Neparvis Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva ovlivňující renin-angiotenzinový systém, blokátory receptoru
angiotenzinu II, ostatní kombinace, ATC kód: C09DX
Mechanismus účinku

Kombinace sakubitril/valsartanpředstavuje mechanismus účinku angiotenzin receptor neprilysinu
inhibitoru prostřednictvím simultánní inhibice neprilysinu LBQ657, aktivní metabolit proléčiva sakubitrilu a blokádou receptorů typu 1 přes valsartan. Komplementární kardiovaskulární benefity kombinace sakubitril/valsartanu pacientů
se srdečním selháním jsou přisuzovány vzestupu peptidů, které jsou degradovány neprilysinem, jako
jsou natriuretické peptidy valsartanem. Natriuretické peptidy uplatňují své účinky aktivací membránově vázaných guanylyl
cyklázových spojených receptorů, což vede ke zvýšeným koncentracím druhého posla cyklického
guanosinmonofosfátu rychlost glomerulární filtrace a průtok krve ledvinami, k inhibici uvolnění reninu a aldosteronu,
snížení aktivace sympatiku a anti-hypertrofickým a anti-fibrotickým účinkům.


Valsartan inhibuje škodlivé kardiovaskulární a renální účinky angiotenzinu II selektivní blokádou
AT1 receptoru a také inhibuje uvolnění aldosteronu závislé na angiotenzinu II. To předchází trvalé
aktivaci renin-angiotenzin-aldosteronového systému, která by mohla vést k vazokonstrikci, renální
retenci sodíku a tekutin, aktivaci buněčného růstu a proliferace a následně k maladaptivní
kardiovaskulární přestavbě.

Farmakodynamické účinky

Farmakodynamické účinky kombinace sakubitril/valsartanbyly hodnoceny po podání jednotlivé
a mnohočetných dávek zdravým subjektům a pacientům se srdečním selháním a jsou konzistentní se
simultánní inhibicí neprilysinu a blokádou RAAS. V 7-denní studii kontrolované valsartanem
u pacientů se sníženou ejekční frakcí sakubitril/valsartank počátečnímu zvýšení natriurézy, ke zvýšenému cGMP v moči a ke sníženým
plazmatickým hladinám mid-regionálního pro-atriálního natriuretického peptidu N-terminálního pro-hormonu mozkového natriuretického peptidu s valsartanem. V 21-denní studii u pacientů s HFrEF kombinace sakubitril/valsartanvýznamně
zvyšovala ANP a cGMP v moči a cGMP v plazmě a snižoval plazmatický NT-proBNP, aldosteron a
endotelin-1 v porovnání s výchozím stavem. Receptor AT1 byl také blokován, což bylo prokázáno
zvýšenou plazmatickou aktivitou reninu a plazmatickými koncentracemi reninu. Ve studii
PARADIGM-HF snižovala kombinace sakubitril/valsartanplazmatický NT-proBNP a zvyšoval
plazmatický BNP a cGMP v moči v porovnání s enalaprilem. Ve studii PANORAMA-HF bylo
pozorováno snížení NT-proBNP ve 4. a 12. týdnu u kombinace sakubitril/valsartan a u enalaprilu studie dále klesaly se snížením o 65,1 % u kombinace sakubitril/valsartan a o 61,6 % u enalaprilu v
52. týdnu ve srovnání s výchozí hodnotou. BNP není vhodný biomarker srdečního selhání u pacientů
léčených kombinací sakubitril/valsartan, protože BNP je substrátem neprilysinu proBNP není substrátem neprilysinu, a proto je vhodnějším biomarkerem.

V podrobné QTc klinické studii u zdravých subjektů mužského pohlaví neměly jednotlivé dávky
194 mg sakubitrilu/206 mg valsartanu a 583 mg sakubitrilu/617 mg valsartanu žádný účinek
na srdeční repolarizaci.

Neprilysin je jeden z mnoha enzymů zapojený do odstranění amyloidu-β a cerebrospinálního moku dvou týdnů zdravým subjektům bylo spojeno se zvýšením Aβ1-38 v cerebrospinálním moku
v porovnání s placebem, nevyskytly se žádné změny v koncentracích Aβ1-40 a 1-v cerebrospinálním moku. Klinický význam tohoto nálezu není jasný
Klinická účinnost a bezpečnost

Síly 24 mg/26 mg, 49 mg/51 mg a 97 mg/103 mg jsou uváděny v některých publikacích jako 50, nebo 200 mg.

PARADIGM-HF
PARADIGM-HF, pivotní studie fáze 3, byla mezinárodní, randomizovaná, dvojitě-zaslepená studie
s 8 442 pacienty, která srovnávala kombinaci sakubitril/valsartans enalaprilem, oba přípravky byly
podávány dospělým pacientům s chronickým srdečním selháním třídy NYHA II-IV a sníženou ejekční
frakcí srdečního selhání. Primární cíl byl složený z kardiovaskulárního srdeční selhání <30 ml/min/1,73 m2prospektivně studováni.

Před účastí ve studii byli pacienti dobře léčeni standardní léčbou, která zahrnovala
ACE inhibitory/ARBs až 4,3 roku.


U pacientů bylo požadováno ukončení jejich současné léčby ACE inhibitorem nebo ARB a vstup
do následné jednoduše-zaslepené run-in periody, během které dostávali léčbu enalaprilem 10 mg
dvakrát denně, následovaný jednoduše-zaslepenou léčbou kombinací sakubitril/valsartan 100 mg
dvakrát denně, která se zvyšovala na 200 mg dvakrát denně této periodykombinaci sakubitril/valsartan200 mg nebo enalapril 10 mg dvakrát denně [kombinace
sakubitril/valsartan
Průměrný věk studované populace byl 64 let a 19 % bylo ve věku 75 let nebo více. Při randomizaci
bylo 70 % pacientů třídy NYHA II, 24 % bylo třídy III a 0,7 % bylo třídy IV. Průměrná LVEF byla
29 % a bylo zde 963
Ve skupině s podáváním kombinace sakubitril/valsartan zůstalo 76 % pacientů na cílové dávce 200 mg
dvakrát denně na konci studie 75 % pacientů na cílové dávce 10 mg dvakrát denně na konci studie
Kombinace sakubitril/valsartanbyla superiorní vůči enalaprilu, přičemž redukovala riziko
kardiovaskulárních úmrtí nebo hospitalizací pro srdeční selhání na 21,8 % v porovnání s 26,5 %
pro pacienty léčené enalaprilem. Snížení absolutního rizika bylo 4,7 % pro kombinovaný cíl
kardiovaskulárního úmrtí nebo hospitalizace pro srdeční selhání, 3,1 % pro kardiovaskulární úmrtí
samotné a 2,8 % pro první samotnou hospitalizaci pro srdeční selhání. Snížení relativního rizika
bylo 20 % proti enalaprilu trvání studie přes 45 % kardiovaskulárních úmrtí a byla redukována o 20 % u pacientů léčených kombinací
sakubitril/valsartanv porovnání s pacienty léčenými enalaprilem Selhání srdce jako pumpy zahrnovalo přes 26 % kardiovaskulárních úmrtí a bylo redukováno o 21 %
u pacientů léčených kombinací sakubitril/valsartan v porovnání s pacienty léčenými enalaprilem 0,79; p = 0,0338
Toto snížení rizika bylo konzistentně pozorováno napříč podskupinami včetně: pohlaví, věku, rasy,
geografické polohy, třídy NYHA v anamnéze, předchozí léčby srdečního selhání a fibrilace síní.

Kombinace sakubitril/valsartanzlepšila přežití s významným snížením celkové mortality o 2,8 %
v porovnání s enalaprilem

Tabulka 3 Účinky léčby na primární cílový složený parametr, jeho složky a celkovou mortalitu
přes medián sledování
Kombinace
sakubitril/va
lsartan
N = 4 187♯
n Enalapril
N = 4 212♯
n Poměr rizik
Redukce
relativního
rizika
p-hodnota
***
Primární složený
cílový parametr úmrtí
z kardiovaskulárních
příčin a hospitalizace
pro srdeční selhání*
914 Úmrtí
z kardiovaskulárních
příčin**
558 pro srdeční selhání
537 Celková mortalita 711 nebo hospitalizace pro srdeční selhání.
**Úmrtí z kardiovaskulárních příčin zahrnuje všechny pacienty, kteří zemřeli k určitému datu
bez ohledu na předchozí hospitalizaci.
***Jednostranná p-hodnota
♯ Úplný analytický soubor

Obrázek 1 Kaplan-Meierova křivka pro primární složený cílový parametr a složku úmrtí
z kardiovaskulárních příčin

Doba do prvního výskytu úmrtí z kardiovaskulárních příčin nebo hospitalizací pro srdeční selhání ve studii PARADIGM-HF
30Enalapril0,798 KM
Odhad kumulativního podílu
selhání
EntrestoPočet v riziku
38833579292221231488853236Enalapril
Doba do výskytu úmrtí z kardiovaskulárních příčinv PARADIGM-HF
30Enalapril 0,799 selhání
Entresto
40513860323124101726994279Enalapril
Počet v riziku


TITRATION
TITRATION byla 12-týdenní studie bezpečnosti a snášenlivosti u 538 pacientů s chronickým
srdečním selháním kteří před vstupem do studie neužívali ACE inhibitory nebo léčbu ARB, nebo užívali různé dávky
ACE inhibitorů nebo ARB. Pacienti dostali zahajovací dávku kombinace sakubitril/valsartan 50 mg
dvakrát denně a byli titrováni na 100 mg dvakrát denně, poté na cílovou dávku 200 mg dvakrát denně,
buď ve 3-týdenním nebo 6-týdenním režimu.

Větší počet pacientů, kteří dříve nedostávali ACE inhibitor nebo léčbu ARB nebo byli léčeni nízkými
dávkami sakubitril/valsartan200 mg, když byla titrována směrem nahoru po dobu 6 týdnů týdnů dvakrát denně 76 % pacientů bez jakéhokoli přerušení dávkování nebo titrace směrem dolů po dobu
12 týdnů.


Pediatrická populace

PANORAMA-HF
PANORAMA-HF, studie fáze 3, byla mezinárodní, randomizovaná, dvojitě zaslepená studie
srovnávající kombinaci sakubitril/valsartan s enalaprilem u 375 pediatrických pacientů ve věku od
měsíce do <18 let se srdečním selháním v důsledku systémové systolické dysfunkce levé komory
sakubitril/valsartan superiorní vůči enalaprilu u pediatrických pacientů se srdečním selháním po dobu
trvání léčby 52 týdnů na základě globální klasifikace cílového ukazatele. Globální klasifikace
primárního cílového ukazatele byla odvozena seřazením pacientů výstupuzařazení do seznamu pro urgentní transplantaci srdce, zhoršení srdečního selhání, měření funkční
kapacity Impression Scale [PGIS]nebo s jednokomorovým srdcem a pacienti s restriktivní nebo hypertrofickou kardiomyopatií. Cílová
udržovací dávka kombinace sakubitril/valsartan byla 2,3 mg/kg dvakrát denně u pediatrických
pacientů ve věku od 1 měsíce do <1 roku a 3,1 mg/kg dvakrát denně u pacientů ve věku od 1 roku do
<18 let s maximální dávkou 200 mg dvakrát denně. Cílová udržovací dávka enalaprilu byla
0,15 mg/kg dvakrát denně u pediatrických pacientů ve věku od 1 měsíce do <1 roku a 0,2 mg/kg
dvakrát denně u pacientů ve věku od 1 roku do <18 let s maximální dávkou 10 mg dvakrát denně.

Ve studii bylo 9 pacientů ve věku 1 měsíc až <1 rok, 61 pacientů bylo ve věku 1 rok až <2 roky,
85 pacientů bylo ve věku 2 roky až <6 let a 220 pacientů bylo ve věku 6 let až <18 let. Při vstupu do
studie bylo 15,7 % pacientů s třídou NYHA/ROSS I, 69,3 % bylo s třídou II, 14,4 % bylo s třídou III a
0,5 % bylo s třídou IV. Průměrná LVEF byla 32 %. Nejčastějšími základními příčinami srdečního
selhání byly kardiomyopatie inhibitory/ARB
Šance na úspěch dle Mann-Whitneyova testování globální klasifikace primárního cílového parametru
byl 0,907 Tabulka 4zlepšení v sekundárních cílových parametrech třídy NYHA/ROSS a změně skóre PGIS ve srovnání s
výchozí hodnotou. V 52. týdnu byly změny funkční třídy NYHA/ROSS oproti výchozí hodnotě:
zlepšení 37,7 % a 34,0 %; beze změny 50,6 % a 56,6 %; zhoršení 11,7 % a 9,4 % u pacientů léčených
kombinací sakubitril/valsartan a u pacientů léčených enalaprilem, v uvedeném pořadí. Podobně změny
skóre PGIS oproti výchozímu stavu byly: zlepšení 35,5 % a 34,8 %; beze změny 48,0 % a 47,5 %;
zhoršení 16,5 % a 17,7 % u pacientů léčených kombinací sakubitril/valsartan a u pacientů léčených
enalaprilem, v uvedeném pořadí. Hodnota NT-proBNP byla podstatně snížena oproti výchozí hodnotě
v obou léčebných skupinách. Velikost snížení hodnoty NT-proBNP u nemocných léčených
přípravkem Neparvis byla podobná jako u dospělých pacientů se srdečním selháním ve studii
PARADIGM-HF. Protože kombinace sakubitril/valsartan zlepšila výsledky a snížila hodnotu NT-
proBNP ve studii PARADIGM-HF, bylo snížení hodnoty NT-proBNP spojené se symptomatickými a
funkčními zlepšeními oproti výchozí hodnotě pozorované u studie PANORAMA-HF považováno za
rozumný základ pro vyvození klinických přínosů u pediatrických pacientů se srdečním selháním. Na
hodnocení účinnosti kombinace sakubitril/valsartan ve věkové skupině do 1 roku bylo příliš málo
pacientů v této věkové skupině.


Tabulka 4 Účinek léčby dle globální klasifikace primárního cílového parametru u studie
PANORAMA-HF


Sakubitril/valsartan
n=Enalapril
n=188 Účinek léčby
Globální klasifikace
primárního cílového
parametru
Pravděpodobnost
příznivého výsledku
Pravděpodobnost
příznivého
výsledku Šance 52,4 47,6 0,907 *Pravděpodobnost příznivého výsledku nebo pravděpodobnost dle Mann-Whitneyova testu pro danou léčbu byla odhadnuta na základě procenta úspěchu v párovém srovnání skóre globálního
pořadí mezi pacienty léčenými kombinací sakubitril/valsartan a pacienty léčenými enalaprilem vyšší skóre se počítá jako jeden úspěch a každé stejné skóre se počítá jako poloviční úspěch**Šance dělená odhadovanou MWP pro kombinaci sakubitril/valsartan s pravděpodobností <1 ve prospěch
kombinace sakubitril/valsartan a >1 ve prospěch enalaprilu.