 mg/kg
5,25 mg/kg
Anualizovaná míra relapsů Relativní snížení placebo 57,6 % 54,5 %
Podíl pacientů bez relapsů po dobu
96 týdnů
60,9 % 79,7 % 78,9 %
Doba do 3měsíční progrese EDSS
10. percentil 10,8 13,6 13,Poměr rizik
Kromě toho byla léčebná skupina s kladribinem v dávce 3,5 mg/kg v porovnání se skupinou
s placebem statisticky významně úspěšnější, co se týče počtu a relativního snížení Gd+ lézí T1,
aktivních lézí T2 a kombinovaných unikátních lézí, jak bylo prokázáno na MRI mozku po celou dobu
96týdenní studie. V porovnání se skupinou s placebem vykázali pacienti léčení kladribinem relativní
snížení o 86 % v průměrném počtu T1 Gd+ lézí v dávce 3,5 mg/kg a placeba byl 0,12 a 0,91, v uvedeném pořadív průměrném počtu aktivních T2 lézí 3,5 mg/kg a placeba byl 0,38 a 1,43, v uvedeném pořadípočtu kombinovaných unikátních lézí na pacienta a snímek kladribinu v dávce 3,5 mg/kg a placeba byl 0,43 a 1,72, v uvedeném pořadítří cílových ukazatelů na MRI
Post-hoc analýza doby do 6měsíční potvrzené progrese EDSS vedla k 47 % snížení rizika progrese
invalidity u skupiny kladribinu v dávce 3,5 mg/kg v porovnání s placebem CI [0,36; 0,79], p <0,05kladribinu v dávce 3,5 mg/kg nebyl během studie dosažen vůbec.

Jak je uvedeno v tabulce 3 výše, nepřidaly vyšší kumulativní dávky žádný klinicky významný přínos,
souvisely ale s vyšší incidencí lymfopenie stupně vyššího než 3 vs. 25,6 % ve skupině dávky 3,5 mg/kg
Pacienti, kteří dokončili studii CLARITY, mohli být zařazeni do prodloužení studie CLARITY.
V tomto prodloužení studie dostávalo 806 pacientů buď placebo nebo kumulativní dávku kladribinu
3,5 mg/kg fáze studie. Primárním cílem v této studii byla bezpečnost, zatímco cílové parametry účinnosti byly
explorativní.

Síla účinku na snížení frekvence relapsů a zpomalení progrese invalidity u pacientů, kteří dostávali
dávku 3,5 mg/kg během 2 let, přetrvávala i ve 3. a 4. roce
Účinnost u pacientů s vysokou aktivitou onemocnění

Post-hoc analýzy účinnosti u podskupiny byly provedeny u pacientů s vysokou aktivitou onemocnění
léčených perorálním kladribinem v doporučené kumulativní dávce 3,5 mg/kg. Patřili sem
• pacienti s 1 relapsem v předchozím roce a nejméně 1 T1 Gd+ lézí nebo 9 či více T2 lézemi
během léčby jinými DMD,
• pacienti s 2 nebo více relapsy v předchozím roce léčení nebo neléčení pomocí DMD.

V analýzách dat ze studie CLARITY byl pozorován konzistentní účinek léčby na relapsy
s anualizovanou mírou relapsů pohybující se od 0,16 do 0,18 ve skupinách na kladribinu a od 0,47 do
0,50 ve skupině na placebu pozorována u doby do 6měsíční trvalé invalidity, kdy kladribin snížil riziko progrese invalidity o 82 %
týdny 16 a 23, zatímco ve skupinách na kladribinu nebyl dosažen během celé studie.

Sekundárně progresivní RS s relapsy

Podpůrná studie u pacientů léčených kladribinem jako doplňkem k léčbě interferonem beta oproti
placebu + interferonu beta rovněž zahrnovala omezený počet pacientů se sekundárně progresivní RS
relapsů ve srovnání s placebem v anualizované míře relapsů mezi pacienty s relaps-remitentní RS a pacienty se sekundárně
progresivní RS s relapsy. Vliv na progresi invalidity nebylo možné prokázat ani v jedné podskupině.

Pacienti se sekundárně progresivní RS byli ze studie CLARITY vyloučeni. Post-hoc analýza smíšené
kohorty zahrnující pacienty ze studie CLARITY a studie ONWARD, definované výchozí hodnotou
skóre EDSS ≥3,5 jakožto aproximací sekundárně progresivní RS, nicméně prokázala snížení
anualizované míry relapsů ve srovnání s pacienty se skóre EDSS nižším než 3.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem MAVENCLAD u všech podskupin pediatrické populace s roztroušenou sklerózou