Minara Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: léčiva ovlivňující homeostázu vápníku, jiné antiparatyreoidální látky,
ATC kód: H05BX
Mechanismus účinku

Receptor pro kalcium na povrchu hlavních buněk příštítných tělísek je hlavním regulátorem sekrece
PTH. Cinakalcet je kalcimimetikum přímo snižující hladinu PTH zvyšováním citlivosti kalciového
receptoru na extracelulární kalcium. Pokles PTH je doprovázen poklesem hladiny kalcia v séru.

Snížení hladiny PTH koreluje s koncentrací cinakalcetu.

Po dosažení ustáleného stavu zůstávají koncentrace kalcia v séru během intervalu mezi dávkami
konstantní.

Sekundární hyperparatyreóza

Dospělí
Uskutečnily se tři šestiměsíční, dvojitě zaslepené a placebem kontrolované klinické studie, kterých se
zúčastnili dialyzovaní pacienti s neléčenou sekundární hyperparatyreózou v konečném stádiu
onemocnění ledvin (n=1136). Demografické a základní vstupní znaky byly typické pro populaci
dialyzovaných pacientů se sekundární hyperparatyreózou. Střední hodnota vstupní hladiny iPTH,
zahrnující všechny 3 studie, byla 733 pg/ml (77,8 pmol/l) ve skupinách užívajících cinakalcet a
683 pg/ml (72,4 pmol/l) ve skupinách užívajících placebo. 66 % pacientů užívalo při vstupu do studie
deriváty vitaminu D a více než 90 % užívalo vazače fosfátů. Signifikantní pokles iPTH, součinu
sérového kalcia a fosforu (Ca x P), kalcia a fosforu byl zaznamenán u pacientů léčených cinakalcetem
ve srovnání s pacienty léčenými placebem, kterým byla poskytnuta standardní péče. Tyto výsledky
byly shodné ve všech 3 studiích. V jednotlivých studiích bylo základního kritéria úspěšnosti
(definovaného jako podíl pacientů s hladinou iPTH ≤ 250 pg/ml (≤ 26,5 pmol/l)) dosaženo u 41 %,
46 % a 35 % pacientů užívajících cinakalcet ve srovnání s 4 %, 7 % a 6 % pacientů užívajících
placebo. Snížení hladiny iPTH o ≥ 30 % bylo dosaženo přibližně u 60 % pacientů, kteří užívali
cinakalcet, a tento účinek byl shodný u celého spektra vstupních hodnot iPTH. Střední pokles
sérového Ca x P, kalcia a fosforu byl 14 %, 7 % a 8 % v jednotlivých studiích.

Pokles iPTH a Ca x P přetrvával po dobu 12 měsíců léčby. Cinakalcet snižoval iPTH, Ca x P, hladinu
kalcia a fosforu bez ohledu na počáteční hodnoty iPTH nebo Ca x P, způsob dialýzy (peritoneální
dialýza versus hemodialýza), trvání dialýzy, nebo zda pacient užíval deriváty vitaminu D, či nikoli.

Snížení hladiny PTH bylo spojeno s nesignifikantním poklesem markerů kostního metabolismu
(specifický kostní izoenzym alkalické fosfatázy, N-telopeptid, obměna kostní hmoty [bone turnover] a
kostní fibróza). Podle dodatečného vyhodnocení souhrnných údajů za 6 a 12 měsíců klinických studií
byl Kaplan-Meierův odhad pro zlomeniny kostí a paratyreoidektomie nižší ve skupině užívající
cinakalcet ve srovnání s kontrolní skupinou.

Klinické studie u nedialyzovaných pacientů s chronickým onemocněním ledvin (CKD) a sekundární
hyperparatyreózou ukazují, že cinakalcet snížil hladinu PTH v jejich případě stejně jako
u dialyzovaných pacientů v konečném stádiu onemocnění ledvin (ESRD) a se sekundární
hyperparatyreózou. Nicméně účinnost, bezpečnost, optimální dávkování a léčebné cíle u pacientů
s ledvinným selháním před dialýzou nebyly stanoveny. Tyto studie ukazují, že pacienti s chronickým

onemocněním ledvin, kteří nejsou dialyzováni a užívají cinakalcet, jsou více ohroženi hypokalcemií,
než cinakalcetem léčení pacienti v konečném stádiu onemocnění ledvin (ESRD), kteří jsou
dialyzování, což může být způsobeno nižšími počátečními hladinami kalcia a/nebo přítomností
zbytkové funkce ledvin.

EVOLVE (EValuation Of Cinacalcet Therapy to Lower CardioVascular Events) byla randomizovaná,
dvojitě zaslepená klinická studie, která u 3883 dialyzovaných pacientů se sekundární
hyperparatyreózou a chronickým onemocněním ledvin hodnotila, zda léčba cinakalcetem ve srovnání
s placebem snižuje riziko úmrtí ze všech příčin a kardiovaskulárních příhod. Studie nedosáhla
primárního cíle, tj. neprokázala snížení rizika úmrtí ze všech příčin nebo kardiovaskulárních příhod,
které zahrnovaly infarkt myokardu, hospitalizaci pro nestabilní anginu pectoris, srdeční selhání nebo
periferní vaskulární příhodu (HR 0,93; 95% CI: 0,85; 1,02; p = 0,112). Po úpravě na vstupní
charakteristiky byl v sekundární analýze HR pro primární složený cíl 0,88; 95% CI: 0,79; 0,97.

Pediatrická populace
Účinnost a bezpečnost cinakalcetu v léčbě sekundární hyperparatyreózy u dialyzovaných
pediatrických pacientů v konečném stádiu onemocnění ledvin (ESRD) byly hodnoceny ve dvou
randomizovaných kontrolovaných studiích a v jedné jednoramenné studii.

Studie 1 byla dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie se 43 pacienty ve věku 6 až < 18 let,
kteří byli randomizováni k užívání cinakalcetu (n = 22) nebo placeba (n = 21). Ve studii byla
24týdenní perioda titrace dávky následovaná 6týdenní fází hodnotící účinnost (EAP) a 30týdenním
nezaslepeným prodloužením. Průměrný věk při vstupu do studie byl 13 let (rozmezí 6 až 18 let).
Většina pacientů (91 %) užívala při vstupu do studie steroly vitaminu D. Průměrné koncentrace iPTH
(SD) při vstupu do studie byly 757,1 (440,1) pg/ml pro skupinu léčenou cinakalcetem a 795,(537,9) pg/ml pro skupinu s placebem. Průměrné koncentrace (SD) celkového korigovaného sérového
kalcia při vstupu do studie byly 9,9 (0,5) mg/dl pro skupinu léčenou cinakalcetem a 9,9 (0,6) mg/dl
pro skupinu s placebem. Průměrná maximální denní dávka cinakalcetu byla 1,0 mg/kg/den.

Procento pacientů, kteří dosáhli primárního cíle (≥ 30% snížení průměrné sérové hladiny iPTH od
vstupu do studie v průběhu EAP; týdny 25 až 30) bylo 55 % ve skupině léčené cinakalcetem a 19,0 %
ve skupině s placebem (p = 0,02). Průměrné hladiny sérového kalcia byly v průběhu EAP ve skupině
léčené cinakalcetem v normálním rozmezí. Tato studie byla předčasně ukončena kvůli úmrtí se
závažnou hypokalcemií ve skupině léčené cinakalcetem (viz bod 4.8).

Studie 2 byla otevřená studie s 55 pacienty ve věku 6 až < 18 let (průměr 13 let), kteří byli
randomizováni k užívání cinakalcetu spolu se standardní léčbou (SOC, n = 27) nebo pouze k SOC
(n = 28). Většina pacientů (75 %) užívala při vstupu do studie steroly vitaminu D. Průměrné
koncentrace iPTH (SD) při vstupu do studie byly 946 (635) pg/ml pro skupinu léčenou cinakalcetem +
SOC a 1228 (732) pg/ml pro skupinu se SOC. Průměrné koncentrace (SD) celkového korigovaného
sérového kalcia při vstupu do studie byly 9,8 (0,6) mg/dl ve skupině léčené cinakalcetem + SOC a
9,8 (0,6) mg/dl pro skupinu se SOC. 25 pacientů dostalo alespoň jednu dávku cinakalcetu a průměrná
maximální denní dávka cinakalcetu byla 0,55 mg/kg/den. Studie nedosáhla primárního cíle (≥ 30%
snížení průměrné plazmatické hladiny iPTH z výchozích hodnot v průběhu EAP; týdny 17 až 20).
Snížení ≥ 30 % průměrné plazmatické hladiny iPTH z výchozích hodnot v průběhu EAP bylo
dosaženo u 22 % pacientů ve skupině léčené cinakalcetem + SOC a u 32 % pacientů ve skupině se
SOC.

Studie 3 byla 26týdenní, otevřená, jednoramenná bezpečnostní studie u pacientů ve věku 8 měsíců až
< 6 let (průměrný věk 3 roky). Pacienti dostávající konkomitantní medikaci, která prodlužuje
korigovaný QT interval, byli za studie vyřazeni. Průměrná suchá hmotnost při vstupu do studie byla
12 kg. Počáteční dávka cinakalcetu byla 0,20 mg/kg. Většina pacientů (89 %) užívala při vstupu do
studie steroly vitaminu D.

Sedmnáct pacientů dostalo alespoň jednu dávku cinakalcetu a 11 pacientů dokončilo alespoň 12 týdnů
léčby. Nikdo ve věku 2-5 let neměl korigované sérové kalcium < 8,4 mg/dl (2,1 mmol/l). Koncentrace
iPTH byly sníženy o ≥ 30 % ze vstupních hodnot u 71 % pacientů (12 ze 17) ve studii.


Karcinom příštítných tělísek a primární hyperparatyreóza

V jedné studii užívalo cinakalcet 46 dospělých pacientů (29 s karcinomem příštítného tělíska a s primární HPT a závažnou hyperkalcemií, u kterých paratyroidektomie selhala nebo byla
kontraindikována) po dobu až 3 let (průměrně 328 dní u pacientů s karcinomem příštítných tělísek a
průměrně 347 dní u pacientů s primární HPT). Cinakalcet byl podáván v dávkách od 30 mg dvakrát
denně až po dávku 90 mg čtyřikrát denně. Primárním cílovým parametrem studie byl pokles hladiny
sérového kalcia o ≥ 1 mg/dl (≥ 0,25 mmol/l). U pacientů s karcinomem příštítných tělísek poklesla
střední hladina sérového kalcia ze 14,1 mg/dl na 12,4 mg/dl (z 3,5 mmol/l na 3,1 mmol/l), zatímco
u pacientů s primární HPT sérové hladiny kalcia klesaly z 12,7 mg/dl na 10,4 mg/dl (z 3,2 mmol/l na
2,6 mmol/l). U osmnácti (18) z 29 pacientů (62 %) s karcinomem příštítných tělísek a u 15 ze pacientů (88 %) s primární HPT bylo dosaženo snížení sérového kalcia o ≥ 1 mg/dl (≥ 0,25 mmol/l).

Do 28týdenní placebem kontrolované studie bylo zahrnuto 67 dospělých pacientů s primární HPT,
kteří splnili kritéria pro paratyroidektomii na základě korigovaných celkových sérových hladin kalcia
(> 11,3 mg/dl (2,82 mmol/l) a ≤ 12,5 mg/dl (3,12 mmol/l), ale kteří paratyroidektomii nemohli
podstoupit. Podávání cinakalcetu bylo zahájeno dávkou 30 mg dvakrát denně, která byla titrována k
udržení korigované celkové koncentrace sérového kalcia v normálním rozmezí. Signifikantně vyšší
procento pacientů léčených cinakalcetem dosáhlo středních korigovaných celkových sérových
koncentrací kalcia ≤ 10,3 mg/dl (2,57 mmol/l) a poklesu střední korigované celkové koncentrace
sérového kalcia ≥ 1 mg/dl (0,25 mmol/l) oproti výchozím hodnotám ve srovnání s pacienty na placebu
(75,8 % versus 0 %, resp. 84,8 % versus 5,9 %).